ES2229340T3 - Compuestos triciclicos antitumorales, inhibidores de farnesil-proteina-tranferasa. - Google Patents
Compuestos triciclicos antitumorales, inhibidores de farnesil-proteina-tranferasa.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS TRICICLICOS DE FORMULA (1.0), DONDE R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Y, A, B, X, A, B, C, D, V Y W SE DETALLAN EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (1.0) SON UTILES PARA INHIBIR EL CRECIMIENTO DE TUMORES, DEBIDO A SU ACCION INHIBIDORA DE LA TRANSFERASA DE FARNESIL-PROTEINA.
Description
Compuestos tricíclicos antitumorales, inhibidores
de
farnesil-proteína-transferasa.
La presente invención se refiere a inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa.
Bishop et al., J. Biol. Chem. (1995) 270,
pp. 30611-30618 describen el compuesto SCH 44342,
que es un compuesto de 8-cloro, sustituido con
piperidilo, como inhibidor de la
farnesil-proteína-transferasa, de la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
En Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem.
Lett. (1996) 6, pp. 2977-2982 se describen
inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa,
constituidos por compuestos de aminoacetilo y sulfonamida
tricíclicos.
También se describen compuestos tricíclicos
útiles para la inhibición de
farnesil-proteína-transferasa en las
solicitudes de patente internacional WO 95/10516, WO 95/10515 y en
Njoroge et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 5, pp.
101-113. En las fórmulas generales descritas en WO
95/10516, los compuestos pueden contener el grupo
-C(O)CH_{2}-(N-piperidilo sustituido) unido al átomo de nitrógeno de anillo de C11-piperidilo/piperazinilo. El documento WO 95/10516 describe un ejemplo de un compuesto sustituido 3,4,8-tri-halo, pero este compuesto contiene un grupo -C(O)CH_{2}-(4-piridilo).
-C(O)CH_{2}-(N-piperidilo sustituido) unido al átomo de nitrógeno de anillo de C11-piperidilo/piperazinilo. El documento WO 95/10516 describe un ejemplo de un compuesto sustituido 3,4,8-tri-halo, pero este compuesto contiene un grupo -C(O)CH_{2}-(4-piridilo).
Otros compuestos tricíclicos útiles para la
inhibición de
farnesil-proteína-transferasa se
describen las solicitudes de patente internacional WO 96/30362, WO
96/31478, WO 96/30018, WO 96/31477 y WO 96/23478.
En vista del interés actual en inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa sería
una contribución bienvenida a la técnica otros compuestos útiles
para la inhibición de
farnesil-proteína-trasnferasa. Dicha
contribución es proporcionada por la invención.
Esta invención se refiere a compuestos de la
fórmula (1,0):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X es N o CH;
uno de a, b, c y d, representa N o NR^{9}, en
donde NR^{9} es O-, -CH_{3} o
-(CH_{2})_{m}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y los grupos
restantes a, b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se selecciona
independientemente de CR^{1} o CR^{2};
R^{1} es H;
R^{2} es Br;
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de Br y Cl;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, cada uno
representa independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo
(por ejemplo, bencilo);
R^{11} representa alquilo o arilo;
la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y
6 representa un enlace doble opcional, de tal modo que cuando está
presente un enlace doble, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o
-OC(O)R^{10}, y cuando no hay presente ningún enlace
doble entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B cada uno representa
independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en donde
p es 2, 3 ó 4;
v es 1 a 5;
w es 0 o 1; Y es 3 ,
-O-alquilo C_{1}-C_{6} u
-OM^{+}, en donde M^{+} es un catión de metal alcalino;
R^{21} y R^{22} cada uno es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CONH_{2}, fenilo, bencilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, acilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, pirididilo,
clorofenilo,
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---NH_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o R^{21} y R^{22} considerados junto con el
nitrógeno al cual están unidos forman
una línea de guiones significa un
enlace químico
opcional;
en donde Q es benceno, o un anillo heterocíclico
tal como piridina, pirazina o tiofeno;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Preferidos entre los compuestos de la invención
están los compuestos de la fórmula (1,0)
en donde R^{1}, R^{2}, X, A, B,
a, b, c, d, son como se define en lo que antecede, v es 0 a 4, w es
0; e Y
es
en donde R^{21} y R^{22} son
como se define en lo que
antecede.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(1,0) en donde a es N; R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son todos
H; R^{1}, R^{2} y R^{3}, cada uno se selecciona
independientemente del grupo que consiste en H y halo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(1,0) en donde R^{1} es H; y R^{2} es Br; y R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente del grupo que comprende Br y Cl.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(1,0) en donde es CH.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(1,0) en donde R^{3} es Cl; y R^{4} es Br.
Se prefieren también los compuestos, de la
fórmula (1,0) en donde a es N o NO^{-}, y R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{8} son todos H; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4}, cada uno se selecciona independientemente del grupo que
consiste en H o halo.
Se prefieren también los compuestos de la fórmula
(1,0) en donde A y B cada uno es H_{2}; b y d de preferencia son
CH.
Otro grupo de compuestos preferidos es aquel en
donde w es 1; v es de 1 a 5; R^{1} es H; R^{2} es Br; R^{3} y
R^{4} son independientemente Cl y Br;
R^{5}-R^{8} son cada uno H; X es CH; e Y es
-O-alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}
u OM^{+}.
Los compuestos ilustrativos de la invención
son:
\newpage
Los compuestos de la fórmula (1,0), son útiles
como inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa. Por
consiguiente, los compuestos de la fórmula (1,0) son útiles para
inhibir el crecimiento de tumores. Los ejemplos de tumores que
pueden inhibirse incluyen, pero no se limitan a los siguientes:
cáncer de pecho, cáncer prostático, cáncer de pulmón (por ejemplo,
adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo,
carcinoma pancreático, tales como por ejemplo carcinoma pancreático
exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas
colorrectales, tales como por ejemplo, adenocarcinoma de colon y
adenoma de colon), leucemias mieloide (por ejemplo, leucemia
mielógena aguda (LMA), cáncer folicular de tiroide, síndrome
mielodisplástico (SMD), carcinoma de vejiga y carcinoma de
epidermis.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas para tratar tumores que comprenden un compuesto de la
fórmula (1,0) y un material vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención se refiere también a un método para
tratar tumores que comprende administrar una cantidad efectiva
contra tumores de un compuesto de la fórmula (1,0).
Los compuestos de la fórmula (1,0) pueden existir
en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas
hidratadas, por ejemplo, el hemihidrato. Por lo general, las formas
solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, agua, etanol y semejantes, son equivalentes a las formas no
solvatadas para los fines de la invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir
en forma estereoisóméra. Estas formas isómeras y sus mezclas quedan
dentro del alcance de la invención. A no ser que se indique lo
contrario, los métodos de preparación dados a conocer en la presente
pueden dar como resultado distribuciones de producto que incluyen
todos los isómeros estructurales posibles, aún cuando quedará
comprendido que la respuesta fisiológica puede variar de acuerdo con
la estructura estereoquímica. Los isómeros se pueden separar por
medios convencionales tales como cristalización fraccionada o HPLC
(cromatografía líquida de alta resolución).
Los compuestos de la fórmula (1,0) forman sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales de adición de ácido no tóxicas formadas
añadiendo a un compuesto apropiado de la invención aproximadamente
una cantidad estequiométrica un ácido mineral tal como HCl, HBr,
H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4} o de un ácido orgánico, tal como
acético, propiónico, valérico, oleico, palmítico, esteárico,
laurico, benzoico, láctico, para-toluenosulfónico,
metanosulfónico, cítrico, maleico, fumárico, succínico y semejantes,
respectivamente.
Cuando se utilizan en la presente y en las
reivindicaciones anexas, los siguientes términos, a no ser que se
especifique lo contrario, tienen los siguientes significados:
alquilo (incluyendo las porciones de alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono,
de preferencia de uno a seis átomos de carbono;
acilo representa un residuo de la fórmula
17 en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, piridilo, clorofenilo, como
se describe en lo que antecede;
alcanodiilo representa una cadena hidrocarbonada
divalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, siendo los dos enlaces
disponibles de su mismo o de diferentes átomos de carbono, por
ejemplo, metileno, etileno, etilideno, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CHCH_{3}, -CHCH_{2}CH_{3}, etc.
cicloalquilo representa anillos carboxicíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de carbono,
de preferencia de 3 a 7 átomos de carbono;
clorofenilo representa un residuo de fenilo en
donde uno de los hidrógenos está reemplazado por un cloro;
alquenilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un enlace doble de carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, de preferencia
de 2 a 6 átomos de carbono, y de mayor preferencia de 3 a 6 átomos
de carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono lineales
y ramificadas que tienen por lo menos un enlace triple de carbono a
carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, de preferencia
de 2 a 6 átomos de carbono;
arilo (incluyendo cualquier porción de arilo de
ariloxi y aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene
de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo
aromático (por ejemplo, arilo, es un anillo de fenilo), estando
destinados todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del
grupo carbocíclico como puntos de unión posibles, estando dicho
grupo carbocíclico estando sustituido opcionalmente (por ejemplo, 1
a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi,
CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o
NO_{2};
M^{+} es un catión de metal alcalino, de
preferencia un catión de sodio o litio;
y halo representa flúor, cloro, bromo y yodo.
