JPH0675597B2

JPH0675597B2 - 小型血漿分離器

Info

Publication number: JPH0675597B2
Application number: JP62329467A
Authority: JP
Inventors: 武明萩原; 聡青木
Original assignee: Asahi Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 1987-12-28
Filing date: 1987-12-28
Publication date: 1994-09-28
Anticipated expiration: 2009-09-28
Also published as: JPH01171566A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、血液を血球成分と血漿成分に分離する血漿分
離器に関するもので、特に小型にも拘らず60％以上の高
採漿率を有する血漿分離器に関する。

（従来の技術）医療分野では、従来の遠心分離法に代って血液を膜分離
法で血球成分と血漿成分に分離する技術が実用化されつ
つある。例えば、血漿成分に病因を持つ患者の血漿を分
離・廃棄して健康人の血漿を補充する血漿交換療法、血
漿を分離後浄化して患者に返却する血漿浄化療法、健常
人から血漿のみを採取する血漿採取、さらには採取血を
血球成分と血漿成分に分離する血液成分採取器など多く
の医療目的に使用され始めている。

しかしながら、血液を単に膜に接触させて血球成分と血
漿成分に分離しても、得られる血漿量は僅かで、低採漿
率であり、十分に実用に耐えるものではない。

そこで、この採漿率の向上手段として、種々の方法が知
られている。例えば、膜面積を大きくする方法（通常中
空糸を組込んだ高採漿率血漿分離器として、膜面積が0.
5m²以上のものが実用化されている。）、中空糸型血漿
分離器の長さを大きくして、血液から血漿成分を絞り出
す方法、高い血液流速を得るため体外循環回路内に再循
環回路を設ける方法、高剪断速度を得るため膜を高速で
回転させる方法等が提案されているが、これらの方法は
体外取出血液量が大きく患者等に過度の負担を与えた
り、溶血の危険性を含んでいたり、また操作が繁雑であ
ったりして、未だ十分のものとは言えない。

また、多孔質中空糸を分離膜として膜面積が0.3m²以下
で、かつ中空糸の平均有効長が200mm以下の所謂小型血
漿分離器は公知である。しかし、これら公知の小型血漿
分離器は、十分な性能を発揮しているとは言えない。例
えば、オルガノンテクニカ社製のプラズマピアは多孔
質中空糸としてポリプロピレンを使用し、中空糸平均内
径Ｄ＝330μｍ、膜面積が0.07m²、中空糸の平均有効長
ｌ＝150mmの小型血漿分離器であるが、L/D²＝1377mm^-1
である。この分離器の採漿率をACD加牛血（ヘマトクリ
ットHt＝45％）を使用し血液流量Q_B＝100m/min.で測
定した所、血漿濾過速度F_P＝26.2m/min.であり、この
時の採漿率はであった。本発明で言う60％以上の高採漿率に比し、低
いものであった。上述のように、従来の血漿分離器は、
安全性が高く、小型で、高採漿率の血漿分離器としては
未だ不十分であった。

（発明が解決しようとする問題点）本発明は、下記の〜の点で優れた機能をもつ血漿分
離器を提供するものである。

血球成分は阻止し、かつ目的とする血漿成分はすべて
透過させる。

膜面積0.3m²以下、平均有効長200mm以下と小型で、採
漿率が高い。短時間で分離でき、しかも体外循環血液量
が少ない。

安全性が高い。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、血漿分離器に要求される上記〜の問
題点を解決すべく鋭意研究した。即ち、本発明が目的と
する多孔質中空糸を分離膜とし、膜面積が0.3m²以下
で、かつ、中空糸の平均有効長が200mm以下の小型血漿
分離器の採漿率とL/D²との相関を求めるため、種々の内
径の多孔質中空糸を試作し、これを種々の長さの容器に
組込み、L/D²＝1000〜3500mm^-1の血漿分離器を得、これ
らの採漿率を求めた。第１図は、血漿分離器のモデル図で、多数の
中空糸（２）は血液口（４）、血漿口（５）、圧モニタ
ー口（６）を供えた容器（１）中に両端を接着剤（３）
によって固定されている。

