JPH0678242B2 - プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤Info
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Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 （式中のＡはアミノ酸残基であり、 は結合窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６
員環の飽和異項環である）で表される化合物を有効成分
として含有することを特徴とするプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関するものである。
員環の飽和異項環である）で表される化合物を有効成分
として含有することを特徴とするプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害剤に関するものである。
人工の高齢化に伴って老人医療に関する問題が重要視さ
れてきている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な
問題であり、効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
れてきている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な
問題であり、効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
これまで、健忘症や痴呆の治療剤としては、脳血管拡張
などの作用による脳循環改善剤、酸素消費量亢進などの
作用による脳代謝賦活剤などが専ら用いられている。
などの作用による脳循環改善剤、酸素消費量亢進などの
作用による脳代謝賦活剤などが専ら用いられている。
また、近年、コリン作動系に作用する薬物、サイロトロ
ピン放出ホルモン（Thyrotropin-Releas-ing Hormone,
以下TRHという）様作用物質など新しい作用による抗痴
呆剤も種々見出されてきている。
ピン放出ホルモン（Thyrotropin-Releas-ing Hormone,
以下TRHという）様作用物質など新しい作用による抗痴
呆剤も種々見出されてきている。
プロリルエンドペプチダーゼ（Prolyl Endo-peptidas
e、以下PEPという）はプロリンを含む生理活性ペプチド
や合成基質に作用し、プロリンのカルボキシル側を特異
的に切断する酵素として知られている。この酵素は記憶
と関係があるとされているバゾプレシン（Vasopressi
n）やTRHなどを分解することからこの酵素の阻害活性と
抗健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆され（生化学,55巻,8号,831ページ,1983年）、注目
を集めてきている。
e、以下PEPという）はプロリンを含む生理活性ペプチド
や合成基質に作用し、プロリンのカルボキシル側を特異
的に切断する酵素として知られている。この酵素は記憶
と関係があるとされているバゾプレシン（Vasopressi
n）やTRHなどを分解することからこの酵素の阻害活性と
抗健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆され（生化学,55巻,8号,831ページ,1983年）、注目
を集めてきている。
これまで、PEPを阻害する化合物としては、Ｃ末端に２
−ホルミルピロリジン、２−クロロメチルカルボニルピ
ロリジン、２−ジアゾメチルカルボニルピロリジンをも
つアミノ酸誘導体が知られているが、いずれも未だ実用
に共されるに至っていない。（日本特許公開公報昭60−
188317号、同60−172929号）。
−ホルミルピロリジン、２−クロロメチルカルボニルピ
ロリジン、２−ジアゾメチルカルボニルピロリジンをも
つアミノ酸誘導体が知られているが、いずれも未だ実用
に共されるに至っていない。（日本特許公開公報昭60−
188317号、同60−172929号）。
一方、本発明のような化合物として、既に式 （式中のＲは水酸基、アミノ基、アルコキシ基である）
で表される化合物、 （R2は水素原子またはアルキル基である）で表される化
合物および などの化合物が知られている。〔スイス特許614699（ケ
ミカルアブストラクツ92巻、21号、215783t）、米国特
許3973006（ケミカルアブストラクツ86巻、３号、16960
z）、ヨーロッパ特許出願173510（ケミカルアブストラ
クツ105巻、５号、43340q）、日本特許出願公開公報61
−145198（ケミカルアブストラクツ105巻、25号、22734
1x）、インターナショナル ジャーナル オブ ペプチ
ド アンド プロティン リサーチ （Int.J.Pept.Pro
tein Res）、18巻、２号、180ページ、1981年（ケミカ
ルアブストラクツ95巻、16977f 1981年）、同20巻、３
号、276ページ、1982年（ケミカルアブストラクツ98
巻、54464w 1982年）〕。
で表される化合物、 （R2は水素原子またはアルキル基である）で表される化
合物および などの化合物が知られている。〔スイス特許614699（ケ
ミカルアブストラクツ92巻、21号、215783t）、米国特
許3973006（ケミカルアブストラクツ86巻、３号、16960
z）、ヨーロッパ特許出願173510（ケミカルアブストラ
クツ105巻、５号、43340q）、日本特許出願公開公報61
−145198（ケミカルアブストラクツ105巻、25号、22734
1x）、インターナショナル ジャーナル オブ ペプチ
ド アンド プロティン リサーチ （Int.J.Pept.Pro
tein Res）、18巻、２号、180ページ、1981年（ケミカ
ルアブストラクツ95巻、16977f 1981年）、同20巻、３
号、276ページ、1982年（ケミカルアブストラクツ98
巻、54464w 1982年）〕。
しかしながら、これらはいずれもペプチド化合物の合成
中間体として製造されており、それ自体の薬理作用は何
ら報告されていない。
中間体として製造されており、それ自体の薬理作用は何
ら報告されていない。
従来PEP阻害活性を有する化合物はほとんどＣ末端に２
−ホルミルピロリジン、２−クロロメチルカルボニルピ
ロリジン、２−ジアゾメチルカルボニルピロリジンなど
を有するアミノ酸誘導体であり、これらは安全性の面で
実用に供され難いものであった。
−ホルミルピロリジン、２−クロロメチルカルボニルピ
ロリジン、２−ジアゾメチルカルボニルピロリジンなど
を有するアミノ酸誘導体であり、これらは安全性の面で