La referencia a la posición de los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, se basa en la estructura de
anillo numerada:
Por ejemplo, R^{1} puede estar en la posición
C-4 y R^{2} puede estar en la posición
C-2 o en la posición C-3, Asimismo,
por ejemplo, R^{3} puede estar en la posición C-8
y R^{4} puede estar en la posición C-10,
Cuando el enlace del anillo IV con respecto al
átomo de carbono C-11 es un enlace sencillo, se
incluyen todos los esteroisómeros dentro de la fórmula (1,0), decir,
racematos, R-isómeros y
S-isómeros.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
de acuerdo con lo siguientes métodos. Se apreciará que los
compuestos de la invención, que contengan un anillo de piperidina
C-11, pueden sintetizarse a partir de productos
intermedios, que contengan un enlace sencillo o un enlace doble en
la posición C-11, Por consiguiente, los siguientes
esquemas y ejemplos ilustran la síntesis de tanto compuestos como
compuestos intermedios que contienen enlace sencillo en
C-11 como enlace doble en C-11.
Los compuestos de la invención se preparan como
se muestra en los esquemas de reacción 1, 2 y 3, Otras técnicas
convencionales tales como hidrólisis de éster y escisión de grupos
protectores se pueden emplear en los procedimientos para preparar
los de la invención.
De manera específica, el Esquema 1 ilustra la
síntesis de amidas mediante el tratamiento de la amina 1 con el
ácido carboxílico apropiado en presencia de un agente de
acoplamiento tal como DEC. El esquema 1A ilustra la preparación de
los compuestos de la fórmula I en donde w es 1: ésteres, en donde Y
es O-alquilo, se prepara mediante reacción de una
amina de la fórmula I con un monoéster de diácido de la fórmula 10,
usando reactivos de acoplamiento estándares, por ejemplo, DEC y
HOBT; el éster resultante puede hidrolizarse a un ácido y
convertirse en una sal de metal alcalino por medios convencionales.
por ejemplo la sal de sodio se puede preparar disolviendo el éster
en alcohol y tratándolo con NaOH. La sal luego puede hacerse
reaccionar con una amina, usando de nuevo procedimientos de
acoplamiento estándares, por ejemplo, DEC y HOBT, para obtener las
amidas de la fórmula I (es decir, compuestos en donde Y es
-NR^{21}R^{22}).
Esquema
1
\newpage
Esquema
1A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 ilustra la preparación de ureas de
la fórmula 5, las acetamidas de la fórmula 7 y las diamidas de la
fórmula 8. En el Esquema 2, el grupo protector de
N-BOC se elimina usando TFA/CH_{2}Cl_{2} o
dioxano-HCl. La amina 4 resultante se trata con
isocianato de trimetilsililo en TFA para proporcionar las ureas 5.
El tratamiento de los compuestos de la fórmula 4 ya sea con cloruro
de acetilo o con anhídrido acético proporciona las acetamidas de la
fórmula 7. El tratamiento de 5 con anhídrido carboxílico en
dimetilformamida a una temperatura entre aproximadamente 40ºC y 50ºC
y luego tratando el aducto resultante con Ac_{2}O y calentamiento
a temperatura entre aproximadamente 85ºC y 95ºC, proporciona las
diamidas de la fórmula 8,
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 3 muestra la reacción de la amina 1
con cloruro de 4-clorobutilo para proporcionar una
amida de la fórmula 8. El tratamiento de una amida de la fórmula 8
con una amina proporciona los análogos 4-amino
sustituidos de la fórmula 9,
\newpage
Esquema
3
Los materiales de partida usados en la
preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se
pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos o se pueden
preparar mediante análogos a los métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula I que comprenden un
N-óxido de piridina en el anillo I de la porción tricíclica se
pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, el compuesto de amina de la fórmula I puede
hacerse reaccionar con MCPBA en un disolvente orgánico apropiado,
por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} (usualmente anhidro) a una temperatura
apropiada, para obtener un N-óxido de la fórmula 1a.
Por lo general, la solución del disolvente
orgánico de la fórmula I se enfría a temperatura de aproximadamente
0ºC antes de que se añada MCPBA. La mezcla de reacción se deja luego
calentar a temperatura ambiente durante el periodo de reacción. El
producto deseado se puede recuperar mediante medios de separación
normales, por ejemplo, la mezcla de reacción puede lavarse como una
solución acuosa y una base apropiada por ejemplo, NaHCO_{3}
saturada o NaOH, por ejemplo, NaOH 1N) y luego secarse sobre
MgSO_{4} anhidro. La solución que contiene el producto se puede
concentrar a vacío y el producto puede purificarse por medios
normales por ejemplo, mediante cromatografía usando gel de sílice
(por ejemplo, cromatografía de columna de resolución rápida).
Los compuestos de la fórmula 1 se preparan
mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante
métodos descrito en la solicitud de patente internacional WO
95/10516, en la Patente de EE.UU. nº 5,151,423 y los que se
describen a continuación. Los compuestos de la fórmula 1 en donde la
posición C-3 del anillo de piridina en la estructura
tricíclica está sustituida con bromo, puede también prepararse
mediante un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(a) hacer reaccionar una amida de la fórmula
en donde R^{11a} es Br, R^{5a}
es hidrógeno y R^{6a} es alquilo C_{1}-C_{6},
arilo o heterearilo; R^{5a} es alquilo alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo y R^{6a} es
hidrógeno; R^{5a} y R^{6a} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en alquilo alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo; o R^{5a} y R^{6a} junto
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo que
comprende de 4 a 6 átomos de carbono o que consiste en 3 a 5 átomos
de carbono y un resto hetero que se selecciona del grupo que
consiste en -O- y -NR^{9a}-, en donde R9a es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o
fenilo;
con un compuesto de la
fórmula
en donde R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a}, se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno y halo y R^{7a} es Cl o Br, en presencia de
una base fuerte para obtener un compuesto de la
fórmula
(b) hacer reaccionar un compuesto de la etapa (a)
con
- (i)
- POCl_{3} para obtener un compuesto de ciano de la fórmula
- (ii)
- DIBALH para obtener un aldehído de la fórmula
(c) hacer reaccionar el compuesto de ciano o el
aldehído con un derivado de piperidina de la fórmula
en donde L es un grupo eliminable
que se selecciona del grupo que consiste en Cl y Br, para obtener un
aldehído o un alcohol de la fórmula que se presenta a continuación,
respectivamente:
(d)(i) ciclizar el aldehído con
-CF_{3}SO_{3}H para obtener un compuesto de la fórmula II en
donde la línea punteada represente un enlace doble; o
(d)(ii) ciclizar el alcohol con ácido
polifosfórico para obtener un compuesto de la fórmula II, en donde
la línea punteada representa un enlace sencillo.
Los métodos para preparar los compuestos de la
fórmula I descritos en la Patente de EE.UU. 95/10516, la Patente de
EE.UU. nº 5,151,423 y que se describirán a continuación, emplean un
compuesto intermedio tricíclico. Estos compuestos intermedios de la
fórmula
en donde R^{11b}, R^{1a},
R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrógeno y halo, se pueden preparar siguiendo
el proceso que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
- (i)
- con una amina de la fórmula NHR^{5a}R^{6a}, en donde R^{5a} y R^{6a} son como se definen en el proceso anteriormente citado; en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener una amida de la fórmula:
- (ii)
- con un alcohol de la fórmula R^{10a}OH, en donde R^{10a} es un alquilo inferior alquilo C_{1}-C_{6}o cicloalquilo alquilo C_{3}-C_{6}, en presencia de un catalizador de paladio y monóxido de carbono para obtener el éster de la fórmula
seguido por hacer reaccionar el
éster con una amina de la fórmula NHR^{5a}R^{6a} para obtener la
amida;
(b) hacer reaccionar la amida con un compuesto de
bencilo sustituido con yodo de la fórmula
en donde R^{1a}, R^{2a},
R^{3a}, R^{4a} y R^{7a}, son como se define en los que
antecede, en presencia de una base fuerte para obtener un compuesto
de la
fórmula
(c) ciclizar un compuesto de la etapa (b) con un
reactivo de la fórmula R^{8a}MgL, en donde R^{8a} es alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo o heteroarilo y L es Br o Cl,
siempre y cuando antes de la ciclización, los compuestos en donde
R^{5a} o R^{6a} sean hidrógeno, se hagan reaccionar con grupo
N-protector apropiado.
