JPH0672137B2 - 新規ピリジル化合物 - Google Patents

新規ピリジル化合物

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JPH0672137B2
JPH0672137B2 JP59161451A JP16145184A JPH0672137B2 JP H0672137 B2 JPH0672137 B2 JP H0672137B2 JP 59161451 A JP59161451 A JP 59161451A JP 16145184 A JP16145184 A JP 16145184A JP H0672137 B2 JPH0672137 B2 JP H0672137B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗ヒスタミン活性を示す新規化合物、それら
の製造法、それらの製造に含まれる新規中間体、それら
を含有する医薬組成物および医療におけるそれらの使用
に関する。
米国特許第2,567,245号は抗ヒスタミン活性を有する１
群のピリジル脂肪族アミンを開示し、そして特に以後そ
れらの一般名によりそれぞれブロムフエニラミンおよび
クロルフエニラミンとして示す３−（ｐ−ブロモフエニ
ル）−３−（２−ピリジル）−N,N−ジメチルプロピル
アミンおよび３−（ｐ−クロロフエニル）−３−（２−
ピリジル）−N,N−ジメチル−プロピル−アミンを開示
している。
米国特許第2,717,023号は抗ヒスタミン活性を有する１
群のピリジルプロペニルアミン類を開示し、その最も著
名なものは（Ｅ）−１−（４−メチルフエニル）−１−
（２−ピリジル）−３−ピロリジノプロプ−１−エンと
命名されそして以後その一般名によりトリプロリジンと
して示す化合物である。トリプロリジンは臨床に広く受
け入れられ、そして入手しうる最も強力な抗スタミン剤
の１つである。
トリプロリジンは人において、抗ヒスタミン活性を僅か
しまたは全く有しない（Ｅ）−１−（４−カルボキシフ
エニル）−１−（２−ピリジル）−３−ピロリジノプロ
プ−１−エンに代謝されることが知られている。
ジフエンヒドラミン、フエニラミン類、ピリラミン、プ
ロメタジンおよびトリプロリジンを包含する現在使用さ
れている抗ヒスタミン剤は共通に１つの強力な欠点を有
しており；それらはすべて若干の患者において鎮静また
は眠む気を生じる。
抗ヒスタミン活性を有する新規な１群の化合物が今や発
見された。
即ち、本発明は、式（Ｉ） 〔式中、R1はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基または
単結合であり； R2およびR3は等しいかまたは異つたものであり、そして
各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒素と一
緒で４から６員を有する窒素含複素環を形成し； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４ア
シルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、あるいは１から３個
までのハロゲン原子により随意に置換されていてもよい
Ｃ１〜４アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり； ＡおよびＢは各々水素原子を示し、あるいは−CA−CB−
は−Ｃ＝Ｃ−を示し；そして、Ｄはモノカルボン酸基以
外の酸性基である〕の化合物、あるいはそらの塩、エス
テルまたはアミド、あるいは他の保護された形を提供す
る。
好ましい態様において、Ｄは酸Ｈ−Ｄが のpKaを有するような酸性基である。１つの特に好まし
い態様において、酸基Ｄはヒドロキサム酸基である。他
の特に好ましい態様において、Ｄは同様な化学的情況に
おいてカルボン酸基と同じ位またはより大きな酸強度の
カルボン酸以外の酸性基（Ｄ′）である。
式（Ｉ）の化合物のうち、式（II） 〔式中、R1からR4まで、Ｘ、Ａ、ＢおよびＤは式（Ｉ）
に関係して限定した如くである〕の化合物、あるいはそ
れらの塩、エステルまたはアミド、あるいは他の保護さ
れた形が好ましい。
R1は直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の炭化水素
基、あるいは単結合でありうる。適当には、R1は直鎖炭
化水素基または単結合である。適当には、R1は多くて１
個の二重結合または三重結合を含有する。好ましくは、
R1は基（CH2）ｎ〔式中、ｎは０から７までの整数であ
る〕、または基（CH2）ａCH＝CH（CH2）ｂ 〔式中、ａ
およびｂは独立に０から５までであり、そしてａとｂの
合計は５を超えない〕であり、あるいはR1は基−CH（CH
3）（CH2）ｍ 〔式中、ｍは０または１である〕、また
は基−Ｃ（CH3）２−である。
適当にはｎは０から３までであり、そして好ましくはｎ
は２である。適当にはａとｂの合計は２を超えず、そし
て好ましくはａおよびｂは共に０である。
適当には、Ｄはスルホン酸またはスルホン酸、あるいは
それらのアミドたとえばスルホンアミド；ヒドロキサム
酸、あるいは酸性水素原子を有する随意に置換されてい
てもよい複素環である。１つの好ましい態様において、
Ｄは酸性水素基を含有する複素環、たとえばテトラゾー
ルである。第２の好ましい態様において、基Ｄはヒドロ
キサム酸であり、そして第３の好ましい態様において、
基Ｄはスルホン酸基、あるいはその酸性アミドまたはエ
ステルである。
適当には、R2およびR3は等しいかまたは異つたものであ
り、そして各々はメチルまたはエチルであり、あるいは
それらが結合する窒素原子と一緒で４から６員までの複
素環、好ましくは飽和複素環、たとえばピロリジン、ピ
ペリジンまたはモルホリンを形成する。NR2R3は、好ま
しくはピロリジノ基またはジメチルアミノ基である。
適当には、R4は水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ
１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチルである。最
も適当には、R4は水素、メチル、エチル、トリフルオロ
メチル、メトキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロであ
る。好ましくは、R4はメチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、ブロモまたはクロロである。最も好ましくは、
R4はメチルである。
好ましくはＸは−Ｎ−である。
式（Ｉ）の好ましい群の化合物は、式（III） 〔式中、R1からR4まで、およびＤは上記に限定した如く
である〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステルまた
はアミド、あるいは他の保護された形である。式（II
I）の化合物のうち、R1が単結合（即ちｎ＝０）、CH＝C
HまたはCH2CH2であり、NR2R3がピロリジノであり、そし
てR4がメチルまたはトリフルオロメチルであるものが特
に好ましい。
式（Ｉ）の更に好ましい群の化合物は式（IV） 〔式中、R1からR4までは上記に限定した如くである〕の
化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド、
あるいは他の保護された形である。式（Ｖ）の化合物の
うち、R1が単結合、CH＝CHまたはCH2CH2であり、NR2R3
がジメチルアミノであり、そしてR4が塩素または臭素で
あるものが特に好ましい。
酸性基Ｄのための適当な保護基は、この技術分野に熟練
している者によく知られているもの〔たとえば、プロテ
クテイング・グループス・イン・オーニツク・ケミスト
リー（Protecting Groups in Organic Chemistry）、マ
コーミー（J.F.W.McOmie）編、プレナム・プレス（Plen
um Press）、ロンドン、1973、参照〕であり、そしてア
ルキル、アラルキル、トリアルキルシリル、そしてレト
ロ−ミカエル反応（retro−Michael reaction）により
容易に除去しうるアルコキシカルボニルエチルまたはシ
アノエチルのような基を包含しうる。
本発明の範囲内に包含される式（Ｉ）の化合物のアミド
は、スルホン酸またはホスホン酸から通常形成されるア
ミドである。アンモニア、第一級アミンまたはアミノ酸
たとえばグリシンから形成されるアミドが特に好まし
い。
式（Ｉ）の化合物のソルベートがまた、本発明の範囲内
に包含される。好ましいソルベートは、ヒドレートおよ
びＣ１〜４アルカノレートを包含する。
式（Ｉ）の化合物が、たとえば式（III）の化合物のよ
うに基NR2R3において終了する側鎖中に二重結合を含有
するとき、それらはシスまたはトランス異性形（Ｘ−含
有環に関係して）のいずれかにおいて存在する。式（II
I）の化合物はトランス配位で描かれ、そしてそれらは
主に有用な抗ヒスタミン活性を有する異性体である。シ
ス配位における化合物は主にトランス異性体の製造にお
ける中間体として有用である。
本発明はまた、異性体の混合物を提供する。置換基R1D
におけるR1が二重結合を含有するとき、更に式（Ｉ）の
化合物異性体が存在し、そして両者の異性体およびそれ
らの化合物の異性体混合物は本発明の範囲内に包含され
る。
式（Ｉ）の化合物のエステルおよびアミドは親譲りの抗
ヒスタミン活性を有しえ、そしてまた式（Ｉ）の酸の製
造における有用な中間体でありうる。適当なエステル
は、スルホン酸またはホスホン酸基を保護するのに有用
であることが知られている通常のエステル基、たとえば
そのアルキル基が直鎖または分枝鎖でありそして随意に
ハロゲンにより置換されうるＣ１〜６アルキルエステル
を包含する。アルキルエステル（Ｃ１〜４）が特に好ま
しい。
式（Ｉ）の化合物の塩は、酸付加塩または酸基とで形成
される塩のいずれかでありうる。酸付加塩が好ましい
が、酸基とで形成される塩は対応の酸の製造において特
に有用でありうる。医薬的に受容しうる塩が好ましい。
医療において使用するとき、式（Ｉ）の化合物の塩は薬
理学的および医薬的の両方で受容しうるものでなければ
ならないが、医薬的に受容しえない塩はまた遊離の活性
化合物またはその医薬的に受容しうる塩の製造に便宜に
使用しえ、そしして本発明の範囲から除外されない。そ
のような薬理学的および医薬的に受容しうる酸付加塩は
次の酸から製造されるものを包含するが、それらに限定
されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、サ
リチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、イソチオン
酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベン
ゼンスルホン酸。また、医薬的に受容しうる塩は、カル
ボン酸基のアルカリ金属、アルカリ土金属塩、たとえば
ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩として製造し
うる。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、次のものを包含する： （Ｅ）−３−〔６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリ
ル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジル〕アクリロヒ
ドロキサム酸； ６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−１
−エニル〕ピリジン−２−スルホン酸;5−（Ｅ）−（６
−（３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−1E−
エニル）−２−ピリジルビニール）−1H−テトラゾー
ル； （Ｅ）−３−（１−フエニル−３−ピロリジノプロプ−
１−エニル）−ベンゼンスルホン酸、および、 ３−（１−フエニル−３−ピロリジノプロピル）ベンゼ
ンスルホン酸。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法を提供し、そ
の方法は： ａ） 式（Ｖ） 〔式中、X,A,B,C,D,R1およびR4は上記に限定した如くで
あり、そしてＬは除去される基である〕の化合物または
それらの保護された形を、アミンHNR2R3〔式中、R2およ
びR3は上記に限定した如くである〕と反応させ； ｂ） Ｘ−含有環上の置換基がR1CO2Hである式（Ｉ）の
化合物を、そのＤが上記に限定した如き酸基である式
（Ｉ）の化合物に変換し； ｃ） CA−CBが二重結合を示す式（Ｉ）の化合物を製造
するのが必要であるとき、 ｉ） 式（VI） 〔式中、Ｘ、R1およびR4は上記に限定した如くである〕
の化合物の適当に保護された誘導体を、側鎖＝CHCH2RN2
R3〔式中、R2およびR3は上記に限定した如くである〕を
結合するのに適当なウイツテイツヒ試薬と反応させ、引
続いてもしも所望ならば酸基を脱保護し； ii） 式（VII） 〔式中、Ｘ、R1からR4まで、およびＤは上記に限定した
如くであり、そしてR7は水素またはＣ１〜４アシルであ
る〕の化合物またはそれらの保護された形からR5OHを除
去し； iii） 式（VIII） 〔式中、R1、R4およびＤは上記に限定した如くであり、
そしてR6はＣ１〜４アシルオキシ基である〕の化合物
