JPH0673000A - 光学異性体の分離法 - Google Patents
光学異性体の分離法Info
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロ
リジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学異性
体の混合物を、ホスト化合物とクラスレート化合物を形
成させることにより分離して光学活性体を得る。 【化１】 （式中、R1，R2は同一又は異なって、水素原子、炭素数
８以下のアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、
オキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。） 【効果】 工業的に有用な３−ヒドロキシピロリジン
や、その窒素あるいは酸素保護化合物の光学活性体を高
い純度で多量に供給することができる。
リジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学異性
体の混合物を、ホスト化合物とクラスレート化合物を形
成させることにより分離して光学活性体を得る。 【化１】 （式中、R1，R2は同一又は異なって、水素原子、炭素数
８以下のアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、
オキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。） 【効果】 工業的に有用な３−ヒドロキシピロリジン
や、その窒素あるいは酸素保護化合物の光学活性体を高
い純度で多量に供給することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３−ヒドロキシピロリジ
ン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学異性体分
離法に関するものであり、本発明の光学異性体分離法は
医薬や農薬を中心とするファインケミストリーの分野で
利用することができる。
ン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学異性体分
離法に関するものであり、本発明の光学異性体分離法は
医薬や農薬を中心とするファインケミストリーの分野で
利用することができる。
【０００２】
式（Ｉ）
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、R1，R2は同一又は異なって、水素
原子、炭素数８以下のアルキル基、アリールアルキル
基、アシル基、オキシカルボニル基又はカルバモイル基
を示す。）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びそ
の窒素あるいは酸素保護化合物は、医薬や農薬を中心と
する各種ファインケミカルの中間体として工業的に重要
な位置を占めている。特に上記式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学活性体ではその光学異性体間で著しく生理活
性が異なる場合があり、光学活性体を容易に入手する手
段が求められていた。例えば、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジン（上記式（Ｉ）において、R1＝H 、R2
＝-CH2C6H5) の光学活性体を得るためにはＤ−リンゴ酸
エステルとベンジルアミンから１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンを合成し（SyntheticCommunications,
13, 1117-1123 (1983)) 、その後光学活性なマンデル
酸を用いてジアステレオマー法により光学純度を高め、
光学活性な１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを
得ている（特開昭61−63652 号公報) 。しかし、この方
法では操作が複雑であり、また収率も高くなかった。こ
のような例からもわかるように、上記式（Ｉ）で表され
る３−ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素
保護化合物の光学活性体を効率的に得る手段が求められ
ていた。
原子、炭素数８以下のアルキル基、アリールアルキル
基、アシル基、オキシカルボニル基又はカルバモイル基
を示す。）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びそ
の窒素あるいは酸素保護化合物は、医薬や農薬を中心と
する各種ファインケミカルの中間体として工業的に重要
な位置を占めている。特に上記式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学活性体ではその光学異性体間で著しく生理活
性が異なる場合があり、光学活性体を容易に入手する手
段が求められていた。例えば、１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジン（上記式（Ｉ）において、R1＝H 、R2
＝-CH2C6H5) の光学活性体を得るためにはＤ−リンゴ酸
エステルとベンジルアミンから１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンを合成し（SyntheticCommunications,
13, 1117-1123 (1983)) 、その後光学活性なマンデル
酸を用いてジアステレオマー法により光学純度を高め、
光学活性な１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを
得ている（特開昭61−63652 号公報) 。しかし、この方
法では操作が複雑であり、また収率も高くなかった。こ
のような例からもわかるように、上記式（Ｉ）で表され
る３−ヒドロキシピロリジン及びその窒素あるいは酸素
保護化合物の光学活性体を効率的に得る手段が求められ
ていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記式
