JPH0667844B2

JPH0667844B2 - 虚血性心疾患の治療・予防剤

Info

Publication number: JPH0667844B2
Application number: JP5161287A
Authority: JP
Inventors: 宣彦柴田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1987-03-06
Publication date: 1994-08-31
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPS63218622A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、虚血性心疾患の治療・予防剤に関するもので
ある。

〔従来の技術〕

生活の欧米化に伴い、わが国でも狭心症、心筋梗塞症な
どの虚血性心疾患が増大し、死因の上位を占めるに至っ
ている。特に40歳前後の働き盛りの世代での発症も珍し
くない。

これらの疾患の治療・予防剤については、世界各国で種
々の化合物が使用され、また開発の途上にある。

〔発明が解決すべき問題点〕

虚血性心疾患治療・予防剤は、種々の化合物がすでに市
販され実際に使用されているが、疾患の性格上、完全な
治療は困難であり、常に新しい虚血性心疾患治療剤が渇
望されている。

〔問題点を解決するための手段〕

このような実情に鑑み、本発明者らは新しい虚血性心疾
患の治療剤について種々検討した結果、式（Ｉ）で表さ
れる±−４−（４−クロロベンジル）−２−（ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−1H−アゼピン−４−イル）−１（2
H）−フタラジノン又はその薬理学的に許容できる塩
が、虚血性心筋巣への白血球浸潤を抑え、これによる虚
血心筋融解を抑制する効果を示すことを発見し、従っ
て、本化合物（Ｉ）が虚血性疾患の治療・予防剤として
有効であることを確認し、本発明を完成した。

上記の構造式で表される化合物は、一般名アゼラスチン
（Azelastine）と称され、その塩酸塩はすでに抗アレル
ギー剤、特に喘息・鼻アレルギー治療剤として市販さ
れ、特公昭55−31154号の特許公報にも具体的に化合物
が開示されている。

本発明は、このアゼラスチンについてその後鋭意検討し
た結果、この化合物（Ｉ）が意外にも虚血性心疾患治療
剤としても有効であることを見い出したものである。ア
レルギー性疾患と虚血性心疾患とは薬効面から考慮する
と特に関係のないものであり、本化合物が心筋梗塞症な
どの虚血性心疾患の治療に有効であることは驚くべきこ
とといえる。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、塩酸
塩、臭化水素塩、硫酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機
酸塩、又は例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などのアミノ酸との塩などを挙げることができ
る。

本発明における虚血性心疾患とは、代表的なものとして
心筋梗塞症及び前駆的病態としての狭心症を挙げること
ができるが、更にその関連疾患（川崎病、心筋炎など）
をも包含するものとする。

本発明における代表的な化合物である式（Ｉ）の塩酸塩
（以下塩酸アゼラスチン）は、例えば特公昭55−31154
号の公報における実施例10の如き方法によって製造でき
る。

その物理化学的性状などについては以下の通りである。

分子式:C₂₂H₂₄ClN₃O・HCl 分子量:418.37 構造式：物理化学的性状：白色の結晶性粉末で、においはなく、味は苦い、クロロ
ホルム、ジクロロメタン又は氷酢酸にやや溶けやすく、
メタノールにやや溶けにくく、水又は無水エタノールに
溶けにくく、アセトン、エーテル、酢酸エチル又はヘキ
サンに殆ど溶けない。

融点：約225℃（分解）〔作用〕次に本発明化合物の動物実験による梗塞心筋の融解抑制
作用及び毒性について述べる。

実験例１梗塞心筋の融解抑制作用本発明者は犬の実験的心筋梗塞症で検討した結果、梗塞
部での構造蛋白の融解には、虚血９時間以後にみられる
浸潤好中球の関与が大であること、そしてその好中球の
浸潤は、虚血後１時間でみられる糸粒体機能の崩壊によ
るATP産生の枯渇、筋小胞体の空胞化とCa²⁺の増大、こ
れに続くアラキドン酸のリポキシゲナーゼ代謝産物（Ｌ
×G_S）、殊に12−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（12
-hydroxyeicosatetraenoicacid…HETE）の増大が関与す
ることを知った。本実験例は、上記の如く永久虚血下で
の梗塞部心筋の質的変化が、３時間虚血後に冠血流を再
開した場合も同様に生ずること、そしてこの条件下で本
化合物の投与はこの心筋融解を強く有意に抑制したこと
を示したものである。

