JPH0678290B2

JPH0678290B2 - 酪酸化合物

Info

Publication number: JPH0678290B2
Application number: JP2011048A
Authority: JP
Inventors: 隆男高谷; 寿高杉; 峻馬杉; 秀昭山中; 浩二川端
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1994-10-05
Anticipated expiration: 2009-10-05
Also published as: JPH051271B2; JPS58135894A; JPH02223544A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規な酪酸化合物、アシル化反応に使用し
うるそのカルボキシ基における反応性誘導体およびその
塩類に関するものである。

さらに詳細には、この発明は抗菌活性を有する７−アシ
ルアミノ−３−ビニルセファロスポラン酸誘導体のシン
異性体およびその医薬として許容される塩類の合成中間
体として有用な、新規酪酸化合物、アシル化反応に使用
しうるそのカルボキシ基における反応性誘導体およびそ
の塩類に関する。

この発明の酪酸化合物は下記一般式により表わすことが
できる。

［式中、Ｘはハロゲンを意味する］本発明の酪酸化合物（Ｉ）のアシル化反応に使用しうる
そのカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が含ま
れ、そのうち好ましいものとしては、酸クロライド、酸
ブロマイド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニ
ル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化
燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫
酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、
アルキル炭酸（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、プロピ
ル炭酸等）混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバ
ル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン
酸、トリクロル酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水物、対
称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾール等の
イミノ基含有複素環化合物との活性アミド、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、
トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエ
ステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニ
ルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキ
シメチルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ
化合物（例えばN,N−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサ
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロ
ロベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活性エステ
ル等が含まれる。

また、酪酸化合物（Ｉ）およびアシル化反応に使用しう
るそのカルボキシ基における反応性誘導体の塩類として
は、医薬として許容される塩類、特に慣用の無毒性塩が
含まれ、そのような塩類としては塩基との塩類、すなわ
ち無機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との
塩類、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ
ン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
ジシクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレ
ンアミン塩等の有機アミン塩、アルギニン等の塩基性ア
ミノ酸との塩類等が含まれる。

適当な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロモ、ヨード
等が含まれる。

本発明の酪酸化合物（Ｉ）、アシル化反応に使用しうる
そのカルボキシ基における反応性誘導体およびその塩類
は常法により製造でき、その詳細は実施例により説明さ
れる。

本発明の化合物は、例えば下記反応式に示す如く、抗菌
活性を有する７−アシルアミノ−３−ビニルセファロス
ポラン酸誘導体のシン異性体およびその医薬として許容
される塩類を製造する合成中間体として有用である。

［式中、Ｘは前と同じ意味、R²はカルボキシ基または保
護されたカルボキシ基を意味する］本発明の酪酸化合物から抗菌剤として有用な７−アシル
アミノ−３−ビニルセファロスポラン酸のシン異性体
（Ｖ）およびその医薬として許容される塩類を製造する
反応の詳細は、本明細書の参考例により説明される。

この発明の酪酸化合物（Ｉ）から製造される７−アシル
アミノ−３−ビニルセファロスポラン酸のシン異性体
（Ｖ）またはその医薬として許容される塩類は、グラム
陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を
阻止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として、特に経
口投与用のものとして有用である。

化合物（Ｖ）またはその医薬として許容される塩類を治
療の目的で投与するにあたっては、上記化合物を有効成
分として含み、これに医薬として許容される担体、例え
ば経口、非経口、または外用に適した有機もしくは無
機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で
投与できる。このような製剤としては錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロ
ップ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。

さらに必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、湿
潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しょ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用される添加物を
含有させることができる。

化合物（Ｖ）の投与量は、患者の年齢、状態、疾病の種
類、および投与化合物（Ｖ）の種類により異なるが、一
般に１日当り1mgないし約4000mgまたはそれ以上の量を
患者に投与できる。１回の平均投与量としては、化合物
（Ｖ）約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、2000mg
を、病原性微生物による疾病の治療に用いることができ
る。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