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びその窒
素あるいは酸素保護化合物の光学異性体の分離方法を探
索した結果、上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピ
ロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物のラセミ
体のどちらか一方と、適当なホスト化合物とのクラスレ
ート化合物を形成させることによる、簡便で分割能の高
い光学異性体分離法を見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は、上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシ
ピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学
異性体の混合物を、ホスト化合物とクラスレート化合物
を形成させることにより分離することを特徴とする光学
異性体の分離法を提供するものである。
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン及びその窒
素あるいは酸素保護化合物の光学異性体の分離方法を探
索した結果、上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピ
ロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物のラセミ
体のどちらか一方と、適当なホスト化合物とのクラスレ
ート化合物を形成させることによる、簡便で分割能の高
い光学異性体分離法を見出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は、上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシ
ピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学
異性体の混合物を、ホスト化合物とクラスレート化合物
を形成させることにより分離することを特徴とする光学
異性体の分離法を提供するものである。
【０００６】本発明において、３−ヒドロキシピロリジ
ンの窒素あるいは酸素の保護基は、炭素数８以下のアル
キル基、アリールアルキル基、アシル基、オキシカルボ
ニル基又はカルバモイル基であり、例えばメチル基、エ
チル基、ベンジル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカ
ルバモイル基等が挙げられる。上記式（Ｉ）で表される
３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保
護化合物は通常の化学合成では等量混合物を与えるが、
工業的には光学活性体が求められている。
ンの窒素あるいは酸素の保護基は、炭素数８以下のアル
キル基、アリールアルキル基、アシル基、オキシカルボ
ニル基又はカルバモイル基であり、例えばメチル基、エ
チル基、ベンジル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェニルカ
ルバモイル基等が挙げられる。上記式（Ｉ）で表される
３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保
護化合物は通常の化学合成では等量混合物を与えるが、
工業的には光学活性体が求められている。
【０００７】本発明に用いられるホスト化合物として
は、分離対象となる上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロ
キシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物と
クラスレート化合物を形成する光学活性体であれば何で
も良い。但し、クラスレート化合物の作り易さはその化
学構造に大きく依存し、好ましくは化合物をより剛直に
する原子団を含むものである。さらに好ましくは分離対
象となる上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリ
ジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物と相互作用す
るための極性基を含むものであり、例えば、アセチレン
系化合物、トランス−1,2 −二置換環状化合物、ビフェ
ニル系誘導体等が挙げられる。具体的にはアセチレン系
化合物としては下記式（II）で表される化合物、トラン
ス−1,2 −二置換環状化合物としては下記式(III) で表
される化合物、ビフェニル系誘導体としては下記式 (I
V) 〜 (VI) で表される化合物が挙げられる。
は、分離対象となる上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロ
キシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物と
クラスレート化合物を形成する光学活性体であれば何で
も良い。但し、クラスレート化合物の作り易さはその化
学構造に大きく依存し、好ましくは化合物をより剛直に
する原子団を含むものである。さらに好ましくは分離対
象となる上記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリ
ジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物と相互作用す
るための極性基を含むものであり、例えば、アセチレン
系化合物、トランス−1,2 −二置換環状化合物、ビフェ
ニル系誘導体等が挙げられる。具体的にはアセチレン系
化合物としては下記式（II）で表される化合物、トラン
ス−1,2 −二置換環状化合物としては下記式(III) で表
される化合物、ビフェニル系誘導体としては下記式 (I
V) 〜 (VI) で表される化合物が挙げられる。
【０００８】
【化３】
【０００９】
【化４】
【００１０】
【化５】
【００１１】本発明の方法においては、上記式（Ｉ）で
表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるい
は酸素保護化合物とホスト化合物とのクラスレート化合
物（共立出版株式会社，昭和50年発行, 化学大辞典「ク
ラスレート化合物」の項参照）形成を利用して光学異性
体を分離する。本発明の方法におけるクラスレート化合
物の製造には、いかなる方法を用いても良い。最も一般
的な方法は、分離対象とする上記式（Ｉ）で表される３
−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護
化合物と、ホスト化合物との適当量を溶媒に溶解し、温
度変化、溶媒蒸発あるいは貧溶媒の添加などによってク
ラスレート化合物を析出させる。また単に混合によって
クラスレート化合物を生成する場合もある。さらに両成
分を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結晶化
させることもでき、このような場合には常圧下とは異な
った結晶を生成することもあり得る。このようにして得
られた固体が出発物質とは異なった物理的性状（融点や
結晶形など）を示し、両出発物質を含むものであればク
ラスレート化合物を形成していることがわかる。しかし
実用上は所期の分離が達成されれば良く該クラスレート
化合物の存在を確認する必要性はない。該クラスレート
化合物から分離対象とする化合物を回収する方法はいか
なる方法であっても良いが、最も簡便なのは減圧蒸留に
よって沸点の低い成分のみを別の容器に分離する方法で
ある。こうした操作によって目的とする、上記式（Ｉ）
で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素ある
いは酸素保護化合物の特定の光学異性体の含量を高める
ことができる。また純度をより高めたい場合には、クラ
スレート化合物の段階で再結晶するのが良い方法であ
る。
表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるい
は酸素保護化合物とホスト化合物とのクラスレート化合
物（共立出版株式会社，昭和50年発行, 化学大辞典「ク
ラスレート化合物」の項参照）形成を利用して光学異性
体を分離する。本発明の方法におけるクラスレート化合
物の製造には、いかなる方法を用いても良い。最も一般
的な方法は、分離対象とする上記式（Ｉ）で表される３
−ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護
化合物と、ホスト化合物との適当量を溶媒に溶解し、温
度変化、溶媒蒸発あるいは貧溶媒の添加などによってク
ラスレート化合物を析出させる。また単に混合によって
クラスレート化合物を生成する場合もある。さらに両成
分を無溶媒あるいは溶媒存在下に超高圧をかけて結晶化
させることもでき、このような場合には常圧下とは異な
った結晶を生成することもあり得る。このようにして得
られた固体が出発物質とは異なった物理的性状（融点や
結晶形など）を示し、両出発物質を含むものであればク
ラスレート化合物を形成していることがわかる。しかし
実用上は所期の分離が達成されれば良く該クラスレート
化合物の存在を確認する必要性はない。該クラスレート
化合物から分離対象とする化合物を回収する方法はいか
なる方法であっても良いが、最も簡便なのは減圧蒸留に
よって沸点の低い成分のみを別の容器に分離する方法で
ある。こうした操作によって目的とする、上記式（Ｉ）
で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒素ある
いは酸素保護化合物の特定の光学異性体の含量を高める
ことができる。また純度をより高めたい場合には、クラ
スレート化合物の段階で再結晶するのが良い方法であ
る。
【００１２】
【作用】本発明の方法が、上記式（Ｉ）で表される３−
ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学異性体の分離に適している理由は明らかでは
ないが、本発明で用いられるホスト化合物が、上記式
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒
素あるいは酸素保護化合物と相互作用し易い大きさと極
性をもっておりクラスレート化合物を形成し易いものと
考えられる。
ヒドロキシピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化
合物の光学異性体の分離に適している理由は明らかでは
ないが、本発明で用いられるホスト化合物が、上記式
（Ｉ）で表される３−ヒドロキシピロリジン又はその窒
素あるいは酸素保護化合物と相互作用し易い大きさと極
性をもっておりクラスレート化合物を形成し易いものと
考えられる。
【００１３】
【実施例】以下実施例によって本発明を具体的に説明す
るが、本発明がこれらに限定されるものではない。
るが、本発明がこれらに限定されるものではない。
【００１４】実施例１ 下記式(VII) で表される１−ベンジル−３−ヒドロキシ
ピロリジン(0.70 ｇ、3.98mmol) と下記式(VIII)で表さ
れる化合物の（−）体（1.00ｇ、1.98mmol) をトルエン
２mlに溶解し、ヘキサン２mlを加えて室温で24時間放置
すると結晶 (微針状) が得られた。これをトルエン−ヘ
キサン溶液から３回再結晶し、ろ別、乾燥するとクラス
レート化合物0.77ｇが得られた。この結晶を減圧下(３m
mHg) 180℃に加熱することにより、0.12ｇの（Ｓ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンが得られた。こ
のようにして得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンの光学純度はHPLC (ダイセル化学工業
(株）製 Chiralcel OJ)から100 ％eeであった。
ピロリジン(0.70 ｇ、3.98mmol) と下記式(VIII)で表さ
れる化合物の（−）体（1.00ｇ、1.98mmol) をトルエン
２mlに溶解し、ヘキサン２mlを加えて室温で24時間放置
すると結晶 (微針状) が得られた。これをトルエン−ヘ
キサン溶液から３回再結晶し、ろ別、乾燥するとクラス
レート化合物0.77ｇが得られた。この結晶を減圧下(３m