ここで、Ｌ＝中空糸の平均有効長（即ち、実質的に濾過
に関わる中空糸１本の長さであり、通常の中空糸型血漿
分離器では容器内の中空糸集束接着剤間の距離、単位m
m）。Ｄ＝中空糸の平均内径（即ち、中空糸をその繊維
長方向と実質的に直角に切断し、この切断面を投影機等
で拡大しその内径を測定したものの平均値。単位mm）。
F_P＝血漿濾過速度（血漿分離器に血液を流し、濾過圧TM
P＝50mmHg以上で濾過される血漿の１分間当りの量、単
位ｍ/min.）。Q_B＝供給される血液流量（単位ｍ/mi
n.）。Ht＝ヘマトクリット値、（単位％）である。採漿
率を求める装置には第２図のものを使用した。ACD加新
鮮牛血液（Ht＝25±２％）（８）を血液ポンプ（９）で
Q_B＝50±5m/min.に調整し、スクリューコック（10）
の絞りで血液出口圧力（P₂）＝0mmHgに調節した。（1
1）は血漿成分、（12）は血球成分である。得られた血
漿濾過速度F_Pを秤量して採漿率を計算した。結果を第３
図に示した。驚くべき事に採漿率R_PCとL/D²には、L/D²
が3000mm^-1以下では明確な直線関係が有り、本発明の主
目的である60％以上の高採漿率の血漿分離器を得るに
は、L/D²≧2000mm^-1の関係式が成立する多孔質中空糸を
使用すれば良い事が判明した。この関係式より小型の血
漿分離器を設計する事が可能である。本発明の最大中空
糸有効長Lmax＝200mmのとき、中空糸内径Ｄは最大値を
取り、Dmax＝0.316mm（316μｍ）となる。さらに小型に
するためには、中空糸内径を小さくすれば良く、同一R
_PCでＬも小さくできる事が判明した。本発明を完成した
ものである。

即ち、本発明の小型血漿分離器は、下記（１）から
（６）の要件を満たす多数の多孔質中空糸を分離膜とし
て容器内に組み込んだ小型血漿分離器である。

（１）膜面積が0.3m²以下。

（２）平均有効長が200mm以下。

（３）平均有効長（Ｌ）と平均内径（Ｄ）の関係がL/D²
≧2000mm^-1。

（４）微小空孔の平均孔径が0.1〜0.5μｍ。

（５）LDL透過率が96％以上。

（６）採漿率が60％以上。

本発明で言う中空糸を容器内に組込んでなる血漿分離器
は、血液を血球と血漿に分離する多孔質膜、分離される
血液を導入するための血液導入口、血球が濃縮された血
液を導出するための血液導出口、および分離された血漿
を導出するための血漿導出口をもつ血漿分離器である。

また本発明でいう血漿分離器は、主に血液より血球と血
漿を分離することを目的とする装置であり、血漿交換、
血漿浄化等の治療用のみならず、健常人よりの血漿採
取、保存血の分離等の用途に用いられるものであり、さ
らに体液を有形成分と液体成分に分離する目的にも同様
に用いることができ、例えば癌性腹水から癌細胞を除去
する腹水処理器としても使用できる。

本発明で使用される多孔質中空糸の空孔率の好ましい範
囲は65％〜80％で、通常血漿分離膜として用いられる範
囲としては高いものであり、さらに好ましい範囲は70％
〜80％である。本発明に言う空孔率とは、水銀ポロシメ
ーターにより求めた空孔容積から得られたものを言う。
空孔率が65％未満の場合、血漿分離速度の律速が中空糸
膜の空孔通過速度になる傾向が強くなり、高い血漿濾過
速度を得るために高濾過圧を必要とする傾向となり好ま
しい事ではない。また空孔率が80％を越えると、中空糸
の強度が低くなり血漿分離処理中の中空糸破壊の危険性
が増し、また中空糸の剛性も低くなり、中空糸を血漿分
離器に組込む時、中空円を保持し難くなり実用的ではな
い。