方法体重約10kgの雑種成犬をラボナール静脈麻酔後、人工呼
吸下に開胸し、心電図（EKG）監視下に、左冠動脈回旋
枝を心耳下で２本のゴム紐で結紮する。ST上昇で梗塞作
成を確認した後、閉胸する。３時間後ゴム紐を開放し、
21時間後（短期）と４週間後（長期）に屠殺し心臓を摘
出した。

塩酸アゼラスチンは生理食塩水で10mg／mlに溶解し、開
胸直前、冠結紮直後及び30分後の３回1mg／体重kg静注
した。更に結紮開放直前（３時間後）同量を腹腔内に注
射した。

対照群には、生理食塩水1mlを同様に投与した。

摘出心臓については、以下の如く検討した。

短期例については、左心室内膜面で梗塞中心（後乳頭尖
端:IM）より非梗塞部（NI）に及ぶ0.5cmの長さの連続心
筋片を３列作成し、各片につきクレアチンリン酸キナー
ゼ（CPK）、ミエロパーオキシダーゼ（MPO…好中球特異
酵素）、12−HETEをそれぞれキッド法（ヤトロン製キッ
ド）、ブラッドレ（Bradley）法、逆相高圧液体クロマ
トグラフィー法により測定した。これらによりそれぞれ
心筋障害度、好中球浸潤度、12−HETE産生量を評価する
ことができる。更にヘモトキシリンエオジン染色（H.E.
染色）により心筋片を組織学的にも検討した。

一方長期例については、ホルマリン固定後、心室の心基
部〜心尖部間の５等分短軸水平断面５切片を作成し、ア
ザン・マロリー染色により瘢痕部面積を測定し、対断面
総面積比を算出して瘢痕形成度を評定した。

結果結果を表１に示す。

表１は短期例における各群の心筋NI、IM各部のCPK、MP
O、12−HETE量それぞれの平均値又は最高値を示す。

表１から明らかな如く、AZ群ではIMで明らかに傷害度が
低く、範囲も狭い。大出血（再潅流出血）の一例を除
き、好中球浸潤度、12−HETEも低く、組織所見も軽微で
あった。

また、長期例においては、対照群７例で瘢痕面積は平均
17.93±2.11％であったが、AZ群７例では8.3±2.8％で
あり、明らかに残存心筋が多く壁厚も大であり、梗塞部
心筋の修復がみられた。

上記実験例から塩酸アゼラスチンが、心筋梗塞症の治療
・予防剤として有効であることが明らかである。

次に塩酸アゼラスチンの急性毒性（LD₅₀）について述べ
れば表２に示す通りである。

本化合物を虚血性心疾患の治療・予防剤として投与する
場合、注射剤、坐剤、外用剤、点滴剤として非経口的に
投与してもよいし、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロッ
プ剤などとして経口投与してもよい。

投与量は症状の程度、年令、経口か非経口かなどにより
著しく異なり、特に限定されないが、通常成人１日あた
り約0.01〜200mgを１日数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

本化合物は任意慣用の製剤方法を用いて投与用に調製す
ることができる。従って、本発明は人体医薬として好適
な少なくとも一種の本化合物を含有する製剤組成物をも
包含するものである。このような組成物は任意所要の製
薬用担体或いは賦形剤により慣用の方法で使用に供され
る。

この組成物は消化管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、懸濁化剤、可溶化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、
筋肉内、静脈内用注射剤とする。

懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソル
ベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴ
ム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等
が、溶解補助剤としては、プロピレングリコール、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコ
チン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、マグロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステ
ル、ブドウ糖等が、安定化剤としては、例えば亜硫酸ナ
トリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存
剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安
息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、
クロロクレゾールなどを挙げることができる。

経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に
必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯
臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコー
ル、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤
としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロ
ース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤とし
ては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤
としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、コア末、ハッカ脳、芳香酸、
ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠
剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることは勿論差し支えない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式（Ｉ）で表される±−４−（４−ク
ロロベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−1H
−アゼピン−４−イル）−１（2H）−フタラジノン又は
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする虚血性心
疾患の治療・予防剤。