JPH0672896A - 腎機能改善薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 腎毒性のある薬剤等により惹起した腎機能障
害を改善あるいは予防する。 【構成】 免疫賦活剤（好ましくは、レンチナン、シゾ
フィラン、クレスチン、ピシバニールからなる群より選
ばれる）を含有してなる腎機能改善薬。 【効果】 免疫賦活剤が腎機能改善作用を有することが
示され、特に、抗癌剤との併用によって抗癌剤による腎
毒性を予防あるいは軽減でき、さらに抗癌効果の増強が
認められることから、癌の臨床上きわめて有用な治療法
となる可能性がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、腎機能改善薬に関す
る。さらに詳しくは、種々の要因によって惹起される腎
機能不全症、例えば薬剤を投与することによって起こる
腎毒性を、回復あるいは予防できる効果を有する免疫賦
活剤に関する。本発明は、本来の期待すべき薬効が、そ
の腎毒性という副作用のために投与量が規制される薬
物、例えばシスプラチンのような抗癌剤等と併用して用
いることにより、副作用である腎毒性に対して、軽減あ
るいは予防することが期待できる腎機能改善薬に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】腎機能障害は、糸球体腎炎、糖尿病性腎
症、膠原病等種々の病因によって引き起こされる。さら
に、バリオマイシン、ネオマイシンといった抗生物質や
シスプラチン、シクロフォスファミド、メトトレキセー
トのような抗癌剤の投与によっても引き起こされる。腎
障害の内容としては、尿細管障害、糸球体基底膜におけ
るカルシウムの集積、間質の石灰化、繊維化、近位尿細
管障害（壊死）、尿細管萎縮、糸球体基底膜の肥厚等さ
まざまである。治療法としては、腎炎によって起こる炎
症反応を抑えるための免疫抑制剤、網内系機能抑制剤等
が用いられているが、腎機能を正常化するのではなく腎
障害によって引き起こされる症状を軽減する薬剤がほと
んどで、またその効果も必ずしも十分満足されるものと
はいえない。現在のところ、腎障害に対する治療は症状
を軽くし、合併症の発生を防いで生命の延長を図るなど
の点に主眼を置かざるを得ない状況である。

【０００３】また、抗癌剤や抗生物質によって引き起こ
される腎障害を防止する方法は、その薬剤自身の代謝を
促進したり、体内で解毒、中和したりする方法がある
が、薬剤自身の本来期待する薬効を減弱させる可能性が
あるため、これも有効な治療法とはいえない。このよう
な状況で、１９８８年に、近位尿細管細胞の増殖を促す
物質として、腎臓成長因子（ＲＧＦ）が見いだされ、腎
機能障害を改善し、また抗癌剤や抗生物質などで起こる
腎臓障害などの副作用防止にも役立つ可能性があるとさ
れたが、その臨床的意義については不明である。現在の
ところ、種々の要因によって引き起こされる腎機能障害
を治療できる有効な薬剤は開発されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、腎毒性を副作用とする薬剤の投与によって
惹起される腎機能障害を予防あるいは軽減することがで
き、なおかつその薬剤本来の期待する薬効は減弱させ
ず、むしろ併用効果が期待できるような腎機能改善薬を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、生体の防御機構の
賦活化を介し抗腫瘍効果を発揮する免疫賦活剤（例え
ば、秋山らの「蛋白質核酸酵素」Ｖｏｌ．２６，No．
３，２０８〜２２４ページ，１９８１）に、腎毒性を軽
減あるいは予防することができ、さらにはその薬剤の期
待する薬効は減弱させないどころかむしろ増強効果を示
すことを認め、本発明を完成した。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。

【０００７】本発明で用いる免疫賦活剤には、レンチナ
ン、ＳＰＧ（またはシゾフィランあるいはソニフィラ
ン）、ＰＳＫ（またはクレスチン）、ＯＫ−４３２（ま
たはピシバニール）のような抗癌剤として使用されてい
る薬剤を初めとする多糖類及びこれを含有するもの、な
らびにこれらと同様の作用機能を有する化合物が包含さ
れる。なかでも、中性多糖に属し直接細胞毒性を示さ
ず、かつ生体防御機能の賦活化能に優れているレンチナ
ンを好ましいものとして挙げることができる。上記で具
体的に列挙した免疫賦活剤及び腎機能障害を惹起させる
目的で使用される抗癌剤シスプラチン等は、それ自体公
知の化合物であり、例えばレンチナンについては、“Ｂ
ｉｏｔｈｅｒａｐｙ”，Ｖｏｌ．４，No．６，１１１４
〜１１２６ページ（１９９０）及び“Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”，Ｖｏｌ．７４，２２７
〜２４０ページ（１９７９）等に詳細にな記載がある。

