JPS624269A

JPS624269A - （＋）−ラテイフインおよびその製造方法

Info

Publication number: JPS624269A
Application number: JP14228785A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Takano; 誠一高野; Kuniro Ogasawara; 国郎小笠原; Masaji Akiyama; 秋山　正司
Original assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Kawaken Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 1985-06-28
Filing date: 1985-06-28
Publication date: 1987-01-10
Anticipated expiration: 2009-01-05
Also published as: JPH06755B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】の１本発明は、新規なアルカロイド　（＋）−ラテイフィン
およびその製造方法に関するものである。

【東へ１１（−）−ラティフィンは最近になってインドハマユウ（
Ｃｒｉｎｕｍ　Ｌａｔｉｆｏｌｉｕｍ　Ｌ、　）の葉よ
り抽出法によって発見された新しいアルカロイドである
。

（小林、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ
ｕｎ、、比社、１０４３　）インドハマユウの球根およ
び葉はインド、スリランカ地方の民間薬として使われて
おり、発赤剤や強壮剤としての効果が知られている。本
発明者等が研究した（＋）−ラティフィンはその光学異
性体であり、非天然型の新規なアルカロイドである。

医薬分野における今後の発展が期待されている。

１１へ１」本発明は、新規なアルカロイド　（＋）−ラティフィン
およびその製造方法を提供するものである。

１１へ１え本発明は、式（Ｔ）で示される光学活性（＋）−ラティフインおよび式（Ｉ
Ｉ）（式中、Ｂｎはベンジル基を表す）で示される光学活性
（Ｒ）−ジベンジルラテイフィンを接触水素還元するこ
とからなる上記式（Ｉ）で示される光学活性（＋）−ラ
ティフィンの製造方法である。

（＋）−ラティフィンは無色結晶性の固体で、天然から
採取された（−）−ラティフィンと融点、ＮＭＲ，ＭＡ
ＳＳ各スペクトルデータにおいて完全に一致し、旋光度
測定においてのみ異なるデータを与えた。

本発明の（＋）−ラティフィンの製造方法の最終工程は
、（Ｒ）−ジベンジルラティフィンのベンジル基を接触
還元法によって脱離することによって完成される。接触
還元法において使用される触媒は通常の水素化反応用の
触媒であればいずれでも使用可能であるが、なかでもパ
ラジウム炭素触媒が最も好適なものである。使用される
溶媒としては反応に不活性なものであれば特に限定され
ないが、アルコール溶媒が最も望ましいものである。

反応は水素存在下、常圧ないし加圧条件下、反応温度常
温ないし１００℃で遂行できる。反応生成物は触媒濾別
後通常の精製方法、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロ
マトグラフィーなどを用いて精製し、高純度の（＋）−
ラティフィンを得ることができる。

本発明の製造方法の１例を吹口に示し、詳細は参考例お
よび実施例において説明する。

釡」」外−１（Ｓ）−（Ｅ）−４−ベンジルオキシ−１
−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−（２−メトキ
シフェニルオキシ）−１−ブテン（ｂ）の合成出発化合
物である　（Ｒ＞−（Ｅ）−１−ベンジルオキシ−４−
（４−ベンジルオキシフェニル）−３−ブテン−２−オ
ール（ａ）は、同日に出願した明ｍ書に示されるように
Ｄ−マンニトールより製造された。この光学活性アリル
アルコール化合物１．６７　ｇ　（４、６４＋ｕ＋ｏｌ
）とトリフェニルホスフィン１．８３ｇ　（６，９６ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ７０１に溶かし、それにグアイアコー
ル０．７７ｍ１（６，９６ｍｍｏｌ　）とジイソプロピ
ルアゾジカルボキシレート１．３７ｍ１（６，９６ｍｍ
ｏｌ）を０℃で攪拌しながら加えた。２時間反応後溶媒
を減圧下に除去し残渣を１５％苛性ソーダ水溶液２０ｍ
１、水２０１飽和食塩水２０１で次々と洗浄し、最後に
無水硫酸マグネシュウムで乾燥後溶媒を除去した。残渣
はシリカゲル７５ｇを用い、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１０：１）混合溶媒を展開剤としてクロマト精製し、
無色油状の表題のエーテル化合物１．０４ｇ（収率４８
％）を得た。