Los (+)-isómeros de los
compuestos de la fórmula 1 en donde X es CH se pueden preparar con
alta enantioselectividad usando un proceso que comprende
transesterificación catalizada por enzima. De preferencia, un
compuesto racémico de la fórmula 1 en donde X es C, el enlace doble
está presente y un sustituyente distinto de H está presente en la
posición 10 en el anillo III, se hace reaccionar con una enzima tal
como Toyobo LIP-300 y un agente de acilación, tal
como isobutirato de trifluoroetilo; la (+)-amida
resultante se hidroliza luego, por ejemplo, sometiéndola a reflujo
con ácido, tal como H_{2}SO_{4} para obtener el
(+)-isómero correspondiente enriquecido ópticamente.
De manera alternativa, un compuesto racémico de la fórmula 1, en
donde X es C, el enlace doble está presente y un sustituyente
distinto de H está presente en la posición 10 en el anillo 3, se
reduce primero al compuesto racémico correspondiente de la fórmula 1
en donde X es CH y luego se trata con la enzima (Toyobo
LIP-300) y el agente de acilación, como se describe
en lo que antecede para obtener la (+)-amida, que se
hidroliza para obtener el (+)-isómero ópticamente
enriquecido.
Un proceso para producir los compuestos de las
fórmulas 10 a 18 se muestra más adelante. Estos compuestos son
útiles como productos intermedios en la preparación de los
compuestos de la fórmula (1,0) de la invención. El proceso implica
suspender un equivalente molar ya sea de la fórmula A o B
anteriormente citadas en un ácido acuoso apropiado, tal como ácido
sulfúrico concentrado y enfriando luego la mezcla de reacción a
temperatura de -20ºC a 40ºC y luego añadiendo 1,1 equivalentes
molares de KNO_{3} a la misma temperatura. La mezcla de reacción
se agita a esa temperatura durante una hora y luego se deja calentar
a temperatura ambiente a través de un periodo de 10 a 16 horas. La
mezcla de reacción luego se vierte en hielo y se hace básica con una
base apropiada, tal como hidróxido de amonio concentrado o NaOH
acuoso al 50%. Se extrajo con un disolvente apropiado, tal como
CH_{2}Cl_{2} y se obtienen los compuestos deseados ya sea
mediante recristalización o cromatografía de columna.
La actividad biológica de los compuestos de
invención como inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa se
puede demostrar mediante los ensayos que se proporcionan a
continuación.
1, Ensayos enzimáticos in vitro :
Inhibición de la
farnesil-proteína-transferasa y de
la
geranilgeranil-proteína-transferasa.
La
farnesil-proteína-transferasa (FTP)
se purificó parcialmente del cerebro de rata mediante
fraccionamiento con sulfato de amonio seguido por cromatografía del
intercambio de aniones sobre Q-Sepharose (Pharmacia,
Inc.) esencialmente como se describe en el artículo de Yokoyama
et al., (Yokoyama, K. et al., (1991), Una
geranilgeranil-proteína-transferasa
de cerebro de bovino: Implications for protein prenylation
specificity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA
88 : 5302-5306, la exposición de
la cual se incorpora en la presente como referencia a la misma). La
farnesil-proteína-transferasa humana
también se expresó en E. coli usando clones de ADNc que
codifican tanto las subunidades a como b. Los métodos usados eran
semejantes a los publicados (C. Omer et al.,, (1993),
Characterization of recombinant human farnesyl protein
transferase: Cloning, expression, farnesyl diphosphate binding and
functional homology with yeast prenyl-protein
transferases, Biochemistry 32:5167-5176).
La farnesil-proteína-transferasa
humana se purificó parcialmente de la fracción de proteína soluble
de E. coli, como se describe en lo que antecede. Los
inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa
tricíclicos descritos en la presente memoria inhibieron tanto la
enzima humana como de rata con potencias semejantes. Dos formas de
proteína val^{12}-Ha-Ras se
prepararon como sustratos para estas enzimas, que difieren en su
secuencia terminal carboxi. Una forma terminada en
cisteína-valina-leucina-serina
(Ras-CVLS) la otra en
cisteina-valina-leucina-leucina
(Ras-CVLL). Ras-CVLS es un sustrato
para la
farnesil-proteína-transferasa
mientras que Ras-CVLL es un substrato para la
geranilgeranil-proteína-transferasa
I. Los ADNc que codifican estas proteínas se construyeron de manera
que las proteínas contenían una extensión
amino-terminal de 6 residuos de histidina. Ambas
proteínas se expresaron en Escherichia coli y se purificaron
usando cromatografía de afinidad a quelato de metal. Los sustratos
de pirofosfato de isoprenilo irradiados, pirofosfato de
[^{3}H]farnesilo y pirofosfato de
[^{3}H]geranilgeranilo, se compraron a DuPont/New England Nuclear.
[^{3}H]geranilgeranilo, se compraron a DuPont/New England Nuclear.
Se han descrito varios métodos para medir la
actividad de la
farnesil-proteína-transferasa (Reiss
et al.,, 1990, Cell 62 :81; Schaber et
al., 1990, J. Biol. Chem. 265 : 14701;
Manne et al., 1990, PNAS 87 : 7541; y
Barbacid & Manne 1993, Patente de EE.UU. 5.185.248). La
actividad se ensayó midiendo la transferencia de
[^{3}H]farnesilo de pirofosfato de pirofosfato de
[^{3}H]farnesilo a Ras-CVLS usando
condiciones semejantes a las descritas por Reiss et al., 1990
(Cell 92 :81). La mezcla de reacción contenida
Hepes 40mM, pH 7,5; cloruro de magnesio 20 mM; ditiotreitol 5 mM;
pirofosfato de [^{3}H]farnesilo 0,25 \muM; 10 ml de
fanersil-proteína-transferasa
purificada con Q-Sepharose; la concentración
indicada del compuesto tricíclico o el vehículo de control
dimetilsulfóxido (DMSO) (5% de DMSO final); y
Ras-CVLS 5 mM en un volumen total de 100 ml. La
reacción se dejó transcurrir durante 30 minutos a temperatura
ambiente y luego se detuvo con 0,5 ml de dodecilsulfato de sodio al
4 por ciento (SDS) seguido por 0,5 ml de TCA al 30% frío. Las
muestras se dejaron reposar en hielo durante 45 minutos y la
proteína Ras precipitada se recogió luego en hojas de papel de
filtro GF/C usando un aparato recolector de células Brandel. Las
hojas del filtro se lavaron una vez con TCA al 6%, SDS al 2% y la
radioactividad se midió en un contador de centelleo de líquidos
Wallac 1204 de Betaplate BS. El porcentaje de inhibición se calculó
con relación al vehículo de control
DMSO.
DMSO.
2, Ensayo basados en células: Expresión
transitoria de
val^{12}-Has-Ras-CVLS
y
val^{12}-Ha-Ras-CVLL
en células de riñón de mono COS: Efecto de inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa en
procesamiento de Ras y en crecimiento desordenado de células
inducido por Ras transformante.
La células de riñón de mono COS se transfectaron
mediante electroporación con el plásmido
pSV-SPORT
(Gibco/BRL) que contenía una inserción de ADNc que codifica Ras-CVLS o Ras-CVLL que conduce a la sobreexpresión transitoria de un sustrato de Ras para farnesil-proteína-transferasa o geranilgeranil-proteína-transferasa I, respectivamente (véase antes).
(Gibco/BRL) que contenía una inserción de ADNc que codifica Ras-CVLS o Ras-CVLL que conduce a la sobreexpresión transitoria de un sustrato de Ras para farnesil-proteína-transferasa o geranilgeranil-proteína-transferasa I, respectivamente (véase antes).
Después de la electroporación, las células se
colocaron en placas de cultivo de tejido de 6 pocillos que contenían
1,5 ml de medio de Eagle modificado por Dulbecco (GIBCO, Inc.)
suplementado con suero de ternera fetal al 10% y los inhibidores de
farnesil-proteína-transferasa
apropiados. Después de 24 horas, el medio se retiró y se volvió
añadir medio de nueva aportación que contenían los fármacos
apropiados.