mHg) 180℃に加熱することにより、0.12ｇの（Ｓ）−１
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンが得られた。こ
のようにして得られた（Ｓ）−１−ベンジル−３−ヒド
ロキシピロリジンの光学純度はHPLC (ダイセル化学工業
(株）製 Chiralcel OJ)から100 ％eeであった。
【００１５】
【化６】
【００１６】（式中、Phはフェニル基を示す。） 実施例２ 下記式(IX)で表される３−ヒドロキシピロリジン（0.35
ｇ、4.06mmol) と下記式（Ｘ）で表される化合物の
（−）体(2.0ｇ、4.06mmol) をトルエン４mlに溶解し、
ヘキサン４mlを加えて室温で24時間放置すると結晶 (微
針状) が得られた。この結晶を減圧下 (３mmHg) 180 ℃
に加熱することにより0.14ｇの光学活性な３−ヒドロキ
シピロリジンが得られた。このようにして得られた３−
ヒドロキシピロリジンをベンゾイル化した後、HPLC（ダ
イセル化学工業（株）製 ChiralcelOD) を用いて光学純
度を調べたところ 8.6％eeであった。
ｇ、4.06mmol) と下記式（Ｘ）で表される化合物の
（−）体(2.0ｇ、4.06mmol) をトルエン４mlに溶解し、
ヘキサン４mlを加えて室温で24時間放置すると結晶 (微
針状) が得られた。この結晶を減圧下 (３mmHg) 180 ℃
に加熱することにより0.14ｇの光学活性な３−ヒドロキ
シピロリジンが得られた。このようにして得られた３−
ヒドロキシピロリジンをベンゾイル化した後、HPLC（ダ
イセル化学工業（株）製 ChiralcelOD) を用いて光学純
度を調べたところ 8.6％eeであった。
【００１７】
【化７】
【００１８】（式中、Phはフェニル基を示す。）
【００１９】
【発明の効果】本発明の方法に用いるホスト化合物は繰
り返し利用することができる。従って本発明は工業的に
有用な３−ヒドロキシピロリジンや、その窒素あるいは
酸素保護化合物の光学活性体を高い純度で多量に供給す
ることを可能にするものである。
り返し利用することができる。従って本発明は工業的に
有用な３−ヒドロキシピロリジンや、その窒素あるいは
酸素保護化合物の光学活性体を高い純度で多量に供給す
ることを可能にするものである。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される３−ヒドロキシ
ピロリジン又はその窒素あるいは酸素保護化合物の光学
異性体の混合物を、ホスト化合物とクラスレート化合物
を形成させることにより分離することを特徴とする光学
異性体の分離法。 【化１】 （式中、R1，R2は同一又は異なって、水素原子、炭素数
８以下のアルキル基、アリールアルキル基、アシル基、
オキシカルボニル基又はカルバモイル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22977592A JP3159800B2 (ja) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | 光学異性体の分離法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22977592A JP3159800B2 (ja) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | 光学異性体の分離法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673000A true JPH0673000A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3159800B2 JP3159800B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=16897484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22977592A Expired - Fee Related JP3159800B2 (ja) | 1992-08-28 | 1992-08-28 | 光学異性体の分離法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3159800B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
| US9200381B2 (en) | 2002-06-24 | 2015-12-01 | Cree, Inc. | Producing high quality bulk silicon carbide single crystal by managing thermal stresses at a seed interface |
-
1992
- 1992-08-28 JP JP22977592A patent/JP3159800B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9200381B2 (en) | 2002-06-24 | 2015-12-01 | Cree, Inc. | Producing high quality bulk silicon carbide single crystal by managing thermal stresses at a seed interface |
| WO2007024113A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Rstech Corporation | Process for the preparation of chiral 3-hydroxy pyrrolidine compound and derivatives thereof having high optical purity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3159800B2 (ja) | 2001-04-23 |
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