JPH01121274A - ２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤並びにその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗潰瘍剤として有用な新規２−置換シクロへ
ブトイミダゾール誘導体とその製法に関するものである
。

（従来技術及び問題点） 従来の抗潰瘍剤は、主として、抗コリン作用に基く胃液
分泌抑制或いは抗ヒスタミン作用による胃液分泌抑制作
用を発現するものが用いられていた。しかし、近年、Ｈ
ｌの膜輸送を行う［Ｈ″″、Ｋ”］ＡＴＰａｓｅにより
分泌きれたＨ＋に、ＣＰ−が作用して胃酸（ＨＣｊ２＞
を生成する過程において、この［Ｈ″、Ｋ　”］ＡＴＰ
ａｓｅを阻害することによって胃液分泌抑制作用を示す
物質が望まれている。

（解決手段） 本発明はこのような背景の下にプロトン・ボタシウムＡ
ＴＰａｓｅ阻害剤として、有用な物質を探求した末にな
きれたものである。

本発明に係る化合物は、−殺伐（Ｉ）：・・・・・・・
（１） ［但し、式中、Ａはピロリジル基、ジオキソピロリジニ
ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基
、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジニル基、又はＮ−アラ
ルキル置換ピペラジニル基を、ｎはＯ又は１を、夫々表
す。以下同じ。］で示される２−置換シクロヘプトイミ
ダゾール誘導体及びこの誘導体の医薬として許容きれる
酸付加塩である。

上記一般式（Ｉ）に属する化合物のいくつかを以下に例
示する。

（１）２−［２−（１−ピロリジニル）ベンジルチオコ
シクロへブトイミダゾール （２）　２−［２−（１−ピペリジル）ベンジルチオコ
シクロへブトイミダゾール （３）２−（２−モルホリノベンジルチオ）シクロへブ
トイミダゾール （４）２−［２−（１−ピペラジニル）ベンジルチオコ
シクロへブトイミダゾール （５）２−［３−（１−ピペラジニル）ベンジルチオコ
シクロへブトイミダゾール （６）２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンジルチオコシクロへブトイミダゾール （７）２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）
ベンジルチオコシクロへブトイミダゾール （８）２−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル
）ベンジルチオコシクロへプトイミダゾール （９）２−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル
）ベンジ、ルチオ］シクロへブトイミダゾール （１０）　２−［２−（２、５−ジオキソピロリジン−
１−イル）ベンジルチオコシクロへブトイミダゾール （１１）２−［２−（１−ピロリジニル）ベンジルスル
フィニルＪ−シクロへブトイミダゾール（１２＞　２−
［２−（１−ピペリジル）ベンジルスルフィニルコーシ
クロへブトイミダゾール（１３）２−（２−モルホリノ
ベンジルスルフィニル）−シクロへブトイミダゾール （１４）２−［２−（１−ピペラジニル）ペンジルスル
フィニルコーシクロへブトイミダゾール（１５）　２−
［３−（１−ピペラジニル）ペンジルスルフイニルコー
シクロへブトイミダゾール（１６）２−［２−（４−メ
チルピペラジン−１−イル）ベンジルスルフィニルコー
シクロへブトイミダゾール （１７）２−［３−（４−メチルビペラジン−１−イル
）ベンジルスルフィニル］−シクロへブトイミダゾール （１８）　２−　［２−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）ペンジルスルフイニルコーシクロへブトイミダ
ゾール （！９）２−［３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）ベンジルスルフィニル］−シクロヘプトイミダゾー
ル （２０）　２−［２−（２、５−ジオキソピロリジン−
１−イル）ベンジルスルフィニル］−シクロへブトイミ
ダゾール 上記（１）、（２）、〜（２０）の化合物は、以下にお
いて、化合物１、化合物２、〜化合物２０として引用さ
れる。

一般式（Ｉ＞で示される本願化合物は、式（Ｉ）ニ ア− で示許れる２−メルカプトシクロへブトイミダゾールと
、 一般式（■）： ［式中、Ｘはハロゲン基を表し、Ａは前記に同じ。コ で示される化合物とを反応させることにより、得られる
。

式（Ｉｆ）の化合物は、公知の方法によって、下記の式
（ＩＶ）で示される化合物と、チオ尿素とを縮合するこ
とによって得られる。即ち、 更に、−殺伐（Ｉ［［）の化合物は、次の如く合成され
たが、そのベンジルアルコール体は、化合物１及び化合
物２の場合の化合物を除いて、何れも新規化合物で、本
発明により初めて合成されたものである。

例えば、（１−ピロリジル）ベンジルアルコールは、下
記ルートａの方法により対応するピロリジル−２，５−
ジオンをＬｉＡｊ２Ｈ４で還元することにより得ること
ができる。