を、アミンHNR2R3〔式中、R2およびR3は上記に限定した
如くである〕と反応させ； ｄ） そして、その後、随意に、式（Ｉ）の１化合物
を、この技術分野において熟練している者によく知られ
た方法により式（Ｉ）の他の化合物に変換し、たとえ
ば、式（IX） の化合物を異性化し、CA−CBが二重結合であるとき、１
個もしくはそれ以上の二重結合を還元し、あるいは式
（Ｉ）の化合物の保護された形から保護基を除去するこ
とからなる。
この技術分野において熟練している者には、ある種の製
造法が酸基Ｄの性質に依存し、式（Ｉ）の化合物の他の
製造法に比しより適当であることは明らかであろう。
ａ） 式（Ｖ）の化合物中の適当な除去される基は、マ
ーチ（J.March）〔アドバンスト・オーガニツク・ケミ
ストリー（Advanced Organic Chemistry）、第２版、68
3頁および895頁、マツククロー・ヒル（McGraw Hil
l）、ニユーヨーク、1977〕により限定された如きも
の、たとえば、−Br、−Cl、トルエンスルホネート、メ
タンスルホネート、アシルオキシ（たとえばアセテー
ト）等である。
この反応は、そのような置換反応を行うのに適当な溶
媒、たとえば、極性溶媒たとえばＣ１〜４アルカノー
ル、あるいは極性アプロチツク溶媒たとえばDMSO中、０
゜から180℃までの間の温度で通常行われる。
式（Ｖ）の化合物は、Ｌがヒドロキシ基である対応化合
物と酸または適当な反応性酸誘導体との反応により製造
しうる。適当な反応体は、ハロゲン化水素、ハロゲン化
リン化合物たとえば五塩化リンまたはオキシ塩化リン、
適当なスルホニルクロライド（たとえばメタンスルホニ
ルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライ
ド）、または酸無水物たとえば無水酢酸を包含する。反
応は、適当な溶媒中、この技術分野において熟練してい
る者によく知られた条件下に、たとえば非プロチツク溶
媒たとえばエーテルまたはハロゲン化炭化水素中、第三
級アミン（たとえトリエチルアミン）の如き塩基の存在
において、極端でない温度、たとえば０゜から100℃ま
での間、便宜には室温で、便宜に行われる。第三級アミ
ンを塩基として使用するとき、このものの過剰が溶媒と
して使用しうる。Ｄがスルホン酸またはホルスン酸であ
るとき、これは好ましくは、式（Ｖ）の化合物を製造す
る前にそのエステルに変換される。このものは保護基と
して働き、そして反応が完了した後もしも所望ならば除
去できる。
ヒドロキシ化合物は、式（VI）の化合物と、保護された
ヒドロキシ基を含有する適当なウイツテイツヒ試薬、た
とえば、Halが塩素または臭素である対応のホスホニウ
ム塩Hal-（R7）3P+CH2CH2O−に対する強塩基の作用によ
り遊離するR7がＣ１〜４アルキルまたはフエニル基であ
る（R7）3P＝CHCH2Oとの反応により製造しうる。
式（Ｖ）の化合物はまた、式（VIII）の化合物の転位に
より製造しうる。この転位は、適当には、触媒たとえ
ば、適当な可溶化パラジウム触媒たとえばビス−（ベン
ゾニトリル）パラジウム（II）ジクロライドまたはビス
−（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロライドの
存在において、適当な溶媒、たとえばアセトニトリルの
ような適当な極性アプロチツク溶媒中、極端でない温度
たとえば20゜から120℃までの間、最も適当には40゜か
ら90℃までの間で行われる。
ｂ） Ｘ含有環上の置換基がR1CO2Hである対応の化合物
からの式（Ｉ）の化合物の製造は、この技術分野におい
て熟練している者によく知られた通常の条件下に行われ
る。カルボン酸基は、この反応の第１工程においては、
活性化誘導体たとえば酸無水物または酸ハライドに便宜
に変換される。これは、標準条件下、即ちアプロチツク
溶媒たとえばハロゲン化炭化水素、エーテル、あるいは
ダイポーラル・アプロチツク溶媒中、−50゜から100℃
までの極端でない温度、好ましくは室温において行われ
る。活性化酸誘導体をついで、式（Ｉ）の化合物または
このための中間体を与えうる物質と反応させる。この技
術分野において熟練している者は、各種酸基Ｄを与える
ために使用することの必要な物質を知つているであろ
う。たとえば、Ｄがテトラゾールである式（Ｉ）の化合
物は、次の反応式により製造される： R8＝Ｃ１〜６アルキル Ha1＝ハロゲン、たとえば塩素 他の複素環酸基は、同様に製造しうる。
ヒドロキサム酸は、次の如く製造しうる： Ｘ含有環上の置換基がR1CO2Hである式（Ｉ）の化合物
は、英国特許出願第8302971号中に記載された如く製造
される。
（ｃ（ｉ））この反応は通常のウイツテイツヒ反応であ
り、そしてそれ自体オーニツク・リアクシヨンズ（Orga
nic Reactions）、14、270〜490（1965）およびピユア
・アンド・アプライド・ケミストリー（Pure and Appli
ed Chemistry）、９、245〜254（1964）中に記載されて
いるものと同様である。反応は、適当には、使用する反
応条件下に不活性な無水溶媒、たとえばトルエン、ベン
ゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールエ
ーテル類およびＣ１〜６アルキルエーテル類たとえばエ
チルエーテル中、−80℃から100℃までの間の温度で行
われる。ウイツテイツヒ試薬は通常、ホスホニウム塩
を、上記に特定したものの如き適当な不活性溶媒中、強
塩基たとえば、Ｃ１〜４アルキルまたはアリールリチウ
ム化合物たとえばブチルリチウム、あるいは金属ヒドリ
ドたとえばナトリウムヒドリドで処理することにより製
造しううる。
ウイツテイツヒ試薬は、便宜には、強塩基との反応によ
りその対応のホスホニウム塩 （R7）3P+CH2CH2NR2R3Hal-〔式中、Hal、R2、R3およびR
7は上記に限定した如くである〕から遊離しうる式
（R7）3P＝CHCH2NR2R3の化合物である。反応は、適当に
は、不活性溶媒たとえばトルエンまたはテトラヒドロフ
ラン中、０゜から50℃までの間の温度、そして便宜には
室温において行われる。適当には、強塩基はアルキルま
たはアリールリチウム化合物、たとえばブチルリチウ
ム、あるいは金属ヒドリド、たとえばナトリウムヒドリ
ドである。室温におけるトルエン中のブチルリチウムの
使用は、特に便宜であることが認められた。ホスホニウ
ム塩（R7）P+CH2CH2NR2R3Hal-は公知方法（たとえば英
国特許第1,161,201号、参照）により製造しうる。
R1が−CH＝CH−（トランス）である式（VI）の化合物
は、式（Ｘ）の化合物を、そのR4およびＤが上記に限定
した如くであり、そしてHalがハロゲンであり、そして