本発明において使用される中空糸の微小空孔の平均孔径
の範囲は0.1μｍ〜0.5μｍの範囲であり、さらに好まし
くは0.1μｍ〜0.45μｍの範囲である。血漿分離器は血
球成分と血漿成分を明確に分離する必要が有るが、血球
成分中の最小成分である１〜２μｍの血小板成分と血漿
成分中の最大成分である数百Å（例えば0.03μｍ）の高
分子量蛋白物質を明確に分離するに必要十分な孔径であ
れば良く、平均孔径が0.1μｍ以上0.5μｍ以下であれば
明確に分離できる事が判明した。本発明に言う微小空孔
の平均孔径とは水銀ポロシメーターにより求めた孔径−
空孔容積積分曲線上で全空孔容積の50％の空孔容積を示
す孔径を言う。平均孔径が0.1μｍ以上有れば血漿成分
中の極大分子であるLDL（分子サイズ0.03μｍと推定）
の透過率はほぼ100％であり、また平均孔径が0.5μｍ以
下であれば通常の孔径分布の分離膜では１μｍ以上の血
小板の透過率は０％である事が判明した。また、最大孔
径0.5μｍを越える分離膜を使用して濾過圧TMP＝75mmHg
で血漿分離を行なった所、全ての分離膜で溶血が認めら
れ、0.5μｍ以下の最大孔径を示す分離膜では溶血が認
められなかった。中空糸の最大孔径を0.5μｍ以下、平
均孔径を0.1μｍ〜0.45μｍとする事により非溶血許容
圧損範囲を150mmHg以上（TMPで75mmHg以上）にする事が
でき、溶血の危険性のない小型血漿分離器を得ることが
できた。本発明に言う最大孔径とは、ASTM−F316−70の
原理に基づき、エタノール中で多孔質中空糸膜内部より
空気で加圧し、最初に気泡が発生する圧力をバブルポイ
ント圧として求め、孔径に換算した最大孔径を事を言
う。

本発明に使用される中空糸の平均内径は100μｍ〜316μ
ｍの範囲である。第３図に示す様に、採漿率とL/D²には
明確な関係が有り、本発明の小型で（即ちＬ＝200mm以
下で）、高採漿率の血漿分離器を得るには中空糸内径は
小さい程好ましく、採漿率60％以上の本発明で言う高採
漿率を得るには、Ｌ＝200mmの場合、中空糸内径は316μ
ｍ以下にすれば良い。しかし、中空糸内径が100μｍよ
り小さくなると血液通過圧損が過大となり実用的ではな
い。

本発明に使用する中空糸は公知の方法で製造されるが、
血漿分離器として通常使用されている湿式紡糸法による
中空糸は、添加物、有機溶剤の溶出の危険性、および強
伸度物性上脆弱である事などの点であまり好ましくはな
い。またこの湿式紡糸法では、本発明で言う高採漿率を
示す内径100μｍ〜316μｍという細径の中空糸の製造
は、その原理から中空糸内面の凝固制御が非常に困難で
あり、微小空孔の孔径制御が困難であるため、湿式紡糸
法は本発明の目的には好適とは言えない。本発明に好適
な中空糸製造法は熱賦形法であり、さらに好ましくは延
伸開孔法である。本発明で言う延伸開孔法とは、結晶性
高分子を中空糸状に成型した後、冷延伸により結晶ラメ
ラ間を開裂させ、さらに熱延伸により孔径を拡大させ多
孔質膜を作る方法であり、高分子素材に溶剤その他の添
加物を加えずに延伸という物理的手段によって多孔質構
造物を製造するもので、残留溶剤等の問題が全くないの
で好ましい方法であり、さらに延伸により中空糸が配向
し、高空孔率にも拘らず高強度の中空糸が得られ好まし
い方法である。

本発明に言う膜面積Ｓとは、中空糸の平均有効長をＬ、
中空糸の平均内径をＤ、中空糸の平均本数をｎとした場
合、Ｓ＝ｎπDLで表わされるもので、患者等の負担を軽
減するため体外取出血液量は最少化するのが好ましく、
小膜面積である事が好ましい。また生体の血液は異物に
接触した場合、様々な生体反応を示すが膜面積が小さけ
ればそれだけ不用の生体反応も少ない事になり好ましい
事である。次に本発明の効果を明らかにするために、実
施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。