48 horas después de la electroporación se
examinaron las células bajo el microscopio para monitorizar el
crecimiento desordenado de las células inducido por Ras
transformante. Las células que expresan Ras transformante se
hicieron más redondas y retráctiles y sobrecrecieron en la monocapa,
reminiscente del fenotipo transformado. Las células se fotografiaron
luego, se lavaron dos veces con 1 ml de solución salina estabilizada
con fosfato (PBS) y se retiraron de la placa por raspado con un
barra de caucho en 1 ml de un tampón que contenía Tris25 mM, pH 8,0;
ácido etilendiamintetraacético 1 mM; fluoruro de fenilmetilsulfonilo
1 mM; leupeptina 50 mM; y pepstatina 0,1 mM. Las células se lisaron
mediante homogenización y los residuos celulares se retiraron
mediante centrifugación a 200 x g durante 10 minutos.
La proteína celular se precipitó, mediante la
adición de ácido tricloroacético enfriado con hielo y se volvió a
disolver en 100 ml de tampón de muestra para
SDS-electroforesis. Las muestras (de 5 a 10 ml) se
cargaron en minigeles de poliacrilamida al 14% (Novex Inc) y se
sometieron a electroforesis hasta que el colorante de seguimiento
llegó hasta cerca del fondo del gel. Las proteínas resueltas en los
geles se sometieron a electrotransferencia en membranas de
microcelulosa para inmunodetección.
Las membranas se bloquearon mediante incubación
durante una noche a 4ºC en PBS que contenía 2,5 por ciento de leche
seca y 0,5 por ciento de Tween-20 y luego se
incubaron con un anticuerpo monoclonal específico de Ras,
Y13-259 (Furth, M.E. et al., (1982). Los anticuerpos
monoclonales para los productos p21 del gen transformante del virus
de sarcoma de múridos Harvey y la familia del gen ras
celular, J. Virol. 43: 294-304), en
PBS que contenía 1% de suero de ternera fetal durante una hora a
temperatura ambiente. Después de lavado, las membranas se incubaron
durante una hora a temperatura ambiente con una dilución de 1:5000
del anticuerpo secundario IgG anti-rata de conejo
conjugado con peroxidasa de rábano silvestre en PBS que contenía 1%
de suero de ternera fetal. La presencia de Ras-CVLS
o de Ras-CVLL procesado y no procesado se detectó
usando un reactivo de peroxidasa colorimétrico
(4-cloro-1-naftol),
como se describe por el fabricante (Bio-Rad).
Los compuestos de la invención exhibieron la
siguiente actividad biológica (El ejemplo 1 se aporta con fines
comparativos):
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos descritos en esta invención, los vehículos inertes
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersibles, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y
comprimidos pueden contener aproximadamente 5% a aproximadamente 70%
del ingrediente activo. Los vehículos sólidos apropiados son bien
conocidos en la técnica por ejemplo, carbonato de magnesio,
estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa. Los comprimidos,
polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como forma de dosificación
sólidas apropiados para administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácido graso o manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa
homogéneamente en el mismo, por ejemplo, mediante agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño
conveniente se deja enfriar y de esta manera se solidifica.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede
mencionar soluciones acuosas o soluciones de agua y propilenglicol
para inyección parenteral.
Las preparaciones de forma líquida también pueden
incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol apropiadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden ser una combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
Se incluyen también preparaciones de forma sólida
que se destinan a convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden
suministrarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas
pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de
matriz o de depósito, como es convencional en la técnica para este
fin.
De preferencia, el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está
en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas
del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para
lograr el fin deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de
aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, de mayor preferencia, de
aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.
La dosificación real empleada puede variarse
dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad del estado
que se esté tratando. La determinación de la dosificación apropiada
para una situación específica es asequible al experto en la técnica.
Por lo general, el tratamiento se inicia con las dosificaciones
menores que la dosis óptima del compuesto. Luego, la dosificación se
aumenta mediante incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto
óptimo bajo las circunstancias. Por razones de conveniencia, la
dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en
porciones durante el día, si se desea.
La cantidad de frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente
aceptables se regularán de acuerdo con el criterio del doctor que
atiende el caso tomando en cuenta factores tales, como la edad, el
estado y tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas
que se están tratando. Un régimen de dosificación recomendado típico
es la administración oral de 10 mg a 2000 mg por día, de preferencia
de 10 a 1000 mg por día en de dos a cuatro dosis divididas para
bloquear el crecimiento del tumor. Los compuestos no son tóxicos
cuando se administran dentro de esta escala de dosificación.
Aún cuando la presente invención se ha descrito
junto con las modalidades específicas señaladas en la presente,
muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma se
harán evidentes para los expertos conocedores de la técnica.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
de acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud de
patente internacional nº WO 95/10516 publicada el 20 de Abril de
1995, la solicitud de patente de EE.UU., en tramitación junto con la
correspondiente a la presente, número de serie 08/410187 presentada
el 24 de Marzo de 1995, la Solicitud de patente de EE.UU., en
tramitación junto con la correspondiente a la presente, número de
serie 08/577951 presentada el 22 de Diciembre de 1995, y la
solicitud de patente de EE.UU., en tramitación junto con la
correspondiente a la presente, número de serie 08/615760 presentada
el 13 de Marzo de 1996,
\newpage
Ejemplo de preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2 g (15 mmoles) de
3-(dimetilamino)propionato de metilo se disolvieron en 20 ml
de EtOH y luego se añadieron 20 ml de LiOH 1M. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Los disolventes se
eliminaron por evaporación. El material resultante se disolvió en
agua y el pH se ajustó a \sim6. La mezcla de reacción se concentró
para proporcionar el producto. Espectroscopía de masas: M^{+} =
118,
Ejemplo de preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2 g (12,7 mmoles) de
2-oxo-1-pirrolidin-acetato
de metilo en 20 ml de EtOH y luego se añadieron 20 ml de LiOH 1M. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Los disolventes se eliminaron por evaporación. El material
resultante se disolvió en agua y el pH se ajustó a \sim4. La
mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto.
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 144,
Ejemplo de preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido 4-bromobutírico
(5 g, 29,9 mmoles) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y luego se añadió
cloruro de tionilo (35,6 g, 299 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante \sim16 horas. El exceso de
cloruro de tionilo se retiró mediante evaporación rotatoria y las
trazas finales se expulsaron con tolueno. El producto crudo se secó
bajo alto vacío para obtener 4,47 g de cloruro del ácido crudo. A
este cloruro de ácido (0,65 g, 3,5 mmoles) se añadió el compuesto
del epígrafe del Ejemplo de preparación 7 (1,0 g, 2,3 mmoles) y
trietilamina (0,7 ml, 5,2 mmoles) y luego se disolvió en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Se extrajo con NaHCO_{3} saturado y la
fracción de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
para proporcionar 0,63 g del compuesto del epígrafe
FAB-MS (Espectro de masas con bombardeo con átomos
rápidos) : MH^{+} = 531,
Ejemplo de preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 18 g (38,5 mmoles) de éster etílico
del ácido
4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-1]H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidina-1-carboxílico
a 150 ml de H_{2}SO_{4} concentrado a -5ºC, luego se añadieron
3,89 g (38,5 mmoles) de KNO_{3}, se combinaron y se agitó durante
4 horas. La mezcla se vertió en 3 litros de hielo y se hizo básica
con NaOH (acuoso) al 50%. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
se secó sobre MgSO_{4}, luego se filtró y se concentró a vacío
hasta formar un residuo. El residuo se recristalizó en acetona para
proporcionar 6,69 g del producto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) : 8,5 (S, 1H) ;
7,75 (S, 1H) ; 7,6 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 4,15 (c, 2H); 3,8 (m, 2H);
3,5-3,1 (m, 4H) ; 3,0-2,08 (m, 2H);
2,6-2,2 (m, 4H) ; 1,25 (t, 3H).
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 6,69 g (13,1 mmoles) del producto
de la Etapa A y 100 ml de EtOH al 85%/agua, y luego se añadieron
0,66 gramo (5,9 mmoles) de CaCl_{2} y 6,56 g (117,9 mmoles) de Fe
y la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante la noche. La
mezcla de reacción caliente se filtró a través de Celite® y la torta
de filtración se lavó con EtOH caliente. El material filtrado se
concentró a vacío para proporcionar 7,72 g del producto.