その酸基が適当な場合保護されている式（XI）の化合物
と、酢酸パラジウムおよびトリアリールホスフインおよ
び第三級アミンたとえばトリエチルアミンまたはトリブ
チルアミンからなる触媒の存在において、高められた温
度、たとえば120から180℃までの間、便宜には140゜か
ら150゜までの間で反応させることにより製造しうる。
反応は、もしも所望ならば所望の温度範囲を達成するた
めに加圧下に行いうる。随意に溶媒たとえアセトニトリ
ルを使用しえ、そして反応体は密封加圧容器中で一緒に
加熱しうる〔たとえば、ヘツク（R.F.Heck）等、ザ・ジ
ヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）、参照〕。
R1が単結合であり、Ｄがスルホン酸基でありそしてＸが
窒素である式（VI）の化合物は、式（Ｘ）の対応化合物
をチオール化剤たとえば亜硫酸水素ナトリウムと反応さ
せ、引続いて対応のチオールをたとえば過酸化水素でス
ルホン酸に酸化することにより、有利に製造しうる。
R1が単結合であり、Ｄがスルホン酸基でありそしてＸが
−CH＝である式（VI）の化合物は、ダート（Dart）およ
びホルト（Holt）によりザ・ジヤーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエテイ（J.Chem.Soc.）、パーキン・トラ
ンスレーシヨン（Perkin Trans.）１、1974、1403中に
記載されたと同様の方法でフリーデル・クラフトアシル
化により製造しうる。
式（VI）の化合物はまた、式（XII） 〔式中、R9およびR10は等しいかまたは異つたものであ
りえ、そして各々Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは一
緒で炭素原子６個までを含有する環状ケタールを形成し
うる〕の化合物を、適当な塩基たとえばピリジンまたは
ピペリジンの存在においてマロン酸と、あるいはHal、R
7およびＤが上記に限定した如くでありR11がＣ１〜４ア
ルコキシでありそしてｄが１〜６である式（XIII Ａ） （R7）3P+（CH2）ｄDHal- （XIII Ａ） のホスホニウム塩または式（XIII Ｂ） （R11）2PO（CH2）ｄＤ （XIII Ｂ） のホスホネートエステル（Ｄはエステル基を形成しう
る）を適当な溶媒中、適当な塩基で処理することにより
製造されるウイツテイツヒ試薬と反応させることにより
製造しうる。ケトン（VI）が、保護ケタールの酸性加水
分解により生成する。基R1中の二重結合は、もしも所望
ならば、触媒たとえば炭素上パラジウムの存在において
水素で還元しうる。
式（XII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から、酸触媒
の存在においてモノまたはジヒドロキシ化合物との反応
によりケタールに変換し、引続いてアルキル金属化合物
たとえばブチルリチウムと反応させ、そして引続いてジ
メチルホルムアミドで処理することにより製造しうる。
この反応は好ましくは、溶媒たとえばトルエン中、低温
（−60℃以下）で行われる。
式（Ｘ）の化合物は、式（XIV）の化合物を、適当な溶
媒たとえばトルエン中、アルキル金属化合物たとえばブ
チルリチウムで処理し、引続いてHalがハロゲンたとえ
ば塩素または臭素でありそしてR4が上記に限定した如く
である式（XV）の化合物と反応させることにより製造し
うる。
（ｃ（ii））式（VII）の化合物からのR5OHの除去は、
強鉱酸たとえば濃硫酸の存在において、高められた温度
たとえば100゜から200℃までの間、適当には125゜から1
50℃までの間で便宜に遂行される。
式（VII）の化合物は、式（XVI） 〔式中、ＸおよびR2からR4までは上記に限定した如くで
ある〕の化合物を、CH＝CHD〔式中、Ｄは上記に限定し
た如き酸基であり、適当な場合には保護されている〕と
反応させることにより製造しうる。この反応は、酢酸パ
ラジウムおよびトリアリールホスフインからなる触媒の
存在において、そして第三級アミン、便宜には水溶性第
三級アミンたとえばＮ−メチルモルホリンの存在におい
て、便宜に行われる。式（XIV）の化合物は、式（XIV）
の化合物をアルキル金属化合物たとえばブチルリチウム
と反応させ、引続いて式（XVII） の化合物と反応させることにより便宜に製造される。
この反応は、適当には、不活性溶媒たとえばトルエン
中、そして不活性雰囲気中、低温たとえば−90゜から−
30℃までの間、便宜には−70゜から−40℃までの間で行
われる。
（ｃ（iii））式（VIII）の化合物とアミンHNR2R3との
反応は、適当には、パラジウム触媒の存在において行わ
れる。反応は、極性アプロチツク溶媒たとえばアセトニ
トリル中、高められた温度たとえば20゜から100℃ま
で、適当には30゜から80℃まで、そして便宜に50゜から
70℃までの間で便宜に行われる。この反応は、式（VII
I）の化合物の保護された誘導体に対し便宜に行われ
る。
式（VIII）の化合物は、R6がヒドロキシである対応の化
合物のアシル化により便宜に製造しうる。この反応は、
適当には、塩基たとえばトリエチルアミンの存在におい
て、適当なアシルアンヒドリドの使用により行われる。
触媒として４−N,N−ジメチルアミノピリジンの使用
は、この反応を促進することが認められた。ヒドロキシ
化合物の製造は、適当には、式（VI）の化合物と、Hal
が適当なハロゲン原子たとえば臭素であるグリニヤ試薬
CH2＝CHMgHalとの反応により行われる。この反応は、グ
リニヤ反応に便宜に使用される条件下、たとえば不活性
無水溶媒たとえばテトラヒドロフラン中において行わ
れ、そして塩化亜鉛の存在において有利に行いえ、それ
によりジビニール亜鉛が生成し、それは式（VI）の化合
物とその場で反応する。
ｅ） 式（IX）の化合物の異性化は、適当には、強酸、
適当には強鉱酸、たとえば硫酸の１モル当量の過剰の存
在において、高められた温度たとえば50゜から160℃ま
で、便宜には125゜から150℃までの間で行われる。
式（IX）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための
若干の反応方法における副生成物として製造しえ、そし
て反応混合物から通常の分離技術、たとえばクロマトグ
ラフイ、あるいは適当な溶媒中の２つの異性体の間の溶
解度差に頼る技術により得られ、たとえば、式（III）
の化合物を遊離酸として製造することが必要なとき、適
当な場合対応のエステルを製造し、ついで酸を得るため
にＣ１〜４アルカノールたとえばエタノール中で、これ
をたとえば水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金
属でケン化するのがしばしば便宜であることが認められ