実施例１（１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸第３級ブ
チルエステル（シン異性体）（187g）を酢酸エチル（28
0ml）とN,N−ジメチルホルムアミド（187ml）の混液に
溶かした溶液に室温で炭酸カリウム（166g）を加える。
得られた懸濁液に２−クロロ酢酸メチル（109g）を適下
し、室温で7.5時間撹拌する。反応液に酢酸エチル（280
ml）を加えた後無機物を濾去する。濾液を塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下で濃縮すると２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソ酪酸第３級ブチルエステル
（シン異性体）（246g）を得る。

IR（液膜）:1760,1740,1690,1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:1.40（9H,s）,1.23（3H,s）,3.62
（3H,s）,4.86（2H,s）（２）２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸第３級ブチルエステル（シン異性体）（51.9
g）の氷酢酸（52ml）溶液に、撹拌下40℃で塩化スルフ
リル（72.2ml）を徐々に加え、同温度で１時間撹拌す
る。反応液を減圧下で濃縮し、得られる油状物を酢酸エ
チル（300ml）に溶かす。この溶液を10％塩酸で１回、
塩化ナトリウム飽和水溶液で４回洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去し、残渣をｎ−
ヘキサン（100ml）で希釈した後濃縮乾固する。得られ
る白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥する
と、mp127〜128.5℃の４−クロロ−２−メトキシカルボ
ニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸（シン異性体）の
結晶（13.4g）を得る。

IR（ヌジョール）:1745,1720,1701,1604cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.66（3H,s）,4.79（2H,s）,4.92
（2H,s）参考例１ N,N−ジメチルホルムアミド（3.76ml）、オキシ塩化り
ん（4.46ml）から調整したビルスマイヤー試薬を乾燥テ
トラヒドロフラン（50ml）に懸濁する。この懸濁液に４
−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３
−オキソ酪酸（シン異性体）（10.5g）を加え、氷冷下
撹拌して上記の活性酸溶液を製造する。この溶液を−30
℃で７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（10g）とトリメチルシリルアセトアミド（35g）
の酢酸エチル（110ml）に一度に加え、−15℃で１時間
撹拌する。反応混液を水（100ml）に注加した後酢酸エ
チル（200ml）で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下で留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末
化すると、７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（1
6.75g）を得る。

IR（ヌジョール）:3200,1760,1727,1702,1650cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.66（3H,s）,3.50,3.88（2H,ABq,
J＝18Hz）,4.73（2H,s）,4.88（2H,s）,5.15（1H,d,J＝
5Hz）,5.26（1H,d,J＝11Hz）,5.55（1H,d,J＝18Hz）,5.
90（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.90（1H,dd,J＝11Hz,18Hz）,
9.42（1H,d,J＝8Hz）参考例２ N,N−ジメチルホルムアミド（3.4g）とオキシ塩化リン
（7.1g）から調整したビルスマイヤー試薬を乾燥テトラ
ヒドロフラン（30ml）に懸濁する。この懸濁液に４−ク
ロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸（シン異性体）（10g）を氷冷下で加え、同温
度で１時間撹拌して上記の活性酸溶液を製造する。この
溶液を−30℃冷却下、７−アミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの塩酸
塩（16.3g）とトリメチルシリルアセトアミド（40g）の
酢酸エチル（163ml）に一度に加え、−15℃で１時間撹
拌する。反応混液を水（100ml）に注加した後酢酸エチ
ル（200ml）で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液と塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去すると７−
（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイミノ
−３−オキソブチルアミド）−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（21.8g）を得る。