【０００８】本発明においては、種々の要因による腎機
能障害に対して、例えば腎毒性を副作用とする薬剤によ
る腎機能障害に対して、免疫賦活剤が本発明の目的とす
る効能である腎機能改善作用を有するものであれば、腎
機能障害が惹起される要因（例えば薬剤の種類）、免疫
賦活剤の投与量及び回数、投与経路、投与時期等を問わ
ない。さらに、本発明の腎機能改善薬は薬剤との併用効
果を有するが、ここで薬剤との併用効果とは、薬剤本来
の期待する薬効を増強することをいい、例えばシスプラ
チンのような抗癌剤であれば、担癌時に抗癌剤投与によ
って起こる腫瘍縮小効果あるいは腫瘍増殖抑制効果を増
強できる作用、または抗癌剤投与による延命効果を増強
できる作用を有することをいう。

【０００９】薬剤の副作用による腎毒性の指標として
は、腎の病理組織、血中クレアチニン、血中尿素窒素
（以下、ＢＵＮと記す）の上昇、低マグネシウム血症、
低カルシウム血症等が考えられる。例えばマウスにシス
プラチンを投与して腎機能不全を惹起した後のＢＵＮの
上昇を指標として、本発明に用いられる免疫賦活剤レン
チナンが腎毒性を軽減した結果を示すことができる。ま
た、薬剤本来の期待する薬効の増強に関しては、マウス
可移植性腫瘍を用いて、腫瘍縮小効果あるいは延命効果
を指標に抗癌剤シスプラチンとレンチナンとの併用した
場合に、シスプラチン単独投与よりも効果があった結果
等により示すことができる。

【００１０】腎毒性を副作用とする薬剤の投与量は、患
者の病態に応じてその最適の投与量、回数、投与経路、
時期を専門医が選ぶことができるが、本願発明に係る腎
機能改善薬に含まれる免疫賦活剤は、体重約５０〜７０
kgのヒトに対する投与単位として約０．１〜１００mgが
好ましく、より好ましくは約１〜１０mgである。また、
投与方法は特に限定されないが、例えば注射剤（特に静
脈用注射剤）として用いるのが好ましい。実際の使用形
態としては、例えばレンチナン１mg、デキストラン−４
０ ２mg、マンニトール１００mgを含む凍結乾燥品を生
理的食塩水に用時溶解して注射剤として用いる。なお、
デキストラン−４０、マンニトールは適量増減させて用
いてもよい。

【００１１】また、本願発明に係る腎機能改善薬と併用
される、腎毒性を副作用とする薬剤の各有効成分は、前
述のように医薬品として臨床に供されているものが有利
に使用でき、これらの毒性についてはそれ自体既知であ
る。また、これらの薬剤と本願発明に係る腎機能改善薬
とを併用した場合、腎毒性は軽減される。また、その他
の毒性に関してはごく軽微なものであり、それらの毒性
についても各成分の毒性の総和を越える毒性は示さな
い。

【００１２】以下、本発明に係る腎機能改善薬につい
て、実施例に基づいてさらに詳細に説明する。もちろ
ん、本発明はこれらの例によって制限されるものではな
い。

【００１３】

【実施例】（１）腎機能不全症惹起の実験モデル系の確立 実験動物に腎機能障害を惹起するため、マウスに腎毒性
を副作用とする抗癌剤シスプラチンを用いて検討した。
マウス（ＢＤＦ系）にシスプラチンをそれぞれ８，１
２，１４mg／kg体重になるように腹腔内に投与した。投
与前と投与後２，３，４，５，６日目に眼底より採血
し、それぞれの血漿を得た。得られた血漿サンプルのＢ
ＵＮを尿素窒素Ｂテストワコー（和光純薬工業社製）を
用いて測定した。その結果、図１に示すように、シスプ
ラチン１２mg／kg投与で、投与後４，５日目に、正常値
に比較して２倍以上のＢＵＮの上昇が認められ、また１
４mg／kg投与においては、投与後３日目から正常の２倍
以上ＢＵＮが上昇し、４日後では６倍以上となり７日以
内に７匹中３匹が毒性死した。シスプラチン８mg／kg投
与では正常値と比較してＢＵＮの上昇が顕著ではないた
め、腎機能障害を惹起するための実験モデル系としては
シスプラチンを１２あるいは１４mg／kg投与で行うこと
とした。