た。
１個または２個の二重結合の還元、即ち基NR2R3におい
て終る二重結合の還元、あるいはカルボキシ側鎖中の二
重結合の還元は、遷移金属触媒たとえば炭素上白金の存
在における水素化により便宜に行いうる。対応のカルボ
ン酸からのエステルまたはアミドの製造、そしてその逆
は、この技術分野において熟練している者によく知られ
た方法により同様に行いうる。
新規である式（Ｖ）から（XVII）までの中間体は、本発
明の更に他の重要な態様を形成する、式（Ｖ）から（I
X）までの中間体は、好ましい中間体である。
本発明の化合物は、トリプロリジンと同じ適応症に、即
ち風邪および血管運動性鼻炎に基く鼻づまりの軽減、そ
して鼻アレルギー、慢性鼻炎、じんま疹、血管神経性浮
腫、アレルギー性結膜炎、食物アレルギー、医薬および
血清反応、昆虫のかみ傷および刺傷、ならびに脱感作反
応を包含するアレルギー状態の症状制御に使用しうる。
本化合物はまた、アレルギー性皮膚炎、神経性皮膚炎、
アノジエニタル（anogenital）痒症、そして非特異起
源の痒症たとえ慢性湿疹、そして特異起源の痒症た
とえば水痘、光過敏症および日焼けを包含するその抗
痒活性に感受性の状態において使用しうる。従つて、本
発明は式（Ｉ）の化合物の有効量の投与によるアレルギ
ー状態の対症治療の方法を提供する。本発明はまた、式
（Ｉ）の化合物の有効量の投与による、内因的に放出さ
れるヒスタミンの拮抗のための方法を提供する。若干の
本発明の化合物は、鎮静効果が殆んどないこと、および
抗コリン効果を僅かしかまたは全く有しないことが見出
された。
上記状態における使用に必要とされる活性化合物の量
は、選択した化合物、投与の経路、治療をうける状態お
よび哺乳動物により可変であり、そして結局は医師の判
断による。哺乳動物のための活性化合物の適当な経口用
量は、１日当り0.003から1.0mg/kg体重まで；好ましく
は0.04から0.24mg/kgまでの範囲内にある。たとえば、
人間受容者のための化合物（Ａ）（以後の例１、参照）
の典型的用量は、１日当り0.12mg/kg体重である。
所望の１日用量は、好ましくは、必要とされる１日を通
じて適当な間隔で投与される１から６回までの下位用量
（sub−dose）として存在する。式（Ｉ）の化合物の３
回の下位用量を使用する場合、各々は好ましくは、0.01
4から0.08mg/kg体重までの範囲内にあり；たとえ、人間
受容者のためのそのような化合物の典型的下位用量は、
１から20mgまでの間、たとえば４または8mgである。
式（Ｉ）の化合物は、化学物質そのものとして単独で投
与することが可能であるけれども、式（Ｉ）の化合物は
医薬製剤として提供するのが好ましい。従つて本発明は
また、１種もしくはそれ以上の医薬的に受容しうる担
体、そして随意に任意の他の治療成分と一緒での式
（Ｉ）の化合物からなる動物および人間の両方の医療用
のための医薬製剤を提供する。たとえば、活性化合物
は、交感神経興奮剤たとえ充血除去剤プソイドエフエド
リン、鎮咳剤たとえばコデイン、鎮通剤、抗炎症剤、解
熱剤、または去痰剤とで製剤化しうる。抗体は、製剤の
他の成分と相容性であり、またその受容者に対し有害で
ないという意味において医薬的に受容しうるものでなけ
ればならない。
製剤は、経口、腸内、局所、鼻内、眼内あるいは非経口
（皮下、筋肉内および静脉内を包含する）投与に適当な
ものを包含する。
製剤は単位投薬形において便宜に存在しえ、そして薬学
の技術分野においてよく知られた任意の方法により製造
しうる。すべての方法は、活性化合物を、１種もしくは
それ以上の補助成分を構成する担体と組合せにもつてい
く工程を包含する。一般に、製剤は、活性化合物を液体
担体または微細に分割された固体担体、もしくは両者と
均一そして緊密な組合せにもつていき、ついでもしも必
要ならば生成物を所望の形に成型することにより製造さ
れる。
経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定量の活性
化合物（ここに式（Ｉ）の化合物として限定される）を
含有する分離した単位、たとえばカプセル剤、カシエ
剤、錠剤またはトローチ剤として；粉末または顆粒とし
て；あるいは水性液体または非水性液体中の懸濁液、た
とえばシロツプ剤、およびエリキシル剤、乳剤または頓
服水剤として存在しうる。
錠剤は、随意に１種もしくはそれ以上の補助成分とで、
圧縮または成形することにより製造しうる。圧縮錠剤
は、随意に結合剤、崩壊剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界
面活性剤または分散剤と混合されていてもよいたとえば
粉末または顆粒のような自由流動形である活性化合物を
適当な機械中で圧縮することにより製造しうる。粉末化
活性化合物と任意の適当な担体との混合物からなる成形
錠剤は、適当な機械中で成形することにより製造しう
る。
シロツプ剤は、糖たとえばシヨ糖の濃い水溶液に活性化
合物を加えることにより製造しえ、それにはまた任意の
補助成分を加えうる。そのような補助成分は、香料、糖
の結晶化を遅延させるための薬剤、あるいは任意の他の
成分たとえグリセロールまたはソルビトールのような多
価アルコールの溶解度を増加させる薬剤、および適当な
防腐剤を包含しうる。
腸内投与のための製剤は、通常の担体たとえばカカオ
脂、あるいは水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸と
の坐剤として存在しうる。
非経口投与に適当な製剤は、便宜には、受容者の血液と
好ましくは等張である活性化合物の滅菌水性製剤からな
る。
鼻内噴霧製剤は、活性化合物と防腐剤および等張化剤と
の精製した水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜
と相溶性のpHおよび等張状態に調節される。
眼用製剤は、pHおよび等張因子が眼のそれに適合するよ
うに調節されることを除いては鼻噴霧剤と同様の方法に
より製造される。
局所製剤は、１種もしくはそれ以上の媒質たとえば鉱
油、石油、多価アルコール、あるいは局所医薬製剤に使
用される他の基剤中に溶解または懸濁した活性化合物か
らなる。他の補助成分（下記参照）の添加が望ましい。
上記成分に加えて、本発明の製剤は更に、希釈剤、バツ
フアー、香料、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、濃化剤、
滑沢剤、防腐剤（抗酸化剤を包含）等から選択される１
種もしくはそれ以上を包含しうる。
本発明はまた、医療における式（Ｉ）の化合物の第１の
使用を提供する。
以下の実施例は本発明の説明のために示し、そしてそれ
を限定するものとはどのようにも考えられるべきでな
い。示したすべての温度は、摂氏度である。