一１〇− ルートａ： また、ピペラジン誘導体の場合は、次のルートｂにより
対応するブロマイドとピペラジン誘導体のＬｉ塩などで
反応させ、脱保護することによって得ることができる。

ルートｂ： ［但し、ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル基を、Ｒは
低級アルキル基、ベンジル基などの置換基を夫々表す。

］ ルートａ又はｂによって得られたアルコール類を、クロ
ール化等のハロゲン化によって、−殺伐（Ｉ［）の化合
物が得られる。

一般式（ＩＦ）の化合物と、−殺伐（１Ｍ）の化合物と
の反応は、一般に塩基の存在下で行なわれる。この場合
に用いられる塩基としては、ピリジン、トリエチルアミ
ン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、次階ナトリウ
ム、Ｒ酸カリウム或いは、ソジウムエチラート等が好ま
しい。溶媒としては、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン又は水が用いられる。反応は、室温或いは加
熱により進行する。反応生成物は、通常行なわれる方法
、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって
精製される。

一般式（Ｉ）において、ｎ＝１の化合物は、上記の方法
によって得られたスルフィドを酸化して、スルホキシド
とすることにより得られるが、この反応は公知の方法で
行なうことができる。酸化剤としては、通常用いられる
試薬、たとえば、過酢酸、ｍ−クロル過安息香酸、３．
５−ジニトロ過安息香酸などの過酸や、次亜塩素酸ナト
リウム等のハイボハロゲニドなどを用いることができる
。

この酸化反応は、冷却下（−３０６Ｃ〜０°Ｃ）で行な
うことが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン
、ジクロルエタン或いは、酢酸エチルエステル等が用い
られる。

このようにして得られる、−殺伐（Ｉ）の化合物は、後
記するように顕著な胃酸分泌抑制作用及び粘膜保護作用
を示すものであって、−殺伐（Ｉ）の化合物は、そのま
ま遊離塩基のかたちで抗潰瘍剤として用い得るが、又、
これを医薬上許容される酸、例えば塩酸、硫酸などの鉱
酸、或いはコハク酸、フマール酸などの有機酸と反応さ
せ、これらの酸付加塩の形で投与することも可能である
。投与する剤型としては、経口剤或いは非経口剤のいず
れをも選択できる。又、投与量は、患者の年齢、症状等
により異なるが、一般には成人−日当リ、１０ｍｇ〜５
００ｍｇの範囲で用いることにより、十分な効果が期待
できる。以下に本願抗潰瘍剤の製剤例を示す。

［製剤例１コ 顆粒剤の製造 化合物６　　　　　　　　　　５０　ｍｇラクトーゼ　
　　　　　　　　４０　ｍｇコーンスターチ　　　　　
　　５７　ｍｇ。

メチルセルロース　　　　　　　３ｍ 合計　　　　　　　　　　　１５０　ｍｇ上記組成の混
合物を常法により顆粒剤とする。

［製剤例２］ 錠剤の製造 化合物２０　　　　　　　　　　３０　ｍｇラクトーゼ
　　　　　　　　　３０　ｍｇ。

コーンスターチ　　　　　　　４５　ｍｇメチルセルロ
ース　　　　　　　３　ｍｇヱｌ」邊ダと糺五テ１」ユ
ニヒー　２那合計　　　　　　　　　　　１１０　ｍｇ
。

上記組成の混合物を常法により錠剤とする。

以下に本願化合物の薬理試験例及び製造実施例を掲げる
。

［薬理試験例１コ （胃酸分泌抑制作用） 本願化合物の胃酸分泌抑制作用を５ｈａｙの方法（Ｇａ
ｓｔｒｏ−ｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　２６．９０６）にし
たがって、２４時間絶食したラットを用い、被験薬を十
二指腸に投与し、４時間後に胃液をとり酸度を測定した
。

結果を表１に示す。

（化合物１）の製造 （１）２−（１−ピロリジニル）ベンジルアルコールＬ
ｉＡｊ２Ｈ，２，５ｇをエーテル２０ｍ１、ＴＨＦ５０
ｍｌ懸濁液に０℃で２−（１−ピロリジニル−２，５−
ジオン）ベンジルアルコールの０−アセテート８．０ｇ
のＴＨＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、１時間後４０”Ｃで２
０分攪拌し、放冷する。１０％水酸化ナトリウム２．５
ｍｌと、次いで水３ｍｌをゆっくり加え、１０分攪拌し
、続いて芒硝１ｇを加え１０分攪拌した後、セライト濾
過する。エーテル抽出し、濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製する。