【００１４】（２）薬剤の腎毒性に対するレンチナンの毒性軽減効果 （１）で示したように、シスプラチンの腎毒性が発現す
る投与量１２mg／kgをマウスに腹腔内に投与する３日前
にレンチナンを１０mg／kgになるように腹腔内投与した
群と、生理食塩水を投与した群とに分け、それぞれにシ
スプラチンを投与した。シスプラチン投与後２，３，
４，５，６日後に、マウスの眼底より採血して血漿を
得、ＢＵＮを測定した。その結果、図２に示すように、
シスプラチンのみ投与のマウスではＢＵＮが上昇したの
に対し、あらかじめレンチナンを投与しておいたマウス
においては、ＢＵＮの上昇がほとんど認められず、生理
食塩水を投与した群と比較して有意にＢＵＮの値が低か
った。さらにシスプラチン１４mg／kg投与においても上
記と同様の要領で実験を行ったが、生理食塩水投与群で
はシスプラチン投与後５日目には毒性死するマウスがあ
るのに対して、あらかじめレンチナンを投与したマウス
はすべて毒性死を免れた。この結果から、レンチナンが
シスプラチン投与によって惹起される腎毒性を軽減する
ことが明らかとなった。

【００１５】また、シスプラチンの本来の期待する薬効
である抗腫瘍効果に対するレンチナンの影響を検討する
ため、マウス可移植性腫瘍コロン２６腫瘍をＣＤＦ１系
マウスに皮下移植し、移植後４及び１８日目にレンチナ
ンを１０mg／kg、７及び２１日目にシスプラチンを１４
mg／kg腹腔内投与し、それぞれ単独投与群及び併用投与
群の腫瘍重量度及び延命日数を比較した。その結果、無
処理（非投与）群及びレンチナン単独投与群では腫瘍移
植後２１日目で腫瘍重量がそれぞれ３．３±０．１ｇ及
び３．２±０．４ｇとなり、これ以降腫瘍死し、平均延
命日数はそれぞれ２１．２±０．３日，２１．０±０．
５日であるのに対して、シスプラチン単独投与群では、
腫瘍移植後２８日目において２．３±０．５ｇと腫瘍増
殖抑制効果が認められた。さらに平均延命日数において
も２７．６±６．０日と延命効果が認められた。一方、
併用投与群では腫瘍移植後２８日目で平均腫瘍重量０．
５±０．２ｇ、平均延命日数で５３．６±３．３日と、
単独投与に比較して有意の腫瘍増殖抑制効果及び延命効
果の増強が認められた。

【００１６】

【発明の効果】以上詳述したように本発明によれば、腎
毒性を副作用とする薬剤、例えばシスプラチンを投与す
ることによって惹起させた腎機能障害惹起モデル系にお
いて、免疫賦活剤は腎機能障害に対して予防あるいは軽
減効果のある腎機能改善薬が提供される。さらには、従
来から開発されている腎毒性軽減薬のように毒性も軽減
するが薬剤本来の薬効も減弱させる可能性があるものと
は異なり、薬剤本来の薬効、例えばシスプラチンの場合
は抗腫瘍効果に関して増強的に働き得ることが示され
た。

【００１７】腎機能障害は、種々の要因によって引き起
こされ、特に抗癌剤や抗生物質においては、腎毒性がし
ばしば問題となり投与が規制されている。また腎機能を
正常化するような優れた腎機能改善薬は開発されていな
い。本発明において薬剤で腎機能障害を惹起させる系
で、免疫賦活剤が腎機能改善作用を有することが示され
たことにより、腎障害患者に有効な治療方法となる可能
性が示唆され、また抗癌剤と免疫賦活剤との併用は、抗
癌効果の増強と同時に抗癌剤の腎毒性を予防あるいは軽
減でき、癌の臨床上きわめて有用な治療法となる可能性
がある。

【図面の簡単な説明】

【図１】シスプラチンをマウスに投与して腎機能障害を
惹起させたことを示すグラフである。

【図２】免疫賦活剤レンチナンが、シスプラチンによっ
て惹起される腎毒性を軽減することを示すグラフであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 33/24 ＡＧＡ 8314−4Ｃ (72)発明者 伊沢 正明 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１番１号 味 の素株式会社中央研究所内 (72)発明者 島崎 一郎 滋賀県大津市衣川１丁目32番18号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 免疫賦活剤を含有してなる腎機能改善
   薬。
2. 【請求項２】 免疫賦活剤がレンチナン、シゾフィラ
   ン、クレスチン、ピシバニールからなる群より選ばれる
   請求項１記載の薬剤。