例 １ ５−（Ｅ−６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）
プロプ−1E−エニル〕−２−ピリジルビニー）−1H−テ
トラゾール 乾燥ジクロロメタン（6ml）中のクロロギ酸イソブチル
（0.7g）の溶液を、ジクロロメタン（30ml）中の（Ｅ）
−３−（６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プ
ロプ−1E−エニル〕−２−ピリジル）アクリル酸（1.85
g）（英国特許出願第8302971号、実施例１）の攪拌した
溶液に−25゜で加えた。２分後に、Ｎ−メチルホリン
（1g）を加え、引続いてジクロロメタン（15ml）中のβ
−アラニンメチルエステル塩酸塩（0.2g）を１度に加え
た。０゜で２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶
液（15ml）を加え、そして攪拌を0.5時間継続した。有
機層を分離し、水で洗滌し、乾燥し、そして蒸発乾固し
た。生成したゴム状物（2.5g）をメタノールに溶かし、
そして僅に過剰量の塩酸で処理した。エーテルの添加は
塩酸塩を沈澱させ、それは酢酸メチルから無色のプリズ
ム晶を形成した、融点184〜186゜（1.8g）。
ピリジン（0.31ml）を含有するジクロロメタン（20ml）
中のこの塩（1.8g）の攪拌した溶液を、ジクロロメタン
（5ml）中のホスゲン（0.42g）で処理した。2.5時間後
に、窒素の気流を通じることにより過剰のホスゲンを除
去し、そしてアジドトリメチルシラン（0.52ml）を加え
た。翌日溶媒を蒸発し、そして残留油をシリカ上溶出剤
としてエタノールを使用するカラムクロマトグラフイに
より部分精製した。主画分（1.35g）を、クロロホルム
溶液中、３当量の1,5−ジアザビシクロ（4.3.0）ノン−
５−エンで、室温において10日間処理することにより脱
保護した。溶液を希酢酸で抽出し、水で洗滌し、乾燥
し、そして蒸発した。残留油のエーテルとの研和は固体
を与え、それを水性メタノールからの結晶化により精製
した。表題化合物が形成した。クリーム色のプリズム
晶、融点128〜130゜。
例 ２ （Ｅ）−３−（１−フエニル−３−ピロリジノプロプ−
１−エニル）−ベンゼンスルホン酸 ブチルリチウム（7ml、1.6M、ヘキサン中）を、乾燥テ
トラヒドロフラン（25ml）中のトリフエニル−２−ピロ
リジノエチルホスホニウムブロマイド（4.26g）の攪拌
した氷冷懸濁液に加えた。
0.5時間後に、固体の３−ベンゾイルベンゼン−スルホ
ン酸のナトリウム塩（１）（2.75g）を加え、そして混
合物を室温で４時間攪拌した。エーテル（5ml）および
水（50ml）を加えた。水性層を分離し、エーテルで洗滌
し、そして希塩酸で中和した。ゴム状物質（1g）が分離
し；クロロホルムでの水性層の抽出は、蒸発後に、同じ
混合物更に2.5gを生成した。そら生成物の精製は、シリ
カゲル上、溶出剤としてクロロホルム−メタノール混合
物を使用するフラツシユクロマトグラフイにより行つ
た。Ｅ−異性体は、期待した分析的およびスペクトル的
性質を有する白色無晶形粉末を形成した。
融点223〜225℃ T.L.C.（シリカ、クロロホルム：メタノール（1:1））
単一スポツトRf＝0.35 元素分析値:C19H21NO3S0.2H2Oとして 計算値:C65.77 H6.22 N4.03 S9.22 H2O1.03 測定値:C65.71 H6.10 N3.92 S9.22 110℃における減量0.98 引用文献１、ダート（E.C.Dart）およびホルト（G.Hol
t）、ザ・ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエテ
イ（J.C.S.）、パーキン（Perkin）Ｉ、1974、1403 例 ３ ３−（１−フエニル−３−ピロリジノプロピル）ベンゼ
ンスルホン酸 10％Pd−Ｃ触媒（0.05g）を含有する水（50ml）中の３
−（１−フエニル−３−ピロリジノプロプ−１−エニル
ベンゼンスルホン酸（0.65g）の溶液を、室温および加
圧において、水素下に、理論量の水素が吸収されてしま
うまで（55ml、約２時間）攪拌した。濾過および蒸発は
ゴム状物を与え、それはイソプロパノールとの研和によ
り結晶化した。真空中100゜で乾燥した後、期待した分
析的およびスペクトル的性質を有する無晶形粉末が得ら
れた。
例 ４ ６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−１
−エニル〕ピリジン−２−スルホン酸 100℃におけるエチレングリコール（100ml）中の亜硫酸
水素ナトリウムヒドレート（22.0g）の攪拌した溶液
に、２−ブロモ−６−（４−トリル）ピリジン（27.6
g）を少量ずつ加えた。混合物をついで110℃で３時間加
熱し、冷却し、ついで水（600ml）中に注入した。副生
物６−（４−メチルベンジル）ピリジン−２−チオール
の黄色沈澱を濾去し、そして濾液を氷酢酸（10ml）の添
加により酸性とした。生成した橙色固体をついで濾過
し、そして水でよく洗滌し、そして乾燥した。この粗固
体（19.4g）をベンゼン（500ml）およびメタノール（17
5ml）の混合物から結晶化して、６−（４−トルオイ
ル）ピリジン−２−チオール（10.0g）を橙色針状晶と
して得た、融点179〜181゜。
このチオール（9.16g）を、水（250ml）中の水酸化バリ
ウムオクタヒドレート（12.62g）の溶液に溶かし、そし
て溶液を濾過した。ついで攪拌しそして氷冷した溶液
に、30％水性過酸化水素（14.0ml）を滴下した。室温に
加温した後、混合物を蒸気浴上、攪拌しつつ１時間加熱
した。生成した溶液を熱時濾過し、ついで冷却し、それ
によりスルホン酸のバリウム塩が溶液から結晶化した。
バリウム塩の懸濁液に、攪拌しつつ1.0N水性硫酸（40m
l）を加え、そして生成した混合物を蒸気浴上15分間加
熱し、ついで冷却した。硫酸バリウムの沈澱を濾去し、
そして濾液を真空中濃縮乾固し、そして残渣をエタノー
ルで処理し、そして再濃縮乾固した。エタノールでの研
和、濾過およびアセトンでの洗滌は、６−（４−トルオ
イル）−ピリジン−２−スルホン酸（8.93g）を黄色固
体として与えた、融点＞300゜。
水（10ml）中のこのスルホン酸（5.54g）の懸濁液に、
1.0N水性水酸化ナトリウム（20ml）を加えた。生成した
溶液をついで真空中濃縮乾固し、そして残渣をエタノー
ルに溶かし、そして再濃縮乾固し、そしてこの方法を繰
返して、淡黄色固体を得、それをエーテルと研和し、濾
過し、そしてエーテルで洗滌し、ついで真空中100゜で
乾燥した。
氷中で冷却したテトラヒドロフラン（25ml）中のトリフ
エニル−２−ピロリジノエチルホスホニウムブロマイド