［α　］ｏ　　　　：　　＋１３．８７　　°　　　（
Ｃ：２．２６４．ＣＩ（Ｃｈ）ＮＭＲδ：　３．７？（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、−ＣＩ−ＣＬ−）、３．８
４（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）、４．６４（２Ｈ，ｓ、−
ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ）、４．９６（ＩＨ，ｍ、−Ｃ
）１−Ｃ）１ｚ−）、５．０２（２０，ｓ、Ａｒ０ＣＨ
２−Ｐｈ）、６．１１＜ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６．０ａｎ
ｄ６．０Ｈｚ、−Ｃ）ｌ＝ｃ）Ｉ−ＣＩ）、６．５８（
ＩＨ，ｄ、　１６．０Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−）、
６．７２−７．０２（８Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．０４−
７．４８（ＩＯＨ，ｍ、　Ｐｈｉｌ）Ｐｐｍ−２（Ｒ）
−（Ｅ）−４−ベンジルオキシ−１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−２−ブテン（ｅ）の合成参考例１で得たエーテル化合物１．０４ｇ（２，２２ｍ
ｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルアニリン８ｍｌに溶解し、
２０分間還流する。反応液冷却後エーテル５０ｍ１を加
えて希釈し、それを１０％塩酸水２０１で３回、飽和重
曹水２０ｍ１、飽和食塩水２０１で洗浄し、最後に無水
硫酸マグネシュウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した
。残渣をシリカゲル４０ｇとｎ−ヘキサン−エーテル（
５：１）展開溶媒を使ってクロマト精製し、無色油状の
表題のフェノール化合物７８２　ｍｇ　（収率７６％）
を得た。

［α］　ｏ　　：　　＋５．１１＠（Ｃ＝１．８８．　
ＣＨＣｌ５）Ｉ　ＲｖｌｍａＸ　　：　３３５０ｃｍ−
’ＮＭＲδ　：　３．７３（３Ｈ，ｓ、−０ＣＲ３）、
４．０２（２Ｈ，ｄ、＝ＣＨ−ＣＨ２−０）、４．４４
（２ｔ（、ｓ、−ＣＨ２−Ｑ−ＣＨ２−Ｐｈン、４．９
４（２Ｈ，５Ａｒ−０−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．０３（Ｉ
Ｈ，ｍ、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）、５．６７（ＩＨ，ｍ
、−ＣＨｚ）、５．７３（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、−０Ｈ）、
６．１９（ＩＨ，ｍ。

＝ＣＨ−１，６，５８−７，５２（１７Ｈ，ｍ、ＡｒＨ
ａｎｄＰｂＨ）ｐｐｍＭ　Ａ　Ｓ　Ｓ　　ｍ／ｚ　：４
６６．２１３４（計算値　４６６．２１４２）元素分析
：実測値　Ｃ７ｇ、５９．　）ｌ　６．４０計算値　Ｃ
７８，２９，Ｈ６，５７１１九−Ｌ　　（Ｒ）−（Ｅ　）−４−ベンジルオキシ
−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−（２−ベ
ンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−ブテン（
ｄ）の合成参考例２で得たフェノール化合物７８２ｍｇ（１，６８
ｍ＋ａｏｌ）と臭化ベンジル０．３０ｉ１（２，５２１
１１０１）それに炭酸カリウム９２９＠ｇ（１，６８ｍ
ｍｏ１）をＤＭＦ１５ｍｌに加え、８０℃で１５時間反
応させた。反応液に水１５ｍ１を加えた後、エーテル３
０１で２回抽出操作した。抽出エーテル液を水２０１、
飽和食塩水２０１で処理した後、無水硫酸マグネシュウ
ムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。残渣をシリカゲ
ル３５ｇとｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１５：１）混合
溶媒を使用したカラム精製をし、表題のエーテル化合物
８２９　ｍｇ（収率８９％）を無色シロップ状物として
得た。