IR（ヌジョール）:3260,1770,1750,1708,1660cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.55,3.94（2H,ABq,J＝18Hz）,3.6
5（3H,s）,4.75（2H,s）,4.87（2H,s）,5.22（1H,d,J＝
5Hz）,5.23（1H,d,J＝11Hz）,5.57（1H,d,J＝17Hz）,5.
85（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,6.71（1H,dd,J＝11Hz,17Hz）,
6.90（1H,s）,7.28（10H,m）,9.46（1H,d.J＝8Hz）参考例３７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメトキシイ
ミノ−３−オキソブチルアミド）−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.0g）を水
（20ml）に懸濁した溶液に、チオ尿素（0.683g）と酢酸
ナトリウム（1.84g）を40℃で加え、同温度で1.55時間
撹拌する。反応液を10％塩酸でpH2.8に調整した後氷冷
下で20分間撹拌する。沈殿物を濾取し水洗した後五酸化
燐で乾燥すると、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（1.9g）を得る。

IR（ヌジョール）:3240,1760（ブロード）,1724,1650
（ブロード）cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.50,3.88（2H,ABq,J＝18Hz）,3.6
5（3H,s）,4.67（2H,s）,5.17（1H,d,J＝5Hz）,5.28（1
H,d,J＝11Hz）,5.51（1H,d,J＝18Hz）,5.75（1H,dd,J＝
5Hz,8Hz）,6.73（1H,s）,6.88（1H,dd,J＝11Hz,18Hz）,
9.50（1H,d,J＝8Hz）参考例４（１）７−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルメト
キシイミノ−３−オキソブチルアミド）−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（2.0g）のテトラヒドロフラン（10ml）
および水（10ml）混合溶液にチオ尿素（0.5g）と酢酸ナ
トリウム（1.34g）を加え、40℃で４時間撹拌する。反
後液を酢酸エチル（100ml）で抽出し、抽出液を塩化ナ
トリウム飽和水溶液で２回洗浄する。この溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した後溶媒を減圧下で留去すると、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（2.0g）を得る。

IR（ヌジョール）:3440,3260,1778,1740,1720,1662,162
0cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.3−3.9（2H,m）,3.63（3H,s）,
4.67（2H,s）,5.23（1H,d,J＝5Hz）,5.26（1H,d,J＝11H
z）,5.60（1H,d,J＝18Hz）,5.86（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,
6.50−7.03（1H,m）,6.76（1H,s）,6.88（1H,s）,7.28
（10H,m）,9.56（1H,d,J＝8Hz）（２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（2.0g）のジクロロ
メタン（6ml）溶液に、撹拌下室温でアニソール（2ml）
と2,2,2−トリフルオル酢酸（6ml）を加え、１時間撹拌
する。反応液をジイソプロピルエーテル（50ml）に注加
し沈殿物を濾取する。この沈殿物を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（20ml）に溶かした後10％塩酸でpH3.0に調
整する。析出する沈殿を濾取し、水洗した後乾燥する
と、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異
性体）（1.35g）を得る。

IR（ヌジョール）:3240,1760（ブロード）,1724,1650
（ブロード）cm^-1 参考例５７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（2.0g）と炭酸水素ナトリウム（1.8g）を水（40m
l）に加えた反応混合液を40〜45℃で７時間撹拌する。
反応液を酢酸でpH5.0に調整した後非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱化成社製）（20m
l）のカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出す
る。溶出液を氷冷下10％塩酸でpH2.2に調整し、沈殿す
る固体を濾取した後乾燥すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（0.9g）を得る。

IR（ヌジョール）:3350,1770,1680,1640cm^-1 NMR（DMSO−d₆,δ）:3.70（2H,q,J＝18Hz）,4.62（2H,
s）,5.21（1H,d,J＝5Hz）,5.82（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）,5
−６（2H,m）,6.82（1H,s）,7.22（2H,ブロードｓ）,
6.5−7.5（1H,m）,9.50（1H,d,J＝8Hz）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き審判の合議体審判長古宮一石審判官花岡明子審判官種村慈樹 (56)参考文献特開昭55−33500（ＪＰ，Ａ) 特開昭53−137988（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−86187（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−986（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−135894（ＪＰ，Ａ) 特開平２−111751（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】［式中、Ｘはハロゲンを意味する］で示される酪酸化合物、アシル化反応に使用しうるその
カルボキシ基における反応性誘導体およびその塩類。