（4.40g）の攪拌した懸濁液に、窒素下に、ブチルリチ
ウム（6.25ml、1.60M、ヘキサン中）を加えた。１時間
後にスルホン酸のナトリウム塩（2.99g）を少量ずつ加
え、最後にテトラヒドロフラン（10ml）で洗滌した。混
合物を室温で1.5時間攪拌し、ついで60℃で１時間加熱
し、ついで冷却した。ついで水（40ml）を加え、そして
生成した溶液をエーテル（２×40ml）で抽出し、ついで
水性層を1.0N水性塩酸（10.0ml）の添加により中和し
た。溶液をついでクロロホルム（２×30ml）で抽出し、
そして合せた抽出液を乾燥し、そして真空中濃縮して泡
状物を得、それをエーテルと研和して無晶形固体（3.60
g）を得た。この生成物の２つの主要成分をついでシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイにより分離した。ア
セトン／メタノール混合物での溶出は第１に主要成分を
与え、それはアセトンでの処理により結晶化し、そして
微細な白色結晶（1.46g）として得た；融点216〜217゜
（分解）、TLC（シリカゲル、アセトン／メタノール20
％）Rf0.35、そしてNMR（dmso−d6）によりＺ−異性体
（＝CH−、6.21δ、ｔ、Ｊ＝7.8Hz）であると示され
た。更に溶出は少量成分を与え、それはまたアセトンか
ら結晶化し、ついで水から結晶化して白色結晶（0.080
g）を与え、融点252〜253℃（分解）、TLC（上記の如
く、Rf0.12）、そしてNMR（dmso−d6）によりＥ−異性
体（＝CH−、7.40δ、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）であると示され
た。
例 ５ 抗ヒスタミン活性 A.インビトロ抗ヒスタミン活性：縦筋 （longitudinal muscle）を、モルモツト〔ハーレイ（H
arley）、雄250〜400g〕の無傷の回復から摘出し、そし
て300mg張力（tension）下に器官浴に入れた。１時間の
平衡の後、ヒスタミンに対する累積濃度応答曲線〔バン
・ロツサム（J.M.Van Rossum）、アルヒーブ・アルテル
ナシヨナール・ド・フアルマコジナミー・エ・ド・セラ
ピー（Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.）、143、299〜33
0、1963〕を得た。洗滌に引続き、組織を試験化合物と
１時間インキユベートし、ついで第２のヒスタミン濃度
応答曲線を取つた。拮抗薬によつて導かれる作用薬濃度
応答曲線の右方向への移動を、シルドプロツト（Schild
plots）〔アルンラクシヤナ（O.Arnlakshana）および
シルド（H.O.Schild）、ブリテイツシユ・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジ．（Br.J.Pharmacol.）：14、48
〜58、1959〕を作図するために使用した。そのdrが拮抗
薬の存在および不存在における等活性応答であり、そし
て〔Ｂ〕が拮抗率のモル濃度である場合のLog〔Ｂ〕に
対するLog（dr−１）の回帰はpA2の評価を許容し、即ち
拮抗薬の濃度の負の対数は対照ヒスタミン濃度応答曲線
を右方向に2X移動させる。
本発明の化合物の抗ヒスタミン活性を下記表Ａに詳述す
る。
表 Ａ 化合物の例番号 pA2 １ 8.7 ２ 7.1 ３ 7.3 例6:製剤 （Ａ）−注射 成 分 １アンプ当りの量 式（Ｉ）の化合物 1.0mg 注射用水 適量 全量1.0ml 微細に粉砕した活性化合物を注射用水に溶かした。溶液
を濾過し、そしてオートクレーブ処理により滅菌した。
ウエコビー（Wecobee）は商標であり、そして水素化脂
肪カルボン酸である。
微細に粉砕した活性化合物を熔融した基剤〔カカオ脂ま
たはウエコビー（商標）基剤のいずれか〕と混合し、型
に注入し、そして冷却して所望の坐剤を形成させた。
（Ｃ）−シロツプ剤 成 分 5ml当りの量 式（Ｉ）の化合物 1.0mg エタノール 0.3mg シヨ糖 2.0mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg チエリー香料 適量 着色料 適量 水 適量 全量5.0ml エタノール、シヨ糖、安息香酸ナトリウム、メチルパラ
ベンおよび香料を、総バツチ量の70％の水中で組合せ
た。着色料および活性化合物を残りの水に溶かし、つい
で２つの溶液を混合し、そして濾過により清澄化した。
（Ｄ）−錠剤 成 分 １錠当りの量 式（Ｉ）の化合物 1.0mg 乳糖 110.0mg ゼラチン化コーンスターチ 2.5mg バレイシヨデンプン 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 活性化合物を微細に粉砕し、そして粉末化した賦形薬乳
糖、コーンスターチ、バレイシヨデンプンおよびステア
リン酸マグネシウムと緊密に混合した。調合物をついで
圧縮して、重量126mgの錠剤を生成させた。
（Ｅ）−カプセル剤 成 分 １カプセル当りの量 式（Ｉ）の化合物 1.0mg 乳糖 440.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0 微細に粉砕した活性化合物を粉末化した賦形薬乳糖、コ
ーンスターチおよびステアリン酸と混合し、そしてゼラ
チンカプセル中に充填した。
錠剤を、上記処方から、先の例６（Ｄ）に記載した方法
により製造した。
式（Ｉ）の化合物に加えて他の活性成分を含有するシロ
ツプ剤を、上記成分から、先の例６（Ｃ）に記載したと
同様の方法により製造した。
（Ｈ）−鼻噴霧剤 成 分 100.0ml当りの量 式（Ｉ）の化合物 1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 精製水 適量 全量100.0ml 防腐剤を加温精製水に溶かし、そして25゜〜30℃に冷却
した後、塩化ナトリウムおよび式（Ｉ）の化合物を加え
た。pHをついで5.5〜6.5に調節し、そして精製水を加え
て最終容量を100.0mlにした。
（Ｉ）−点眼溶液 成 分 100.0ml当りの量 式（Ｉ）の化合物 0.1g 塩化ナトリウム 0.8g 防腐剤 0.5g 注射用水 適量 全量100.0ml この製剤は鼻噴霧剤と同様の方法で製造した。
（Ｊ）−局所クリーム 成 分 100.0ml当りの量 式（Ｉ）の化合物 0.1g 乳化ワツクスN.F. 15.0g 鉱油 5.0g 例 ７ （Ｅ）−３−〔６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリ
ル）プロプ−1E−エニル〕２−ピリジル〕アクリロヒド
ロキサム酸 ジクロロメタン（3cm3）中のクロロギ酸イソブチル（0.