収量１．１５　ｇ　（ｙ、　２０．０％）０−（１−ピ
ロリジニル）ベンジルアルコール８．０ｇをベンゼンに
溶解し、塩化チオニルと反応させた後、減圧乾固し、０
−（１−ピロリジニル）ベンジルクロライドの塩酸塩を
得る。ソジウムハイドライドをジメチルホルムアミド１
００ｍ１に懸濁し、２−メルカプト−シクロへブトイミ
ダゾール９、１７　ｇをＯｏＣで加え、室温で３０分攪
拌する。これに上記のクロライド塩酸塩を加え、室温で
２時間攪拌する。水２００ｍ１に注ぎ、酢酸エチル：ヘ
キサン（４：　１　）３００ｍｌで２回抽出し、水でＤ
ＭＦを除く。

カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を黄色固体
として得る。

収量１２．６　ｇ　（８３，１％） 酢酸エチルより再結晶し、赤褐色針状結晶を得る。

ｍ、　ｐ、　１０５〜１０７℃ ［実施例２コ （化合物６）及び （化合物７） の製造 Ｎ−メチルビペラジン２．９５　ｇをＩｆ（Ｆ４０ｍｌ
に溶解し、−５０℃でｎ　−ＢｕＬｉｏ、　ｇ当量を加
え３０分、ｏ　’ｃで３０分攪拌後、ＴＨＰで保護した
０−ブロムベンジルアルコール４．０ｇの”ｆＨＦ溶液
を滴下し、０℃で１．５時間、次いで室温で１時間攪拌
反応する。飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチル
３０ｍ１で抽出する。洗浄、乾燥後、減ＥＥ濃縮し、点
茶色の油状物質を得る。

このオイルをＩ）ＩＦ溶液とし、１０％ＨＣｆを加え、
室温で１５分反応し、１０％ＮａＯＨに徐々に注ぐ。酢
酸エチル抽出し、洗浄、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、２−（４−メチル
ビペラジン−１−イル）ベンジルアルコール０．３ｇ（
収率９．８％）と、３−（４−メチルビペラジン−１−
イル）ベンジルアルコール１．５ｇ（収率４９．３％）
とを得る。

止　（化合物６） 実施例１の（２）で示した方法に準じて反応を行い、目
的化合物（６〉、化合物（７）を、夫々、８７．７％及
び８７．０％の収率で得た。両化合物は、共に油状物質
である。

［実施例３］ 実施例１或いは実施例２の方法に準じて、夫々、相当す
る置換ベンジルアルコールを製造し、次にハロゲン化し
て得られる化合物を用いて反応を行い、表２に掲げる化
合物を得た。

表２ ［実施例４コ （化合物１２）の製造 ２−［２−（１−ピペリジル）ベンジルチオコシクロへ
ブトイミダゾール（化合物２）０．５ｇをジクロルエタ
ン３０ｍ１に溶解し、−２５℃に冷却する。そこにｍ−
クロル過安息香酸０．３６　ｇをジクロルエタン１０ｍ
１に溶解した溶液を徐々に滴下し、−２５℃で２時間攪
拌反応する。トリエチルアミン２ｍｌと１０％次酸ソー
ダ溶液５ｍｌを加え、分難、水洗後書られる粗製品をカ
ラムクロマトグラフィーによって精製する。原料回収０
．１５ｇ、目的物は酢酸エチルエステルで再結晶し、黄
色結晶として得られる。

収量０．２ｇ（収率５４．５％） ｍ、Ｌ　１４１〜１４２’　／ｄ ［実施例５コ 化合物１、化合物３、化合物４、・・・、化合物１０の
夫々に、実施例４と同様の処理を施すことにより、化合
物１１、化合物１３、化合物１４、・・・・化合物２０
が、夫々得られた。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ａはピロリジル基、ジオキソピロリジニ
   ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基
   、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジニル基、又はＮ−アラ
   ルキル置換ピペラジニル基を、ｎは０又は１を、夫々表
   す。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
   又は、該誘導体の医薬上許容される酸付加塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ａはピロリジル基、ジオキソピロリジニ
   ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基
   、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジニル基、又はＮ−アラ
   ルキル置換ピペラジニル基を、ｎは０又は１を、夫々表
   す。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、
   又はその酸付加塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤。
3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−メルカプト−シクロヘプトイミダゾール
   と、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、式中、Ｘはハロゲン基を、Ａはピロリジル基、
   ジオキソピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル
   基、ピペラジニル基、Ｎ−低級アルキル置換ピペラジニ
   ル基、又はＮ−アラルキル置換ピペラジニル基を、夫々
   表す。以下、この項に於て同じ。］ で示される化合物とを反応させて、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ａは前記に同じ。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体と
   し、更に、場合により、該誘導体を酸化することを特徴
   とする、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ｎは１又０、Ａは前記に同じ。］ で示される２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体の
   製造方法。