JPH06755B2

JPH06755B2 - （＋）−ラテイフインおよびその製造方法

Info

Publication number: JPH06755B2
Application number: JP14228785A
Authority: JP
Inventors: 誠一高野; 国郎小笠原; 正司秋山
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1985-06-28
Filing date: 1985-06-28
Publication date: 1994-01-05
Anticipated expiration: 2009-01-05
Also published as: JPS624269A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なアルカロイド（＋）-ラティフィンお
よびその製造方法に関するものである。

従来の技術（−）-ラティフィンは最近になってインドハマユウ（C
rinum Latifolium L.）の葉より抽出法によって発見さ
れた新しいアルカロイドである。（小林，J.Chem.Soc.C
hem.Commun.,1984,1043）インドハマユウの球根および
葉はインド、スリランカ地方の民間薬として使われてお
り、発赤剤や強壮剤としての効果が知られている。本発
明者等が研究した（＋）-ラティフィンはその光学異性
体であり、非天然型の新規なアルカロイドである。医薬
分野における今後の発展が期待されている。

発明の目的本発明は、新規なアルカロイド（＋）-ラティフィンお
よびその製造方法を提供するものである。

発明の構成本発明は、式(I) で示される光学活性（＋）-ラティフィンおよび式 (II) （式中、Bnはベンジル基を表す）で示される光学活性
（Ｒ）-ジベンジルラティフィンを接触水素還元するこ
とからなる上記式(I)で示される光学活性活性（＋）-ラ
ティフィンの製造方法である。

（＋）-ラティフィンは無色結晶性の固体で、天然から
採取された（−）-ラティフィンと融点、ＮＭＲ、ＭＡ
ＳＳ各スペクトルデータにおいて完全に一致し、施光度
測定においてのみ異なるデータを与えた。

本発明の（＋）-ラティフィンの製造方法の最終工程
は、（Ｒ）-ジベンジルラティフィンのベンジル基を接
触還元法によって脱離することによって完成される。接
触還元法において使用される触媒は通常の水素化反応用
の触媒であればいずれでも使用可能であるが、なかでも
パラジウム炭素触媒が最も好適なものである。使用され
る溶媒としては反応に不活性なものであれば特に限定さ
れないが、アルコール溶媒が最も望ましいものである。
反応は水素存在下、常圧ないし加圧条件下、反応温度常
温ないし１００℃で遂行できる。反応生成物は触媒濾別
後通常の精製方法、例えば再結晶、再沈澱、カラムクロ
マトグラフィーなどを用いて精製し、高純度の（＋）-
ラティフィンを得ることができる。

本発明の製造方法の１例を次図に示し、詳細は参考例お
よび実施例において説明する。

参考例１（Ｓ）-（Ｅ）-１−ベンジルオキシ−４-
（４−ベンジルオキシフェニル）-３-（２−メトキシフ
ェニルオキシ）-１−ブテン(b)の合成出発化合物である（Ｒ）-（Ｅ）-１−ベンジルオキシ−
４-（４−ベンジルオキシフェニル）-３−ブテン２−オ
ール(a)は、同日に出願した明細書に示されるようにＤ
−マンニトールより製造された。この光学活性アリルア
ルコール化合物１．６７ｇ（４．６４mmol）とトリフェ
ニルホスフィン１．８３ｇ（６．９６mmol）をＴＨＦ７
０mlに溶かし、それにグアイアコール０．７７ml（６．
９６mmol）とジイソプロピルアゾジカルボキシレート
１．３７ml（６．９６mmol）を０℃で攪拌しながら加え
た。２時間反応後溶媒を減圧下に除去し残渣を１５％苛
性ソーダ水溶液２０ml、水２０ml飽和食塩水２０mlで次
々と洗浄し、最後に無水硫酸マグネシュウムで乾燥後溶
媒を除去した。残渣はシリカゲル７５ｇを用い、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（１０：１）混合溶媒を展開剤とし
てクロマト精製し、無色油状の表題のエーテル化合物
１．０４ｇ（収率４８％）を得た。