72g）を、窒素下−25℃で、Ｎ−メチルピロリジン（0.5
g）を含有するジクロロメタン（25cm3）中の（Ｅ）−３
−〔６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ
−1E−エニル〕−２−ピリジル〕アクリル酸（1.74g）
の溶液に加えた。２分後に、ジクロロメタン（15cm3）
中のトリチルオキシアミン（1.38g）を加え、そして生
成した混合物を０℃で３時間攪拌した。溶液をついで飽
和重炭酸ナトリウム溶液、引続き食塩水で洗滌し、乾燥
し、ついで蒸発して、無晶形固体（3g）を得た。固体を
ベンゼン（30cm3）に溶かし、そして乾燥塩化水素ガス
を溶液に通じた。10分後に、溶媒を傾斜し、そして残渣
を水（30cm3）に取り、エーテルで洗滌し、そして水酸
化ナトリウムでpH8に中和した。沈澱したゴム状物を水
（30cm3）で抽出し、そして不溶の残渣を熱イソプロパ
ノール（約30cm3）中に取つた。イソプロパノール溶液
は結晶（0.1g）を沈析した、融点193〜195℃。母液の蒸
発および酢酸エチルの添加は追加群0.4gを与えた。結晶
性物質をSVMから２回再結晶して、表題化合物を黄色プ
リズム晶として得た、融点199℃（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/08 401/06 ２５７ 7602−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭57−158767（ＪＰ，Ａ) 特開 昭47−42679（ＪＰ，Ａ) 特公 昭26−3976（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭26−4526（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭31−2482（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、R1はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基または
    単結合であり； R2およびR3は等しいかまたは異つたものであり、そして
    各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒素原子
    と一緒で４から６員までの窒素含有複素環を形成し； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４ア
    シルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、または１から３個ま
    でのハロゲン原子により場合により置換されていてもよ
    いＣ１〜４アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり； ＡおよびＢは各々水素原子を示し、あるいは−CH−CB−
    は−Ｃ＝Ｃ−を示し；そして Ｄはモノカルボン酸基以外の酸性基である〕の化合物、
    あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド、あるいは
    他の保護された形の化合物。
  2. 【請求項２】式（Ia） 〔式中、R1はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基または
    単結合であり； R2およびR3は等しいかまたは異つたものであり、そして
    各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒素原子
    と一緒で４から６員までの窒素含有複素環基を形成し； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４ア
    シルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、または１から３個ま
    でのハロゲン原子により場合により置換されていてもよ
    いＣ１〜４アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり； ＡおよびＢは各々水素原子を示し、あるいは−CH−CB−
    は−Ｃ＝Ｃ−を示し、そして、Ｄ′は同様な化学的情況
    においてカルボン酸基と同程度かまたは大きな強度のカ
    ルボン酸基以外の酸性基である〕の化合物、あるいはそ
    れらの塩、エステルまたはアミド、あるいは他の保護さ
    れた形である、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
  3. 【請求項３】式（II） 〔式中、R1,R4,X,A,BおよびＤは上記に限定した如くで
    ある〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステルまたは
    アミド、あるいは他の保護された形である、特許請求の
    範囲第１項に従う化合物。
  4. 【請求項４】式（III） 〔式中、R1からR4まで、およびＤは上記に限定した如く
    である〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステルまた
    はアミド、あるいは他の保護された形である、特許請求
    の範囲第１項に従う化合物。
  5. 【請求項５】式（IV） 〔式中、R1からR4まで、およびＤは上記に限定した如く
    である〕の化合物、あるいはそれらの塩、エステルまた
    はアミド、あるいは他の保護された形である、特許請求
    の範囲第１項に従う化合物。
  6. 【請求項６】Ｄがテトラゾリル基である、特許請求の範
    囲第１項に従う化合物。
  7. 【請求項７】Ｄがヒドロキサム酸基である、特許請求の
    範囲第１項に従う化合物。
  8. 【請求項８】Ｄがスルホン酸基、あるいはその酸性エス
    テルまたはアミドである、特許請求の範囲第１項に従う
    化合物。
  9. 【請求項９】次のものから選択される、特許請求の範囲
    第１項に従う化合物； ５−（Ｅ）−（６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリ
    ル）プロプ−1E−エニル）−２−ピリジルビニール）−
    1H−テトラゾレート； （Ｅ）３−３（１−フエニル−３−ピロリジノプロプ−
    １−エニル）ベンゼンスルホン酸； ３−（１−フエニル−３−ピロリドプロピル）ベンゼン
    スルホン酸； ６−〔３−ピロリジノ−１−（４−トリル）プロプ−１
    −エニル〕ピリジン−２−スルホン酸； （Ｅ）−３−〔６−（３−ピロリジノ−１−（４−トリ
    ル）プロプ−1E−エニル〕−２−ピリジル〕アクリロヒ
    ドロキサム酸、 あるいはそれらの塩またはソルベート。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ） 〔式中、R1はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基または
    単結合であり； R2およびR3は等しいかまたは異つたものであり、そして
    各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒素原子
    と一緒で４から６員までの窒素含有複素環を形成し； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４ア
    シルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、または１から３個ま
    でのハロゲン原子により場合により置換されていてもよ
    いＣ１〜４アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり； ＡおよびＢは各々水素原子を示し、あるいは−CH−CB−
    は−Ｃ＝Ｃ−を示し；そしてＤはモノカルボン酸基以外
    の酸性基でである〕の化合物、あるいはそれらの塩、エ
    ステルまたはアミド、あるいは他の保護された形の化合
    物の製造法において、 ａ） 式（Ｖ） 〔式中、X,A,B,C,D,R1およびR4は上記に限定した如くで
    あり、そしてＬは除去される基である〕の化合物または
    それらの保護された形をアミンHNR2R3〔式中、R2および
    R3は上記に限定した如くである〕と反応させ； ｂ） Ｘ含有環上の置換基がR1CO2Hである式（Ｉ）の化
    合物を、Ｄが上記に限定した如き酸基である式（Ｉ）の
    化合物に変換し； ｃ） CA−CBが二重結合を示す式（Ｉ）の化合物を製造
    することが望まれるときには： （ｉ） 式（VI） 〔式中、X,D,R1およびR4は上記に限定した如くである〕
    の化合物の適当に保護された誘導体を、側鎖＝CHCH2NR2
    R3〔式中、R2およびR3は上記に限定した如くである〕を
    結合するのに適当なウイツテイツヒ試薬と反応させ、引
    続いてもしも所望ならば酸基を脱保護し； （ii） 式（VII） 〔式中、Ｘ、R1からR4まで、およびＤは上記に限定した
    如くであり、そしてR7は水素またはＣ１〜４アシルであ
    る〕の化合物、またはそれらの保護された形からR5OHを
    除去し； （iii）式（VIII） 〔式中、R1,R4およびＤは上記に限定した如くであり、
    そしてR6はＣ１〜６アシルオキシ基である〕の化合物
    を、アミンHNR2R3〔式中、R2およびR3は上記に限定した
    如くである〕と反応させ； ｄ） その後、随意に、式（Ｉ）の化合物を、この技術
    分野において熟練している者によく知られた方法により
    式（Ｉ）の他の化合物に変換し、たとえば 式（IX） の化合物を異性化し、CA−CBが二重結合であるとき、二
    重結合の１個もしくはそれ以上を還元し、あるいは式
    （Ｉ）の化合物の保護された形から保護基を除去するこ
    とからなる上記方法。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ） 〔式中、R1はＣ１〜７の２価の脂肪族炭化水素基または
    単結合であり； R2およびR3は等しいかまたは異つたものであり、そして
    各々水素、Ｃ１〜４アルキルであり、あるいは窒素原子
    と一緒で４から６員までの窒素含有複素環を形成し； R4は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４ア
    シルオキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、または１から３個ま
    でのハロゲン原子により場合により置換されていてもよ
    いＣ１〜４アルキルであり； Ｘは−Ｎ＝または−CH＝であり； ＡおよびＢは各々水素原子を示し、あるいは−CH−CB−
    は−Ｃ＝Ｃ−を示し；そして Ｄはモノカルボン酸基以外の酸性基である〕の化合物、
    あるいはそれらの塩、エステルまたはアミド、あるいは
    他の保護された形の化合物を有効成分として含有する抗
    ヒスタミン剤。
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