（実施例１〜５、比較例１〜３）高密度ポリエチレン（密度0.968g/cm³、MI値5.5、商品
名ハイゼックス2208J）を、内径の異なる種々の円形二
重紡口を用いて中空糸に紡糸した。ポリマー押出量は16
g/min、紡速は200〜600m/min.紡口温度150℃で行なっ
た。得られた種々の中空糸を115℃で２時間マニール処
理した後、送りロールの回転速度を調整し、延伸区間20
0mm、室温で1.33倍の冷延伸、さらに３段の熱延伸を第
１段78℃、第２段95℃、第３段98℃の温度で行ない未延
伸糸に対し総延伸量が480％になるようにした。該延伸
中空糸を115℃にて２分間の熱固定を行ない前駆体多孔
質中空糸を得た。

エチレン含量29モル％のエチレン−ビニルアルコール共
重合体（日本合成化学工業社製ソアノールＤ）を、60溶
量％エタノール水溶液に加熱溶解させ1.0重量％溶液と
した。

該溶液の温度を55℃に維持し、前記前駆体多孔質中空糸
を束ね該溶液中に浸漬し１分間放置した。次いで余剰の
共重合体溶液を除いた後、60℃の熱風で1.5時間無緊張
下で乾燥し、内径の異なる種々の多孔質中空糸を得た。
これら各種の中空糸について、それぞれ中空糸1000本を
使用して所定の有効長（90〜230mm）となるように、中
空糸両端をエポキシ樹脂で接着集束した後、両端を切断
して、接着された中空糸を開孔して試験用各種モジュー
ルを得た。これらのモジュールについて第２図に示した
装置を用いて採漿率を求めた。具体的には、ACD加新鮮
牛血液（Ht＝35±２％）（８）を血液ポンプ（９）でQ_B
＝50m/min.に調整し、スクリューコック（10）の絞り
で血液出口圧力P₂＝0mmHgに調節した。得られる血漿濾
過速度F_Pを秤量して採漿率を計算した。得られた結果を
第１表、第３図に示した。

第１表における採漿率R_PCとL/D²とは、第３図に示した
ように明確な直線関係が有り、本発明の主目的である60
％以上の高採漿率の血漿分離器を得るには、L/D²≧2000
mm^-1の関係式が成立する多孔質中空糸を使用すれば良い
事が明確にされた。この関係式により小型の血漿分離器
を設計する事が可能である。例えば実施例５のモジュー
ルは、有効長90mm、モジュール径7.5mm程度の小型にも
拘らず、採漿率は86％と非常に高いものである。一方、
従来技術である比較例１のモジュールは、有効長230m
m、モジュール径18mm程度とかなり大型のものであるに
も拘らず、採漿率は53％で高いとは言えなかった。

（実施例６〜10、比較例４〜６）種々の微小空孔孔径を得るため熱延伸温度を変化させた
以外は、実施例１と同様な方法で、有効長200mm、中空
糸内径290±10μｍの各種中空糸モジュールを得、これ
らモジュールのTMPを変化させ、得られる血漿のヘモグ
ロビン量を測定し、原液である新鮮牛血液のヘモグロビ
ン量（Hb）と比較し、溶血が認められるTMPと最大孔径
の相関を求めた。この時、TMPを25、50、75、100、15
0、200、250、300mmHgと変化させ、溶血の認められない
最大のTMPを溶血圧とした。さらに、この時の高分子蛋
白物質としてLDLを指標とし、その透過率を求めた。こ
の結果を第２表および第４図に示した。これより最大孔
径と溶血圧には明確な相関が有り、最大孔径を0.5μｍ
以下にすれば溶血圧は50mmHgを越え溶血しにくい膜とな
りモジュール圧損の非溶血許容域が拡がり、小型化モジ
ュールの製造が可能となることが確認できた。

さらに平均孔径については血漿成分を実質的に全て透過
する指標としてLDLの透過率を示したが、この結果より
平均孔径が0.1μｍ以上であれば、LDLをほぼ全量透過し
血漿分離器として有効である事が確認できた。