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 478,0
\newpage
Etapa
c
Se combinaron 7,70 g del producto de la Etapa B y
35 ml de HOAc, y luego se añadieron 45 ml de una solución de
Br_{2} en HOAc y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. Se añadieron 300 ml de NaOH (acuoso) 1 N y luego se
añadieron 75 ml de NaOH (acuoso) al 50%, la mezcla se extrajo con
EtOAc. El extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
hasta formar un residuo. El residuo se cromatografió (gel de sílice,
EtOAc al 20%-30%/hexano) para proporcionar 3,7 g del producto (junto
con otros 1,8 g del producto parcialmente purificado).
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 555,9,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 8,5 (s, 1H);
7,5 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (ancho s,
2H); 3,4-3,1 (m, 4H); 9-2,75 (m,
1H); 2,7-2,5 (m, 2H) ; 2,4-2,2 (m,
2H) ; 1,25 (m, 3H),
Etapa
D
Se combinaron 0,557 g (5,4 mmoles) de
t-butilnitrito y 3 ml de DMF y la mezcla se calentó
a 60-70ºC. Se añadió lentamente gota a gota una
mezcla de 2,00 g (3,6 mmoles) del producto de la Etapa C y 4 ml de
DMF, y luego la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadieron otros 0,64 ml de t-butilnitrito a 40ºC y
la mezcla se recalentó a temperatura de 60-70ºC
durante 5,0 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en 150 ml de agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
el extracto se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío hasta
formar un residuo. El residuo se cromatografió (gel de sílice, EtOAc
al 10-20%/hexano) para proporcionar 0,74 g del
producto. Espectroscopía de masas: MH^{+} = 541,0,
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) : 8,52 (s, 1H)
; 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, 1H) ; 4,15 (c, 2H) ; 3,9-3,7
(m, 2H); 3,5-3,1 (m, 4H); 3,0-2,5
(m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,1-1,9
(m, 2H); 1,26 (t, 3H).
Etapa
E
Se combinaron 0,70 g (1,4 mmoles) del producto de
la Etapa D y 8 ml de HCl concentrado (acuoso) y la mezcla se calentó
a la temperatura de reflujo durante la noche. Se añadieron 30 ml de
NaOH (acuoso) 1 N, y luego 5 ml de NaOH(acuoso) al 50% y la
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 0,59 g del
compuesto del epígrafe. Espectroscopía de masas: M^{+} = 468,7, P.
f. = 123,9-124,2ºC.
Ejemplo de preparación
5
[isómeros racémicos así como (+)- y
(-)-]
Etapa
A
Se preparó una solución de 8,1 g del compuesto
del epígrafe del Ejemplo de Preparación 4 en tolueno y luego se
añadieron 17,3 ml de una solución 1M de DIBAL en tolueno. La mezcla
se calentó a la temperatura de reflujo y se añadieron gota a gota
lentamente otros 21 ml de la solución de DIBAL/tolueno 1M durante un
periodo de 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta
aproximadamente 0ºC y se añadieron 700 ml de HCl (acuoso) 1M. La
fase orgánica se separó y se desechó. La fase acuosa se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, el extracto se desechó y luego la fase acuosa se
hizo básica añadiendo NaOH (acuoso) al 50%. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, el extracto se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío para proporcionar 7,30 g del compuesto del
epígrafe, que es una mezcla racémica de enantiómeros.
Etapa
B
El compuesto del epígrafe racémico de la Etapa A
se separó mediante cromatografía quiral preparativa (Chiralpack AD,
columna de 5 cm x 50 cm, usando iPrOH al 20%/hexano + 0,2% de
dietilamina), para proporcionar el (+)- isómero y el
(-)-isómero del compuesto del epígrafe.
Datos físico-químicos para
(+)-isómero: p.f. = 148,8ºC;
Espectroscopía de masas MH^{+} =
472; [\alpha]_{D}^{25}= +65,6º (12,93 mg/2 ml de
MeOH)
Datos físico-químicos para
(-)-isómero: p. f. = 112ºC;
Espectroscopía de masas MH^{+}=
[\alpha]_{D}^{25}= -65,2º (3,65 mg/2 ml de
MeOH).
Ejemplo de preparación
6
[isómeros racémicos así como (+)- y
(-)-]
Etapa
A
Se combinaron 40,0 g (0,124 mol) de la acetona de
partida y 200 ml de H_{2}SO_{4} y se enfrió a 0ºC. Se añadieron
lentamente 13,78 g (0,136 mol) de KNO_{3} durante un periodo de
1,5 horas y la mezcla se calentó luego a temperatura ambiente y se
agitó durante la noche. La mezcla de reacción se trató usando
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo
de Preparación 4, Etapa A. La cromatografía (gel de sílice, EtOAc
al 20%, 30%, 40%, 50%/hexano, y luego 100% de EtOAc) proporcionó 28
g del producto 9-nitro junto con una cantidad más
pequeña del producto 7-nitro y 19 g de una mezcla
de los compuestos 7-nitro y
9-nitro.
Etapa
B
Se hicieron reaccionar 28 g (76,2 mmoles) del
producto 9-nitro de la Etapa A, 400 ml de EtOH al
85%/agua, 3,8 g (34,3 mmoles) de CaCl_{2} y 38,28 g (0,685 mol) de
Fe usando esencialmente el mismo procedimiento que se describe para
el Ejemplo de Preparación 4, Etapa C, para proporcionar 24 g del
producto.
Etapa
C
Se combinaron 13 g (38,5 mmoles) del producto de
la Etapa B y 140 ml de HOAc y se añadieron lentamente a una solución
de 2,95 ml (57,8 mmoles) de Br_{2} en 10 minutos de HOAc durante
un periodo de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente y luego se concentró a vacío hasta formar un
residuo. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y agua y luego el pH se
ajustó a 8-9 con NaOH (acuoso) al 50%. La fase
orgánica se lavó con agua y luego con salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 11,3 g del
producto.
Etapa
D
100 ml de HCl concentrado (acuoso) se enfriaron a
0ºC y luego se añadieron 5,61 g (81,4 mmoles) de NaNO_{2} y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadieron luego lentamente en
porciones 11,3 g (27,1 mmoles) del producto de la Etapa C y la
mezcla se agitó a temperatura de 0-3ºC durante 2,25
horas. Se añadieron lentamente en porciones 180 ml de
H_{3}PO_{2} (acuoso) al 50% y la mezcla se dejó reposar a 0ºC
durante la noche. Se añadieron lentamente en porciones 150 ml de
NaOH al 50% durante 30 minutos, y el pH se ajustó a 9. La mezcla se
extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con agua,
luego con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La mezcla se
concentró a vacío hasta formar un residuo y se cromatografió (gel de
sílice, EtOAc al 2%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 8,6 g del
producto.
Etapa
E
Se combinaron 8,6 g (21,4 mmoles) del producto de
la Etapa D y 300 ml de MeOH y se enfriaron a 0-2ºC.
Se añadieron 1,21 g (32,1 mmoles) de NaBH_{4} y la mezcla se agitó
a \sim0ºC durante 1 hora. Se añadieron otros 0,121 g (3,21 mmoles)
de NaBH_{4} y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC y se dejo
reposar durante la noche a 0ºC. Se concentró a vacío hasta obtener
un residuo y luego el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y
agua. La fase orgánica se separó y se concentró a vacío (50ºC) para
proporcionar 8,2 g del producto.
Etapa
F
Se combinaron 8,2 g (20,3 mmoles) del producto de
la Etapa E con 160 ml de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió a 0ºC y luego
se añadieron lentamente gota a gota 14,8 ml (203 mmoles) de
SOCl_{2} durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 horas y luego se
concentró a vacío hasta obtener un residuo. Se añadió
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó con NaOH 1N (acuoso) y luego
con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo se
concentró a vacío hasta obtener un residuo y luego se añadió THF
seco y se añadieron 8,7 g (101 mmoles) de piperazina y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se
concentró a vacío hasta formar un residuo, se añadió
CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó con NaOH 0,25N (acuoso), agua,
luego con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a
vacío para proporcionar 9,46 g del producto crudo. La cromatografía
(gel de sílice, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + NH_{3}) proporcionó
3,59 g del compuesto del epígrafe como un racemato. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 200 MHz): 8,43 (d,1H); 7,55 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,11
(d, 1H); 5,31 (s, 1H); 4,86-4,65 (m, 1H);
3,57-3,40 (m, 1H); 2,98-2,55 (m,
6H); 2,45-2,20 (m, 5H).
Etapa
G
El compuesto racémico del epígrafe de la Etapa F
(5,7 g) se cromatografió como se describe para el Ejemplo de
preparación 6, Etapa D, usando iPrOH al 30%/hexano + dietilamina al
2% para proporcionar 2,88 g del R-(+)-isómero y 2,77
g del S-(-)-isómero del compuesto del epígrafe.