実用に供され難いものであった。
このため、より安全なPEP阻害剤の開発が望まれてい
た。
た。
本発明者らはより安全で阻害作用の強いPEP阻害剤を見
出すべく検討した結果、ある種のプロリンの環状アミド
誘導体がPEP阻害活性を有し、目的が達成できることを
見出した。本発明はこのような知見に基づくものであ
る。
出すべく検討した結果、ある種のプロリンの環状アミド
誘導体がPEP阻害活性を有し、目的が達成できることを
見出した。本発明はこのような知見に基づくものであ
る。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は牛脳由来
のPEPに対する阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症等
の治療剤として有用である。
のPEPに対する阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症等
の治療剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）において の飽和異項環としては、ピロリジン、チアゾリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン等のような５〜
６員環の飽和異項環をあげることができる。これらの異
項環の中で５員環基項環が好ましく、特にチアゾリンが
最も好ましい。
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン等のような５〜
６員環の飽和異項環をあげることができる。これらの異
項環の中で５員環基項環が好ましく、特にチアゾリンが
最も好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は一部新規化合物も
含まれるが、前記文献（Bull.Chem.Soc.Jap.51巻,1号,2
01ページ,1978年;Polymer 18巻,1208ページ,1977年：
日本特許公開公報昭48−1078号）記載の方法あるいはそ
れらの類似方法により製造することができる。
含まれるが、前記文献（Bull.Chem.Soc.Jap.51巻,1号,2
01ページ,1978年;Polymer 18巻,1208ページ,1977年：
日本特許公開公報昭48−1078号）記載の方法あるいはそ
れらの類似方法により製造することができる。
例えば、式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるＮ−置
換プロリンまたはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミンとを反
応させることにより製造することができる。
換プロリンまたはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミンとを反
応させることにより製造することができる。
本発明の製造方法において出発原料として用いられる式
（II）および一般式（III）の化合物はいずれも公知化
合物であり、市販品として入手できるか、あるいは文献
記載の方法により容易に製造することができる。
（II）および一般式（III）の化合物はいずれも公知化
合物であり、市販品として入手できるか、あるいは文献
記載の方法により容易に製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合物と一
般式（III）の化合物を用いて製造する場合は、概ね縮
合剤の存在下に反応を行うが、このような縮合剤として
はペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例え
ば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが用
いられる。
般式（III）の化合物を用いて製造する場合は、概ね縮
合剤の存在下に反応を行うが、このような縮合剤として
はペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例え
ば、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが用
いられる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を式（II）の化合
物の反応性官能的誘導体を用いて製造する場合、そのよ
うな誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステルなどをあげることができる。
物の反応性官能的誘導体を用いて製造する場合、そのよ
うな誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステルなどをあげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより、種々の製剤、例
えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより、種々の製剤、例
えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を健忘症等の治療に
用いる場合、その投与量は患者の年齢、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１日当た
り経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜50
0mgの範囲内で使用される。
用いる場合、その投与量は患者の年齢、体重、性別、症
状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１日当た
り経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合１〜50
0mgの範囲内で使用される。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はＮ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチルアミ
ド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−Naという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね、１×10-3モル濃度で50％阻害活
性を示す。特に、１−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニル−Ｌ−プロリル）ピロリジンのIC50値は1.9×10
-5モルである。
キシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリル−β−ナフチルアミ
ド（以下Ｚ−Gly−Pro−β−Naという）を基質とした牛
脳由来プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測
定試験において、概ね、１×10-3モル濃度で50％阻害活
性を示す。特に、１−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニル−Ｌ−プロリル）ピロリジンのIC50値は1.9×10
-5モルである。
このように、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は強い
PEP阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優
れた健忘症治療剤として有用である。
PEP阻害活性を示し、しかも毒性も低いので、安全で優
れた健忘症治療剤として有用である。
本発明を以下の実施例を用いてさらに詳細に説明する。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正であ
る。
参考例 １ Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロリン β−アラニン1.78gを2N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
に溶解し、氷冷下に攪拌しつつ、塩化カルボベンゾキシ
4.1gと2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下
した。滴下後さらに室温で２時間攪拌したのち、ジエチ
ルエーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とし
た。30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニン3.45g（77.4％）を得た。この無水透明粘稠な液体
を冷却放置して固化させ、ジエチルエーテル−石油エー
テルより再結晶して、無色針状結晶を得た。
に溶解し、氷冷下に攪拌しつつ、塩化カルボベンゾキシ
4.1gと2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下
した。滴下後さらに室温で２時間攪拌したのち、ジエチ
ルエーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とし
た。30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニン3.45g（77.4％）を得た。この無水透明粘稠な液体
を冷却放置して固化させ、ジエチルエーテル−石油エー
テルより再結晶して、無色針状結晶を得た。
得られたＮ−カルボキシ−β−アラニン2.23gとＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に攪拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置した後、析出した結晶をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷下に攪拌しつつＬ−プロリン1.15g
を加えた。一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水5mlを加え、30分間かきまぜた後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を1N−酸塩、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状晶の、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロリンを得た。
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に攪拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置した後、析出した結晶をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷下に攪拌しつつＬ−プロリン1.15g
を加えた。一夜放置した後、減圧下に溶媒を留去し、残
留物に水5mlを加え、30分間かきまぜた後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を1N−酸塩、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状晶の、Ｎ−カル
ボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロリンを得た。
参考例 ２ β−アラニンの代わりにＬ−フェニルアラニンを用いた
以外は参考例１と同様にしてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを得た。
以外は参考例１と同様にしてＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンを得た。
実施例 １ １−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロ
リル）ピロリジン（化合物Ａ） Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロリン3.
30gとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサ
ン20mlに溶解し、冷却下に攪拌しつつ、N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液
を滴下した。冷所に一夜放置したのち、析出した結晶を
ろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメト
キシエタン15mlに溶解し、氷冷下に攪拌しつつ、ピロリ
ジン0.71gを滴下した。一夜放置したのち減圧下に溶媒
を留去し、残留物に水5mlを加え、30分間かきまぜたの
ち、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状
結晶の１−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ
−プロリル）ピロリジンを得た。
リル）ピロリジン（化合物Ａ） Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ−プロリン3.
30gとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサ
ン20mlに溶解し、冷却下に攪拌しつつ、N,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液
を滴下した。冷所に一夜放置したのち、析出した結晶を
ろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメト
キシエタン15mlに溶解し、氷冷下に攪拌しつつ、ピロリ
ジン0.71gを滴下した。一夜放置したのち減圧下に溶媒
を留去し、残留物に水5mlを加え、30分間かきまぜたの
ち、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状
結晶の１−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル−Ｌ
−プロリル）ピロリジンを得た。
油状物 IR（KBr）：νCO 1710,1630cm-1 ▲〔α〕24 D▼＝−34.9゜（ｃ＝1,MeOH） MS（EI）:C20H27O4N3＝373.43 m/z 373（M+）,275,206,143,91 元素分析値：（C20H27O4N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 64.32 7.29 11.25 実測値 62.94 7.38 10.54 実施例 ２ 対応する原料を用い、実施例１と同様に反応を行って下
記の化合物を合成した。
記の化合物を合成した。
３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル）チアゾリジン（化合物Ｂ） MS（FAB）:C25H27O4N3S＝467.56 m/z 468（M+＋１）,379,210,120 １−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル）ピロリジン（化合物Ｃ） MS（FAB）:C26H31O4N3＝449.52 m/z 450（M+＋１）,379,210,120 ４−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル）チオモルホリン（化合物Ｄ） MS（FAB）:C26H31O4H3S＝481.58 m/z 482（M+＋１）,379,210 実施例 ３ PEP阻害活性測定実験 Ｚ−Gly−Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PEP
に対する阻害活性を測定した。
Ｌ−プロリル）チアゾリジン（化合物Ｂ） MS（FAB）:C25H27O4N3S＝467.56 m/z 468（M+＋１）,379,210,120 １−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル）ピロリジン（化合物Ｃ） MS（FAB）:C26H31O4N3＝449.52 m/z 450（M+＋１）,379,210,120 ４−（Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリル）チオモルホリン（化合物Ｄ） MS（FAB）:C26H31O4H3S＝481.58 m/z 482（M+＋１）,379,210 実施例 ３ PEP阻害活性測定実験 Ｚ−Gly−Pro−β−NAを基質として用い、牛脳由来PEP
に対する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの２−メルカプトエタノールを踏む20
mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HCl Buffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度
（０、10-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
ｌを加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を
行い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸
を加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの
吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試
算し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を
求めた。
mMトリス塩酸緩衝液（20mM−Tris HCl Buffer,pH＝7.
0）0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度
（０、10-9〜10-4M）に調整した被験化合物の溶液100μ
ｌを加え、37℃で５分間プレインキュベーション（Prei
ncubation）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサ
ンに溶かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3
125mM）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベー
ションを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル
酢酸で反応を停止させ、3000r.p.m.で10分間遠心分離を
行い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸
を加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチ
ル）エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液
を加えた。混合液を37℃で25分放置した後、570nmでの
吸光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試
算し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を
求めた。
酵素活性単位（μmol/min/ml）＝ΔOD×0.42×希釈率 （結 果） 化合物 IC50値 化合物Ａ 19 μＭ 化合物Ｂ 34.7μＭ 化合物Ｂ 18.2μＭ 化合物Ｂ 1 mM 実施例 ４ 製 剤 以下のような処方に従い、各種製剤を製する。なお、剤
型の種類および処方は調剤例として挙げたものにかぎる
ものではない。
型の種類および処方は調剤例として挙げたものにかぎる
ものではない。
（Ａ） 散剤 処 方 化合物 Ａ 25g乳糖 975g 全量 1000g 以上をよく混和し、散剤を製する。
（Ｂ） 散剤 処 方 化合物 Ａ 5g乳糖 495g 全量 500g 以上をよく混和し、散剤を製する。
（Ｃ） 錠剤 処 方 化合物 Ａ 25g 乳糖 140g ６％HPC乳糖 110g バイレショデンプン 20gステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和して打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｄ） 錠剤 処 方 化合物 Ａ 5g 乳糖 150g ６％HPC乳糖 120g バイレショデンプン 20gステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和して打錠し、錠剤1000個を製する。
（Ｅ） カプセル剤 処 方 化合物 Ａ 25g 乳糖 220g バイレショデンプン 50gステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製する。
00カプセルを製する。
（Ｅ） カプセル剤 処 方 化合物 Ａ 25g 乳糖 235g バイレショデンプン 55gステアリン酸タルク 5g 全量 300g 以上をよく混和し、硬カプセルに充填し、カプセル剤10
00カプセルを製する。
00カプセルを製する。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のＡはアミノ酸残基であり、 は結合窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６
員環の飽和異項環である）で表される化合物を有効成分
として含有することを特徴とするプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302989A JPH0678242B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302989A JPH0678242B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143836A JPH01143836A (ja) | 1989-06-06 |
| JPH0678242B2 true JPH0678242B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=17915593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62302989A Expired - Lifetime JPH0678242B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0678242B2 (ja) |
-
1987
- 1987-11-30 JP JP62302989A patent/JPH0678242B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01143836A (ja) | 1989-06-06 |
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