（実施例11）高密度ポリエチレン（密度0.968g/cm³、MI値5.5、商品
名ハイゼックス2208J）を、外径35mm、内径25mmの円形
二重紡口を用いて中空糸に紡糸した。ポリマー押出量15
g/min.紡糸巻き取り速度500m/min.紡口温度150℃で行な
った。得られた中空糸を115℃で２時間アニール処理し
た後、送りロールの回転数を調整し、延伸区間200mm、
室温で1.33倍に冷延伸し、さらに３段の熱延伸を第１段
78℃、３倍、第２段95℃、1.28倍、第３段98℃、1.14倍
の温度および延伸倍率で行ない未延伸糸に対して総延伸
量が480％になるようにした。得られた多孔質中空糸を
実施例１と同様に処理し、エチレン−ビニルアルコール
共重合体を中空糸内、外表面および微小空孔内にコーテ
ィングし、内径160μｍ、膜厚40μｍ、空孔率73％、平
均孔径0.28μｍ、最大孔径0.33μｍ、透水量5.3/hr・
m²・mmHgの多孔質複合中空糸を得た。この多孔質複合中
空糸3000本を使用して、両血液口先端間距離125mm、内
径18mmの小型容器に平均有効長73mmとなるように中空糸
両端をウレタン樹脂で固定し、小型血漿分離器を得た。
このモジュールの膜面積は0.11m²、L/D²＝2900mm^-1であ
った。

この小型血漿分離器を使用して、実施例１と同様な方法
で血漿濾過速度F_P、採漿率Rpc、モジュール圧損△Ｐ、
ヘモグロビン濃度Hbを測定した。この時使用した血液は
Ht＝45％、フリーHb＝17mg/dのACD加新鮮牛血液で、
血液流速Q_B＝1000m/minで行なった。この結果はF_P＝4
1m/min、R_PC＝75％、△Ｐ＝220mmHg、Hb＝17mg/dで
あり、非常に小型にも拘らずR_PC＝75％と高採漿率を示
し、かつ溶血もない（牛血液フリーHbと血漿Hbに差がな
い）安全なものであった。

（比較例７）湿式紡糸法により製造したセルロースジアセテート中空
糸を組込んだ旭メディカル社製プラズマフローAP−08H
を使用して、実施例11と同様の方法でF_P、R_PC、を求め
た。

このAP−08HはＤ＝330μｍ、Ｌ＝207mm、ｎ＝4800本で
あり、両血液口先端間距離283mm、容器内径43.5mm、膜
面積0.8m²の大型のものである。

この結果はL/D²＝1900mm^-1 F_P＝32m/min. R_PC＝58％であり、膜面積0.8m²と大型にも拘らず、実施例11の小
型モジュールより採漿率は低いものであった。

（発明の効果）本発明の血漿分離器は、従来品に比して、小型にも拘ら
ず高い採漿率をもち、且つ溶血圧が高く溶血の危険性の
少ない点で特に優れたものであり、操作性、安全性、患
者への負担等の点で大巾に改良することができた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、血漿分離器の説明図。第２図は、血漿分離器
の採漿率測定装置の説明図。第３図は、本発明血漿分離
器における採漿率とL/D²の関係を示すグラフ。第４図
は、溶血圧と最大孔径の関係を示すグラフである。１……容器、９……血液ポンプ２……中空糸、10……スクリューコック３……接着剤、11……血漿成分４……血液口、12……血球成分５……血漿口、P₁……血液入口圧力計６……圧モニター口、P₂……血液出口圧力計７……血漿分離器、P₃……血漿圧力計８……牛血

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記（１）から（６）の要件を満たす多数
の多孔質中空糸を分離膜として容器内に組み込んだ小型
血漿分離器。（１）膜面積が0.3m²以下。（２）平均有効長が200mm以下。（３）平均有効長（Ｌ）と平均内径（Ｄ）の関係がL/D²
≧2000mm^-1。（４）微小空孔の平均孔径が0.1〜0.5μｍ。（５）LDL透過率が96％以上。（６）採漿率が60％以上。