Datos físico-químicos para el
R-(+)-isómero: Espectroscopía de masas MH^{+}=
472,0; [\alpha]_{D}^{25} = +12,1º (10,9 mg/2 ml de
MeOH).
Datos físico-químicos para el
S-(-)-isómero: Espectroscopía de masas MH^{+}=
472,0; [\alpha]_{D}^{25} = -13,2º (11,51 mg/2 ml de
MeOH).
Ejemplo de preparación
7
\newpage
Etapa
A
Se disolvieron 9,90 g (18,9 mmoles) del producto
del Ejemplo de Preparación 4, Etapa B, y 150 ml de CH_{2}Cl_{2}
y 200 ml de CH_{3}N y se calentaron a 60ºC. Se añadieron 2,77 g
(20,8 mmoles) de N-clorosuccinimida y se calentó
hasta temperatura de reflujo durante 3 horas monitorizando la
reacción mediante cromatografía en capa delgada (CCD) (EtOAc al
30%/H_{2}O). Se añadieron 2,35 g adicionales (10,4 mmoles) de
N-clorosuccinimida y se sometió a reflujo de 45
minutos adicionales. Se enfríó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se extrajo con NaOH 1N y CH_{2}Cl_{2}, Se secó la
capa de CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido (1200 ml de gel de
sílice de fase normal, eluyéndo con EtOAc al 30%/H_{2}O) para
obtener 6,24 g del producto deseado. P.f.
193-195,4ºC.
Etapa
B
A 160 ml de HCl concentrado a -10ºC se añadieron
2,07 g (30,1 mmoles) de NaNO_{2} y se agitó durante 10 minutos. Se
añadieron 5,18 g (10,1 mmoles) del producto de la Etapa A y la
mezcla de reacción se calentó de -10ºC a 0ºC durante 2 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción a -10ºC y se añadieron 100 ml de
H_{3}PO_{2} y se dejó en reposo durante la noche. Para extraer
la mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado y se hizo
básica con NaOH al 50%/CH_{2}Cl_{2}, Se secó la capa orgánica a
través de MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido (600 ml de gel
de sílice de fase normal, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano) para
obtener 2,98 g del producto. Espectroscopía de masas: MH^{+} =
497,2.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,9 g del producto de la Etapa B
en 100 ml de HCl concentrado y se sometió a reflujo durante la
noche. Se enfrió la mezcla, se basificó con NaOH al 50% p/p y se
extrajo la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2}, Se secó la capa
de CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se evaporó el disolvente y se
secó a vacío para obtener 3,09 g del producto deseado.
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 424,9.
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento semejante al descrito en
el Ejemplo de Preparación 6, se obtuvieron 1,73 g del producto
deseado. P.f. 169,6-170,1ºC;
[\alpha]^{D}_{25} = +48,2º (c=1, MeOH).
Ejemplo de preparación
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 82,0 g (0,26 mol) del producto del
Ejemplo de Preparación 1, Etapa G, de la solicitud de patente
internacional WO 95/10516, y 1 L de tolueno y luego se añadieron
20,06 g (0,53 mol) de LiAIH_{4}y la mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente y se añadió \sim1 L de Et_{2}O, seguido por la adición
gota a gota de Na_{2}SO_{4} saturado (acuoso) hasta que se
formó un precipitado. Se filtró y se agitó el filtrado sobre
MgSO_{4} durante 30 minutos y luego se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto deseado con un rendimiento del 83%.
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 313,
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 24,32 g (74,9 mmoles) del producto
de la Etapa A, 500 ml de tolueno, 83 ml de Et_{3}N y 65,9 ml de
cloroformiato de etilo y la mezcla se calentó a reflujo durante la
noche. Se enfrió a 25ºC, se vertió en 200 ml de agua y se extrajo
con EtOAc. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío para obtener un residuo y se cromatografió (gel de sílice,
EtOAc al 50%/hexano) para proporcionar 15 g del compuesto deseado.
Espectroscopía de masas: MH^{+} = 385,
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 3,2 g (10,51 mmoles) de nitrato de
tetra-n-butilamonio en 25 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 2,2 g (10,51 mmoles, 1,5 ml) de
TFAA. Se enfrió a 0ºC y se añadió la mezcla (a través de una cánula)
a una solución de 3,68 g (9,56 mmoles) del producto de la Etapa B en
50 ml CH_{2}Cl_{2} a 0ºC y luego se agitó a 0ºC durante 3 horas.
La mezcla se dejó calentar a 25ºC mientras que se agitó durante la
noche y luego se extrajo con NaHCO_{3} saturado (acuoso) y se secó
a través de MgSO_{4}, Se concentró a vacío hasta obtener un
residuo y se cromatografió (gel de sílice, EtOAc al 30%/hexano) para
proporcionar 1,2 g del compuesto deseado. Espectroscopía de masas:
MH^{+} = 430,
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 2,0 g (4,7 mmoles) del producto de
la Etapa C y 150 ml de EtOH (acuoso) al 85%, se añadieron 2,4 g (42
mmoles) de limaduras de Fe y 0,24 g (2,1 mmoles) de CaCl_{2} y se
calentó a reflujo durante 16 horas. Se filtró la mezcla caliente a
través de un lecho de Celite®, se lavó el Celite® con EtOH caliente.
Se concentró el filtrado al vacío para proporcionar un rendimiento
del 100 del compuesto deseado. Espectroscopía de masas: MH^{+} =
400,
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 2,0 g (5,2 mmoles) del producto de
la Etapa D y 20 ml de HBr al 48%, y se enfrió la mezcla a -5ºC. Se
añadieron 1,4 ml de bromo y se agitó la mezcla a -5ºC durante 15
minutos y se añadió lentamente una solución de 1,07 g (15,5 mmoles)
de NaNO_{2} en 10 ml de agua. Se agitó durante 45 minutos y luego
se enfrió rápidamente con NaOH (acuoso) al 50% hasta un pH de
\sim10, Se extrajo con EtOAc, se secaron los extractos reunidos
sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar el
compuesto deseado. Espectroscopía de masas: MH^{+} = 465,
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrolizaron 4,0 g del producto de la Etapa
por esencialmente el mismo proceso que se describe para el Ejemplo
358, Etapa A, de la solicitud de Patente internacional WO 95/10516
para proporcionar 1,39 g del compuesto deseado. Espectroscopía de
masas: MH^{+} = 392,
(Comparativo)
El compuesto del epígrafe del Ejemplo de
Preparación 7, Etapa D (0,3 g, 0,7 mmoles) e isocianato de
trimetilsililo (1,6 g, 2 ml, 14,1 mmoles) se disolvieron en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo
nitrógeno a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió luego
bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). El producto deseado se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de CH_{2}Cl_{2}
reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,3 g,
rendimiento 97%, p.f. = 101,9-102,8ºC, MH^{+} =
470).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 5, Etapa B
-(+)-isómero), se disolvió en DMF (7 ml) y luego se
enfrió a
-4ºC. Se añadió luego la sal hidrocloruro del ácido 4-(dimetilamino)butírico (0,13 g, 0,83 mmol) seguido por DEC (0,16 g, 0,83 mmol), HOBT (0,11 g, 0,83 mmol) y 4-metilmorfolina (0,08 g, 91 mM, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta formar un residuo que se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado (acuoso). La fase acuosa se extrajo además con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones de CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se cromatografíó en una columna de gel de sílice usando 10 por ciento (metanol saturado con amoníaco)/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,3 g, rendimiento 81%, p.f. = 78-80ºC, MH* = 584).
-4ºC. Se añadió luego la sal hidrocloruro del ácido 4-(dimetilamino)butírico (0,13 g, 0,83 mmol) seguido por DEC (0,16 g, 0,83 mmol), HOBT (0,11 g, 0,83 mmol) y 4-metilmorfolina (0,08 g, 91 mM, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta formar un residuo que se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado (acuoso). La fase acuosa se extrajo además con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones de CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se cromatografíó en una columna de gel de sílice usando 10 por ciento (metanol saturado con amoníaco)/CH_{2}Cl_{2} como eluyente para proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,3 g, rendimiento 81%, p.f. = 78-80ºC, MH* = 584).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del epígrafe del Ejemplo
26 (0,6 g, 1,02 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y luego se añadió
ácido trifluoroacético (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se vertió en hielo y el
pH se ajustó a 10 usando NaOH acuoso al 59% (en peso/volumen). La
mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos de
CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron con H_{2}O, salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se eliminaron
mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco ((0,447 g, p.f. =
81-122ºC, MH+ = 484).