［α］_Ｄ：+13.87゜ (C=2.264,CHCl₃) ＮＭＲ δ：3.77(2H,d,J=6.0Hz,-CH-CH₂-),3.84(3H,s,
-OCH₃),4.64(2H,s,-CH₂O-CH₂-Ph),4.96(1H,m,-CH-CH
₂-),5.02(2H,s,ArOCH₂-Ph),6.11(1H,dd,J=16.0and6.0H
z,-CH=CH-CH-),6.58(1H,d,16.0Hz,-CH=CH-CH-),6.72-7.
02(8H,m,ArH),7.04-7.48(10H,m,PhH)ppm 参考例２（Ｒ）-（Ｅ）-４−ベンジルオキシ−１-
（４−ベンジルオキシフェニル）-１-（２−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）-２−ブテン(c)の合成参考例１で得たエーテル化合物１．０４ｇ（２．２２mm
ol）をＮ．Ｎ−ジメチルアニリン８mlに溶解し、２０分
間還流する。反応冷却後エーテル５０mlを加えて希釈
し、それを１０％塩酸水２０mlで３回、飽和重曹水２０
ml、飽和食塩水２０mlで洗浄し、最後に無水硫酸マグネ
シュウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシ
リカゲル４０ｇとｎ−ヘキサン−エーテル（５：１）展
開溶媒を使ってクロマト精製し、無色油状の表題のフェ
ーノール化合物７８２mg（収率７６％）を得た。

［α］_Ｄ：+5.11゜ (C=1.88,CHCl₃) ＩＲ ν_ｍａｘ： 3350cm^-1 ＮＭＲ δ：3.73(3H,s,-OCH₃),4.02(2H,d,=CH-CH₂-O),
4.44(2H,s,-CH₂O-CH₂-Ph),4.94(2H,s,Ar-O-CH₂-Ph),5.0
3(1H,m,-CH-CH=CH-),5.67(1H,m,-CH=),5.73(1H,br.s,-O
H),6.19(1H,m,=CH-),6.58-7.52(17H,m,ArHandPhH)ppm ＭＡＳＳ m/z：466.2134（計算値 466.2142）元素分析：実測値 C 78.59,H 6.40 計算値 C 78.29,H 6.57 参考例３（Ｒ）-（Ｅ）-４−ベンジルオキシ−１-
（４−ベンジルオキシフェニル）-１-（２−ベンジルオ
キシ−３−メトキシフェニル）-２−ブテン(d)の合成参考例２で得たフェノール化合物７８２mg（１．６８mm
ol）と臭化ベンジル０．３０ml（２．５２mmol）それに
炭酸カリウム９２９mg（１．６８mmol）をＤＭＦ１５ml
に加え、８０℃で１５時間反応させた。反応液に水１５
mlを加えた後、エーテル３０mlで２回抽出操作した。抽
出エーテル液を水２０ml、飽和食塩水２０mlで処理した
後、無水硫酸マグネシュウムで脱水し、減圧下に溶媒を
除去した。残渣をシリカゲル３５ｇとｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（１５：１）混合溶媒を使用した。カラム精製
し、表題のエーテル化合物８２９mg（収率８９％）を無
色シロッブ状物として得た。

［α］_Ｄ：+15.95゜ (C=1.868,CHCl₃) ＩＲ ν_ｍａｘ： 3050,1615cm^-1 ＮＭＲ δ：3.84(3H,s,-OCH₃),3.99(2H,d,J=6.0HZ,,=C
H-CH₂-O),4.55(2H,s,-CH₂O-CH₂-Ph),4.66と4.90(各1H,
d,J=11.0Hz,2′-O-CH₂-Ph)4.98(2H,s,Ar-O-CH₂-Ph),5.1
4(1H,d,J=6.8Hz,-CH-CH=),5.64(1H,dt,J=15.7and6.0Hz,
-CH=CH-CH₂-),6.07(1H,dd,J=15.7and6.8Hz,-CH-CH=CH
-),6.64-7.14(7H,m,ArH),7.08-7.44(15H,m,,PhH)ppm ＭＡＳＳ m/z：566.2604（計算値 566.2612）元素分析：実測値 C 81.77,H 6.62 計算値 C 81.98,H 6.52 参考例４（Ｒ）-２-（４−ベンジルオキシフェニル）
-２-（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エ
チルアルコール(e)の合成参考例３で得たエーテル化合物８２９mg（１．４９mmo
l）をメタノール３０mlと塩化メチル１０mlの混合溶媒
に溶解し、それに−７４℃で３５分間オゾンガスを吹込
む。次に窒素ガスを吹込んで過剰のオゾンを追い出した
後、低温のままソジウムボロハイドライド５６４mg（１
４．９mmol）の水溶液を加え、その後しだいに室温まで
加温する。反応液は減圧下に溶媒を除去し残渣をエーテ
ル５０mlで抽出する。抽出液は水２０ml、飽和食塩水２
０mlで洗浄処理後、無水硫酸マグネシュウムで脱水さ
れ、減圧下に溶媒を除去した。残渣はシリカゲル２５ｇ
とｎ−ヘキサン−エーテル（１：１）混合溶媒を使用し
たカラム精製を行い表題のアルコール化合物４２２mg
（収率６４％）を得た。