［α］ｏ　　：　　＋１５．９５°（Ｃ＝１．８６８．
ＣｌＣｌ５）Ｉ　Ｒｖ　ｍｉｘ　：　３０５０　、１６
１５ｃｍ−’ＮＭＲδ：　３．８４（３Ｈ，ｓ、−０Ｃ
Ｌ３）、３．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ”６．０１１ｚ　、　
、　＝ＣＨ−ＣＬ２−０）　、　４　、５５（２Ｈ、ｓ
　、’−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨｚ−Ｐｈ　）。

４．６６と４．９０（各ＩＨ，ｄ、Ｊ１１．ＯＨｚ　　
、／−０−Ｃ）＋２−Ｐｈ）４．９８（２Ｈ，ｓ、　Ａ
ｒ−０−ＣＨ２−Ｐｈ）、５．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、−ＣＩ−ＣＨ：　）、５．６４（ＩＨ，ｄｔ
、Ｊ＝１５．７ａｎｄ６．０Ｈｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
２−）、６．０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．７ａｎｄ６
．８Ｈｚ、−ＣＨ−ＣＩ＝Ｃｆｌ−）、６．６４−７．
１４（７Ｈ，ｍ、入ｒＨ）、７．０８−７．４４（１５
ｎ、ｍ、ｐｈＨ）ｐｐｍＭ　Ａ　Ｓ　Ｓ　　ｍ／ｚ　：５５６．２６０４（計算
値　５５６．２６１２）元素分析：実測値　Ｃ８１，７
７、Ｈ６，６２計算値　Ｃ８１，９ｇ、　Ｈ６，５２４（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−
（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチル
アルコール（ｅ）の合成参考例３で得たエーテル化合物
８２９ｍｇ（１゜４９ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍ１
と塩化メチル１０１の混合溶媒に溶解し、それに−７４
℃で３５分間オゾンガスを吹込む。次に窒素ガスを吹込
んで過剰のオゾンを追い出した後、低温のままソジウム
ボロハイドライド５６４ｍｇ（１４，９ｍ＋＋＋ｏｌ）
の水溶液を加え、その後しだいに室温まで加温する。

反応液は減圧下に溶媒を除去し残渣をエーテル５０ｍ１
で抽出する。抽出液は水２０１、飽和食塩水２０１で洗
浄処理後、無水硫酸マグネシュウムで脱水され、減圧下
に溶媒を除去する。残渣はシリカゲル２５ｇとｎ−ヘキ
サン−エーテル（１：１）混合溶媒を使用したカラム精
製を行い表題のアルコール化合物４２２ｍｇ（収率６４
％）を得た。

［α］ｏ　　：　　＋３４．４８°（Ｃ＝１．９７８．
ＣＨＣｌ３）ＩＲν畷ロ　：　　３４５０ｃｍ−’ ＮＭＲδ：　１．５３（ＩＨ，ｓ、−０Ｈ）、３．８６
（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）４．０１（２Ｈ，ｄ、Ｊニア
、０）１ｚ、−ＣＨ２−０Ｈ）、４．５６（Ｉｌｌ、ｔ
、Ｊ＝７、ＯＨ２，−ＣＨ−ＣＨ２−）、４．７１と４
．９９（各ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、−ＣＨ２−Ｐ
ｈ）、６．７０−７．５０（７Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）、７．
３３（ＩＯＨ，ｓ、ＰｈＨ）ｐｐｍＭ　Ａ　Ｓ　Ｓ　　ｍ／ｚ：４４０．１９９８　（計算
値　４４０．１９８８）釡］［倒ニー５　　　（Ｒ）−
１−フタルイミド−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）−２−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル
）エタン（ｆ）の合成参考例４の生成物４２２＋ａｇ（
０，９５９ｍｍｏｌ）フタルイミド２１２＋ａｇ（１、
４４６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３２６
Ｂ（１，２４７ｍｍｏｆ）をテトラヒドロフラン１２１
に溶解し、水冷下ジエチルアゾジカルボキシレート０．
２６ｍ１（１、６３：１２＋＋ｉ＋ｏｌ）を滴下した。