Mediante esencialmente el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 2, pero usando los ácidos carboxílicos de la
Columna 1 de la Tabla 1 que se presenta a continuación, en vez de
la sal hidrocloruro del ácido 4-(dimetilamino)butírico, y
usando
(+)-4-(3-bromo-8,10-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina
en vez de
(+)-4-(3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclo-hepta[1,2-b]
piridin-11-il)-1-piperidina,
(el compuesto del epígrafe del Ejemplo de Preparación 7, Etapa D) se
pueden obtener los productos finales enumerados en la columna 2 de
la Tabla 1,
El grupo R en Tabla 1 se refiere a los compuestos
de la fórmula (1,0)'', que se presenta justamente a continua-
ción.
ción.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto del epígrafe del Ejemplo 25, siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 3 con la
excepción de que se usó HCl en dioxano en vez de TFA para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (p.f. =
112-118ºC, MH = 512).
\alpha^{24}_{D} = 64,0º, c= 0,14, etanol
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 3 (0,15 g,
0,31 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml). Se añadió luego
4-metilmorfolina (102 \mul) seguido por cloruro de
mesilo (36 \mul, 0,47 mmol, 1,5 equivalentes). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase
de CH_{2}Cl_{2} se lavó dos veces con NaHCO_{3} saturado, con
salmuera y luego se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El CH_{2}Cl_{2}
se eliminó luego mediante evaporación rotatoria y el residuo
resultante se purificó en una columna de gel de sílice eluyéndo con
EtOAc al 30%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (0,109 g, p.f. =
129-140ºC MH^{+} = 562,
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
compuesto del epígrafe del Ejemplo 27, siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 28, para obtener
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (p.f. =
110-113ºC, MH = 590).
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del
compuesto del epígrafe del Ejemplo 3, siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo 1, para obtener
el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (MH^{+} =
527).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 27 (0,05 g,
0,091 mmol) se disolvió en H_{2}O (1 mL) y se añadió urea (0,055
g, 0,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a \sim78ºC durante
la noche. La mezcla de reacción se repartió entre 1N y
CH_{2}Cl_{2}. La fracción de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de
sílice en una placa eluyendo con un eluyente de MeOH al 5% (saturado
con amoníaco)-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el
compuesto del epígrafe como un polvo de color amarillo claro
(MH^{+}= 555, p.f. = 182-190ºC).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo de
preparación 5, Etapa B (+)-enantiómero) (100 mg,
0,21 mmol) se disolvió en 2 ml de DMF y luego se añadieron hidrato
de 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mmol), ácido
4-(1,3-dioxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)butírico
(0,02 mL, 0,32 mmol),
1-metil-morfolina (0,4 mL, 0,32
mmol) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas y se vertió en 10 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano y la solución orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando (metanol saturado con amoníaco) al 2,5%/diclorometano como eluyente para proporcionar 107 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco (p.f. = 100,5-101,8ºC, MH+ 686).
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas y se vertió en 10 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano y la solución orgánica se lavó con salmuera y agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando (metanol saturado con amoníaco) al 2,5%/diclorometano como eluyente para proporcionar 107 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco (p.f. = 100,5-101,8ºC, MH+ 686).
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 27 (93,3
mg, 0,171 mmol) se disolvió en 0,75 mililitro de DMF y se añadieron
trietilamina (50 microlitros, 0,36 mmol) y anhídrido
3,4-piridindicarboxílico (30,4 mg, 0,204 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, se calentó
a 40ºC hasta 50ºC durante media hora y luego se evaporó hasta
sequedad. El residuo se suspendió en 1 mL de anhídrido acético y se
calentó a temperatura de 85-95ºC durante 24 horas.
La mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en 2 ml
de DMF y 0,5 mL de agua, se calentó en un baño de vapor de agua
durante media hora y luego se añadió a una solución agitada de
NaCO_{3} (170,3 mg) en 10 ml de agua. La suspensión resultante se
filtró y la torta de filtración se lavó con agua y luego se secó a
50ºC a vacío durante 16 horas para proporcionar 81,9 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco. P.f. de
105,9-112,2ºC, MH^{+} 643,
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 27 (104 mg,
0,191 mmol) se disolvió en 0,75 mL de DMF y se añadieron
trietilamina (50 \mul, 0,36 mmol) y anhídrido
2,3-piridindicarboxílico (301,6 mg, 0,212 mmol). La
mezcla se agitó temperatura ambiente durante horas y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se suspendió en 1 mL de anhídrido acético
y se calentó a 70-80ºC durante 2 horas y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se disolvió en 1,5 ml de DMF caliente, y
se añadió a una solución de 146 mg de NaHCO_{3} en 10 ml de agua.
El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a
vacío a 50ºC durante 16 horas para proporcionar 74,0 mg del
compuesto del epígrafe como un sólido blanco. (p.f.
126,0-135,2ºC, con calentamiento a
2-3ºC por minuto), MH^{+} 643.
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 33, usando
100,0 mg (0,19 mmol) del compuesto del epígrafe del Ejemplo 37, 44,0
mg (0,241 mmol) de anhídrido
2,3-pirazindicarboxílico y 55 \mul de trietilamina
en 0,75 mL de DMF. Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
33 se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco de p.f.
124,0-125,5ºC, MH^{+}= 610,
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del
compuesto del epígrafe del Ejemplo de preparación 8, siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para la
preparación del material de partida del Ejemplo 27 (p.f. =
90,3-93,4ºC, M^{+}=578).
Se preparó el compuesto del epígrafe del
compuesto a partir del epígrafe de Ejemplo 36, siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo
27, para obtener el compuesto del epígrafe como un sólido de color
amarillo pálido (p.f. 50,8-55,5ºC), MH^{+} =
478,
El compuesto de epígrafe del Ejemplo de
Preparación 3 (0,1 g, 0,17 mmol) y pipiridina (0,1 mL 1,04 mmol) se
disolvieron en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. Todos los disolventes volátiles se
eliminaron y el producto crudo resultante se purificó en una placa
preparativa de gel de sílice eluyendo con MeOH al
20%-NH_{3}-CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 0,02
g del compuesto del epígrafe FAB-MS: MH^{+} =
580,
Se prepara el compuesto, de epígrafe siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 38 con
la excepción de que se usó morfolina en vez de pipiridina para
obtener FAB-MS sólido: MH^{+} = 582,
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 27 (0,1 g,
0,18 mmol), bromoacetamida (0,04 g, 0,3 mmol), y carbonato de
potasio se disolvieron en 2 ml de DMF y se dejó reposar durante 18
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar un sólido
blanco, de temperatura de 110-123ºC, MH=626,
\alpha^{24}_{D} = +30,6º, c=0,17, CH_{2}Cl_{2},
Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo
esencialmente el procedimiento que se describe en el Ejemplo 2, con
la excepción de que se usó ácido 4-(dietilamino)butírico en
vez del ácido 4-(metilamino)butírico, de p.f. =
69,9-70,1ºC.
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo
esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 con la
excepción de que el ácido 4-(dietilamino)butírico se
reemplazó por el ácido
tiomorfolin-S-dioxo-acético.
El producto del Ejemplo de Preparación 5, Etapa
B-(+)-isómero) (0,4 g, 0,85 mmol) se disolvió en DMF
(10 ml) y luego se enfrió a -4ºC. Se añadió luego la sal
monoetilmalonato de potasio (0,19 g, 1,1 mmol), seguido por DEC (0,2
g, 1,1 mmol), HOBT (0,15 g, 1,1 mmoles) y
4-metil-morfolina (0,11 g, 0,12
\mul, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó luego a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró al vacío hasta obtener un residuo que se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado (acuoso). La fase acuosa se
extrajo además con CH_{2}Cl_{2}, las fracciones de
CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío. El residuo resultante se cromatografió en una columna de
gel de sílice usando EtOAc al 50%-hexanos como eluyente para
proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,41
g, rendimiento 82%, p.f. = 86-87ºC, MH^{+} =
585).
El producto del Ejemplo 45 (0,34 g, 0,58 mmol) se
disolvió en EtOH absoluto (10 ml). Se añadió luego H_{2}O (0,7 mL)
seguido por NaOH (0,3 g, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Los disolventes se eliminaron
mediante evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (0,34 g, rendimiento 100%, p.f. =
230ºC (con descomposición, MH^{+} = 556.