［α］_Ｄ：+34.48゜ (C=1.978,CHCl₃) ＩＲ ν_ｍａｘ： 3450cm^-1 ＮＭＲ δ：1.53(1H,s,-OH),3.86(3H,s,-OCH₃),4.01(2
H,d,J=7.0Hz,-CH₂-OH),4.56(1H,t,J=7.0Hz,-CH-CH₂-),
4.71と4.99(各1H,d,J=11.0Hz,-CH₂-Ph),6.70-7.50(7H,
m,ArH),7.33(10H,s,PhH)ppm ＭＡＳＳ m/z：440.1998（計算値 440.1988）参考例５（Ｒ）-１−フタールイミド−２-（４−ベン
ジルオキシフェニル）-２-（２−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェニル）エタン(f)の合成参考例４の生成物４２２mg（０．９５９mmol）フタルイ
ミド２１２mg（１．４４６mmol）およびトリフェニルホ
スフィン３２６mg（１．２４７mmol）をテトラヒドロフ
ラン１２mlに溶解し、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシ
レート０．２６ml（１．６３２mmol）を滴下した。後の
操作は参考例４とほぼ同様に行い、無色半固体状の表題
化合物５１９mg（収率９５％）を得た。

［α］_Ｄ：+14.35゜ (C=1.714,CHCl₃) ＮＭＲ δ：3.66(3H,s),4.18(2H,d,J=8Hz),4.65と4.93
(1H,d,J=11Hz),5.17(1H,t,J=8Hz),6.53-7.86(11H,m),7.
24(10H,s)ppm 参考例６（Ｒ）-２-（４−ベンジルオキシフェニル）
-２-（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）-
１−エチルアミン(g)の合成参考例５の生成物５１９mg（０．１９２mmol）をエタノ
ール１０mlに溶解し、９０％ヒドラジン１水和物１５９
mg（２．７４３mmol）を加え、２時間加熱還流した。冷
却後溶媒を留去し、残渣にクロロホロムを加え、不溶物
を濾過した。溶媒を除くと無色油状物が得られ、これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、
表題化合物３７４mg（収率９３％）を得た。

［α］_Ｄ：+29.76゜ (C=1.942,CHCl₃) ＮＭＲ δ：1.54(2H,s),3.12(2H,d,J=8Hz),3.82(3H,
s),4.33(1H,t,J=8Hz),4.68と4.99(1H,d,J=11Hz),6.65-
7.45(7H,m),7.30(10H,s)ppm 参考例７（Ｒ）-Ｎ−ホルミル−２-（４−ベンジルオ
キシフェニル）-２-（２−ベンジルオキシ−３−メトキ
シフェニル）-１−エチルアミン(h)の合成参考例６の生成物３１２mg（０．７１１mmol）をピリジ
ン５mlに溶解し、氷冷下酢酸蟻酸混合無水物０．１３ml
（２．８３mmol）を滴下した。同温度で４５分間攪拌
後、減圧下ピリジンを留去し残渣をエーテルに溶解し
た。その後の操作は参考例４に準じて精製処理を行い、
無色ガラス状の表題化合物２９７mg（収率８９％）を得
た。

［α］_Ｄ：+25.31゜ (C=2.284,CHCl₃) ＮＭＲ δ：3.36(2H,m),3.81(3H,s),4.47(1H,d,J=9H
z),4.71と4.99(1H,d,J=11Hz),4.95(2H,s),5.53(1H,s),
6.53-7.50(7H,m),7.29(10H,s),7.96(1H,d)ppm 参考例８（Ｒ）-メチル−２-（４−ベンジルオキシフ
ェニル）-２-（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェ
ニル）-１−エチルアミン(i)の合成参考例７の生成物２９７mg（０．６３６mmol）をテトラ
ヒドロフラン７mlに溶解し、氷冷下リチウムアルミニウ
ムハイドライド１３１mg（３．１８mmol）を加え、３時
間加熱還流した。氷冷下アンモニア水２mlを注意深く滴
下し、エーテル３０mlで希釈した後セライト０．７ｇを
加えた。無水硫酸マグネシュウム層にとうしながら吸引
濾過し、溶媒を留去すると無色油状の表題化合物２１７
mg（収率７５％）を得られた。