後の操作は委考例４とほぼ同様に行い、無色半固体状の
表題化合物５１９ｍｇ（収率９５％）を得た。

［α　コ　Ｄ　　　　：　　　＋１４ｊ５　　°　（Ｃ
＝１．７１４．ＣＨＣｌ、）ＮＭＲδ：　３．６６（３
１（、ｓ＞、４．１８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ｉｌ）ｌｚ）、
４．６５と４．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＩＨｚ）、５．
１７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５３−７．８６（
ＩＩＨ，ｍ）、　７．２４（ＩＯＨ，ｓ）ｐｐｍ１１燵
−６（Ｒ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２
−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１
−エチルアミン（ｇ）の合成参考例５の生成物５１９ｍ
ｇ（０，９１２ｍ＋ｏｏｌ）をエタノール１０１に溶解
し、９０％ヒドラジン１水和物１５９ｍｇ（２，７４３
ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。冷却後溶媒を
留去し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過した
。溶媒を除くと無色油状物が得られ、これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物
３７４ｍｇ（収率９３％）を得た。

［α　コ　ｏ　　　　　：　　　＋２９．７６　　°　
　（Ｃ＝１．９４２．ＣＨＣｌ　３）ＮＭＲδ：　１．
５４（２Ｈ，ｓ）、３．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、３．８２（３Ｈ，ｓ）、４ｊ３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ＞、４．６８と４．９９（１Ｂ、ｄ。

ＪｌｌＨｚ＞、６．６５−７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．
３０（１０Ｈ，ｓ）ｐｐｍ１１九−７（Ｒ）−Ｎ−ホル
ミル−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２
−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−エチ
ルアミン　（ｈ）の合成参考例６の生成物３１２ｍｇ（０，７１１ｍｍｏｌ）を
ピリジン５１に溶解し、水冷上酢酸蟻酸混合無水物０　
、１３ｍｌ’（２、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度
で４５分間攪拌後、減圧下ピリジンを留去し残渣をエー
テルに溶解した。その後の操作は参考例４に準じて精製
処理を行い、無色ガラス状の表題化合物２９７＋＋＋ｇ
（収率８９％）を得た。

［α］　ｏ　　：　　＋２５．３１　’　（Ｃ・２．２
８４．ＣＨＣｌ、）ＮＭＲδ：　３．３６（２Ｈ，ｍ）
、３．８１（３１，ｓ）、４．４７（Ｉｔ（、ｄ。

Ｊ・９）１ｚ）、４．７１と４．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）、４．９５（２Ｈ。

ｓ）、５．５３（ＩＨ，ｓ）、６．５３−７．５０（７
Ｈ，ａ）、７．２９（，１０Ｈ，ｓ）、　７．９６（Ｉ
Ｈ，ｄ）ｐｐｍ釡」Ｌ侶ニー８　　　（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（４−
ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ベンジルオキシ
−３−メトキシフェニル）−１−エチルアミン（＋）の
合成参考例７の生成物２９７ｍｇ（０，６３６ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン７１に溶解し、水冷下アンモニア水
２１を注意深く滴下し、エーテル３０１で希釈した後セ
ライト０．７ｇを加えた。無水硫酸マグネシュウム層に
とうしながら吸引濾過し、溶媒を留去すると無色油状の
表題化合物２１７ｍｇ（収率７５％）が得られた。

［α　コ　。　　　　：　　　＋２８．７６　　°　　
（Ｃ＝１．７９４．ＣｌＣｌ、）ＮＭＲδ：　１．９３
（ＩＨ，ｓ）、２ｊ５（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，
ｄ。

ＪＪＨｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、４．６０（ＩＨ，
ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、４．６９と４．９ｇ（１）［、ｄ、
Ｊ・ｌ１ｆｌｚ）、　６．６３−７．５６（７Ｈ，！＋
）、　７．３２（ＩＯＨ，ｓ）ｐｐｍ１１九−％　（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミル−２−
く４−ベンジルオキシフェニル）−２−（２−ベンジル
オキシ−３−メトキシフェニル）−１−エチルアミン（
ｊ＞の合成参考例８の生成物２１７ｍｇ（０、４７９ｍｍｏｌ）を
ピリジン１．５１に溶解し、水冷上酢酸蟻酸混合無水物
０．１０ｍ１（１，９２ｍｍｏｌ＞を滴下した。

４０分間反応後減圧下ピリジンを留去し、残渣をエーテ
ルに溶解した。その後の操作は参考例４に準じて精製処
理を行い、無色ガラス状の表題化合物１７９ａ＋ｇ（収
率８０％）を得た。

［（Ｚ］Ｄ　　：　　＋３２．６４°（Ｃ＝０．７７２
．ＣＩＣｌＣｌ５）Ｎ　　　δ：　２．６０と２．６６
（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝８［１ｚ）
、３．８２（３Ｈ，ｓ＞、４．５３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、４．７０と４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＩＨｚ
）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、６．６３−７．５０（７Ｈ
，ｍ）７ｊｌ（ＩＯＨ，ｓ＞、７．６７と７．８２（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）ｐｐｍ釡］ＬＡ−１０（Ｒ）−ジベンジルラ
ティフィン（Ｉ［）の合成参考例って得た生成物１７９ｍｇ（０，３８３ｍｍ０１
）をベンゼン８，６１に溶解し、オキシ塩化リン０．２
３＋ａｌ（１，９４ｍａ＋ｏｌ）を加え４５分間加熱還
流した。減圧下ベンゼンを留去し、残渣をｎ−ヘキサン
１０ｍ１で３回洗浄した。それを１０％合水メタノール
１０ｍ１に溶解し、水冷下ソジウムボロハイドライド１
４３ｍｇ（３，８３ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間
攪拌した。５０”Ｃに加温して発泡が収まったら、減圧
上溶媒を留去し、残渣をエーテル６０ｍ１に溶解し、水
３０ｍ１、飽和食塩水３０ｍ１で洗浄した。無水硫酸マ
グネシュウムで乾燥後溶媒を留去し、これを分取薄層ク
ロマトグラフィーにより精製し、無色油状の表題化合物
１３２ｍｇ（収率７６％）を得た。

［α］。　：　　＋　４ｊｌ　’　（Ｃ・０．８８２．
ＣＩＣｌＣｌ５）Ｎ　　δ：　２．２６（３Ｈ，ｓ）、
２．６８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）ｊ、３０と３．８５
＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、
３．９１と４゜８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．
２３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）
、６．６０−７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．２１（ＩＯＨ
，ｓ）ｐ’ｐｍ＋Ｍ　Ａ　Ｓ　Ｓ　　ｍ／ｚ：４６５．
２２９５　（計算値　４６５．２３０２）実［１（＋）
−ラティフィンの合成参考例１０で得た　（Ｒ）−ジベンジルラティフィン１
３２ｍｇ（０，２９１ｍｍｏｌ）をエタノール７ｍｌに
溶解し１０％バラジュウム炭素触媒３６ｍｇを加え、水
素気流中５５°Ｃに加温して２４時間攪拌した。セライ
ト層にとうしながら触媒を吸引濾過し。

減圧下に溶媒を除去して黄褐色結晶を得た。これをエタ
ノール４ｍｌより再結晶して黄色プリズム状の（＋〉−
ラティフィン７５ｍｇ（収率１００％）を得た。

融　　点　　：　　２１３−２１７°Ｃ（分解）［α］
　ｏ　　　：　　＋　９ｊ９　°　（Ｃ＝０．３６２．
ＣＨ３０Ｈ）ＮＭＲδ：　２．３１（３Ｌｓ）、２．６
３と２．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　３．４３
と３．６３（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．８０（３
Ｈ，Ｓ）。

４．２４（ＩＨ，ｔ、、ｈ５Ｈｚ＞、６゜６１と６．８
２（ＩＨ，ｄ、Ｊ・９Ｈｚ）６．６２と６．８８（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝８１（ｚ）ｐｐｍＩＱ１１本発明によって新しい医薬成分（＋）−ラティフィンの
有機合成手段による製造が可能になった。

また本発明の方法を応用して　（−）−ラティフィンの
供給も可能である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）で示される光学活性（＋）−ラティフィン。
（２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示される（Ｒ）−ジベンジルラティフィンを接触水素
還元してなる（＋）−ラティフィンの製造方法。