［α］_Ｄ：+28.76゜ (C=1.794,CHCl₃) ＮＭＲ δ：1.93(1H,s),2.35(3H,s),3.08(2H,d,J=8H
z),3.81(3H,s),4.60(1H,t,J=8Hz),4.69と4.98(1H,d,J=1
1Hz),6.63-7.56(7H,m),7.32(10H,s)ppm 参考例９（Ｒ）-Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル−２-（４
−ベンジルオキシフェニル）-２-（２−ベンジルオキシ
−３−メトキシフェニル）-１−エチルアミン(j)の合成参考例８の生成物２１７mg（０．４７９mmol）をピリジ
ン１．５mlに溶解し、氷冷下酢酸蟻酸混合無水物０．１
０ml（１．９２mmol）を滴下した。４０分間反応減圧下
ピリジンを留去し、残渣をエーテルに溶解した。その後
の操作は参考例４に準じて精製処理を行い、無色ガラス
状の表題化合物１７９mg（収率８０％）を得た。

［α］_Ｄ：+32.64゜ (C=0.774,CHCl₃) ＮＭＲ δ：2.60と2.66(3H,s),3.64(2H,d,J=8Hz),3.82
(3H,s),4.53(1H,t,J=8Hz),4.70と4.96(1H,d,J=11Hz),4.
96(2H,s),6.63-7.50(7H,m),7.31(10H,s),7.67と7.82(1
H,bs)ppm 参考例１０（Ｒ）-ジベンジルラティフィン(II)の合
成参考例９で得た精製物１７０mg（０．３８３mmol）をベ
ンゼン８．６mlに溶解し、オキシ塩化リン０．２３ml
（１．９４mmol）を加え４５分間加熱還流した。減圧下
ベンゼンを留去し、残渣をｎ−ヘキセン１０mlで３回洗
浄した。それを１０％含水メタノール１０mlに溶解し、
氷冷下ソジウムボロハイドライド１４３mg（３．８３mm
ol）を加え、同温度で１時間攪拌した。５０℃に加温し
て発泡が収まったら、減圧下溶媒を留去し、残渣をエー
テル６０mlで溶解し、水３０ml、飽和食塩水３０mlで洗
浄した。無水硫酸マグネシュウムで乾燥後溶媒を留去
し、これを分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、
無色油状の表題化合物１３２mg（収率７６％）を得た。

［α］_Ｄ：+4.31゜ (C=0.882,CHCl₃) ＮＭＲ δ：2.26(3H,s),2.68(2H,d,J=4Hz),3.30と3.85
(1H,d,J=14Hz),3.80(3H,s),3.91と4.80(1H,d,J=10Hz),
4.23(1H,t,J=4Hz),4.92(2H,s),6.60-7.45(7H,m),7.21(1
0H,s)ppm 実施例１（＋）-ラティフィンの合成参考例１０で得た（Ｒ）-ジベンジルラティフィン１３
２mg（０．２９１mmol）をエタノール７mlに溶解し１０
％パラジュウム炭素触媒３６mgを加え、水素気流中５５
℃に加温して２４時間攪拌した。セオライト層にとおし
ながら触媒を吸引濾過し、減圧下に溶媒を除去して黄褐
色結晶を得た。これをエタノール４mlより再結晶して黄
色プリズム状の（＋）-ラティフィン７５mg（収率１０
０％）を得た。

融点： 213-217℃（分解）［α］_Ｄ：+9.39゜ (C=0.362,CH₃OH) ＮＭＲ δ：2.31(3H,s),2.63と2.89(1H,d,J=10Hz),3.4
3と3.63(1H,d,J=14Hz),3.80(3H,s),4.24(1H,t,J=5Hz),
6.61と6.82(1H,d,J=9Hz),6.62と6.88(2H,d,J=8Hz)ppm 発明の効果本発明によって新しい医薬成分（＋）-ラティフィンの
有機合成手段による製造が可能になった。また本発明の
方法を応用して（−）-ラティフィンの供給も可能であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) で示される光学活性（＋）-ラティフィン。
【請求項２】式(II) で示される（Ｒ）-ジベンジルラティフィンを接触水素
還元してなる（＋）-ラティフィンの製造方法。