El producto del Ejemplo 46 (0,4 g, 0,62 mmol) se
disolvió en DMF (10 ml) y luego se enfrió a -4ºC. Se añadió
NH_{4}Cl (0,05 g, 0,94 mmol) seguido por DEC (0,17 g, 0,94 mmol),
HOBT (0,13 g, 0,94 mmol) y 4-metilmorfolina (0,09 g,
0,1 \mul, 0,094 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a
temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se
concentró a vacío hasta obtener un residuo que se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado (acuoso). La fase acuosa se
extrajo además con CH_{2}Cl_{2}, las fracciones de
CH_{2}Cl_{2} reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío. El residuo resultante se cromatografió en una columna de
gel de sílice usando EtOAc al 50%-hexanos como eluyente para
proporcionar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,22
g, rendimiento 55 por ciento, p.f. = 143-144ºC,
MH^{+} = 556).
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo
45, usando el monoéster de diácido apropiado para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento = 72%,
p.f. = 78-79ºC, MH^{+} = 584).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 48, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 46, para obtener
e-l compuesto del epígrafe como un sólido blanco
(rendimiento 94%, p.f. = 270ºC (con descomposición), MH^{+} =
570).
Se preparó a partir del compuesto del epígrafe
del producto del Ejemplo 49, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 47, a fin de obtener
un sólido blanco (rendimiento = 45%, p.f. =
134-135ºC, MH^{+} = 570).
Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo
45, usando el monoéster de diácido apropiado para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento = 94%,
p.f. = 74-75ºC, MH^{+} = 599).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 51, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 46, para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento 93%, p.f.
= 282ºC (con descomposición), MH^{+} = 584).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 52, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 47, para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento = 61%,
p.f. = 124-125ºC, MH^{+} = 584).
Se preparó el compuesto del epígrafe siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo
45, usando el monoéster del diácido apropiado, para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento = 92%,
p.f. = 84-85ºC, MH^{+} = 613).
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del
producto del Ejemplo 54, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 46, para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento 97%, p.f.
135-136ºC, MH^{+} = 598).
Se preparó el compuesto del epígrafe del producto
del Ejemplo 55, siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que
se describe para el Ejemplo 47, a fin de obtener el compuesto del
epígrafe como un sólido blanco (rendimiento 38%, p.f.
119-120ºC, MH^{+} = 598).
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento que se describe para el Ejemplo
45, usando el monoéster del diácido apropiado, para obtener el
compuesto del epígrafe como un aceite (rendimiento = 97%, MH^{+} =
627).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 57, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 46, para obtener el
compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento = 82%,
p.f. = 142-143ºC, MH^{+} = 613).
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 58, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 47, para obtener el
compuesto del epígrafe corno un sólido blanco (rendimiento = 30%,
p.f. = 96º-97ºC, MH^{+} = 612).
El compuesto del epígrafe se preparó del producto
del Ejemplo 58, siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que
se describe en el Ejemplo 47, usando la amina apropiada, para
obtener el compuesto del epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del epígrafe del producto
del Ejemplo 58, siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que
se describe para el Ejemplo 47, usando la amina apropiada para
obtener el compuesto del epígrafe.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se preparó a partir del
producto del Ejemplo 58, siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento que se describe para el Ejemplo 47, usando la amina
apropiada para obtener el compuesto del epígrafe.
Se mezclan los ingredientes nº 1 y 2 en un
mezclador apropiado durante de 10 a 15 minutos. Se granula la mezcla
con el ingrediente nº 3. Se muelen los gránulos húmedos a través de
un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 centímetro de abertura de malla),
si es necesario. Se secan los gránulos húmedos. Se tamizan los
gránulos secados, si es necesario, y se mezclan con el ingrediente
nº 4 y se mezclan durante de 10 a 15 minutos. Se añade el
ingrediente nº 5 y se mezcla durante de 1 a 3 minutos. La mezcla se
comprime hasta un tamaño y peso apropiados en una máquina apropiada
de formación de comprimidos.
Se mezclan ingredientes nº 1, 2 y 3 en un
mezclador apropiado durante de 10 a 15 minutos. Se añade el
ingrediente nº 4 y se mezcla durante de 1 a 3 minutos. Se llena la
mezcla en cápsulas de gelatina duras de dos piezas apropiadas en una
máquina de encapsulación apropiada.
Aún cuando la presente invención se ha descrito
junto con realizaciones específicas expuestas en la presente
memoria, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la
misma se harán evidentes para los expertos en la técnica. Todas
estas alternativas, modificaciones y variaciones se pretende que
caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula:
en
donde:
X es N o CH
uno de a, b, c y d, representa N o NR^{9}, en
donde NR^{9} es O-, -CH_{3} o
-(CH_{2})_{m}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y los grupos
restantes a, b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se selecciona
independientemente de CR^{1} o CR^{2};
R^{1} es H;
R^{2} es Br;
R^{3} y R^{4} se seleccionan
independientemente de Br o Cl;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, cada uno
representa independientemente H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o
arilo, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con
-OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{11},
-NR^{10}COOR^{11}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2},
-COR^{10}, -OCOR^{10},
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
-OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10}, o R^{5} se combina con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} se combina con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o
aralquilo;
R^{11} representa alquilo o arilo;
la línea punteada entre los átomos de carbono 5 y
6 representa un enlace doble opcional, de tal modo que cuando está
presente un enlace doble, A y B representan independientemente
-R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o
-OC(O)R^{10}, y cuando no hay presente ningún enlace
doble entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B cada uno representa
independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo,
dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y
-OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H,
=NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en donde
p es 2, 3 ó 4;
v es 1 a 5;
w es 0 ó 1;
Y es 119 ,
-O-alquilo C_{1}-C_{6} u
-OM^{+}, en donde M^{+} es un catión de metal alcalino;
R^{21} y R^{22} son cada uno
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CONH_{2}, fenilo, bencilo, -SO_{2}-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -NH-fenilo, acilo,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, pirididilo,
clorofenilo,
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}---NH_{2},o R^{21} y R^{22} considerados
junto con el nitrógeno al cual están unidos
forman
una línea de guiones significa un
enlace químico
opcional;
en donde Q es benceno, o un anillo heterocíclico
tal como piridina, pirazina o tiofeno;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
en donde a menos que se indique otra cosa los
siguientes términos tiene los significados que se indican a
continuación:
alquilo (incluyendo las porciones de alquilo de
alcoxi, alquilamino y dialquilamino) representa cadenas de carbono
lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de
carbono;
acilo representa un residuo de la fórmula
122 en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, piridilo, clorofenilo;
cicloalquilo representa anillos carboxicíclicos
saturados ramificados o no ramificados de 3 a 20 átomos de
carbono;
clorofenilo representa un resto de fenilo en
donde uno de los hidrógenos está reemplazado por un cloro;
arilo (incluyendo cualquier porción de arilo de
ariloxi y aralquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene
de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene por lo menos un anillo
aromático, estando destinados todos los átomos de carbono
sustituibles disponibles del grupo carbocíclico como puntos de unión
posibles, estando dicho grupo carbocíclico sustituido opcionalmente
con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3},
amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{10} o NO_{2};
M^{+} es un catión de metal alcalino, de
preferencia un catión de sodio o litio;
y halo representa flúor, cloro, bromo y yodo.
2. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, de la fórmula
en donde v es 1 a 4, w es 0; e Y
es
3. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde X es CH.
4. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 3, en donde R^{3} es Cl y R^{4} es Br.
5. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, en donde w es 1; v es 1;
R^{5}-R^{8} son cada uno H; X es CH; e Y es
-O-alquilo C_{1}-C_{6}, NH_{2}
u OM^{+}.
6. Un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptable.
7. Uso de un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para tratar
células tumorales que expresan el oncogén ras activado.
8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en
donde las células tratadas son células de tumor pancreático, células
de cáncer de pecho, células de cáncer de próstata, células de cáncer
de pulmón, células tumorales de leucemia mieloide, células de tumor
folicular de tiroide, células tumorales mielodisplásticas, células
tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de
vejiga o células tumorales de colon.
9. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en
donde la inhibición es de células tumorales en donde la proteína Ras
se activa como resultado de mutación oncogénica en genes distintos
del gen Ras.
10. Uso de conformidad con la reivindicación 1,
para la fabricación de un medicamento para inhibir la
farnesil-proteína-transferasa.
11. Una composición farmacéutica para inhibir el
crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad eficaz
del compuesto de la reivindicación 1, en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
12. Un proceso para convertir un compuesto de la
fórmula:
en un compuesto
7-nitro o 9-nitro correspondiente,
que
comprende:
a) combinar un compuesto de la fórmula A o B con
un ácido acuoso,
b) enfriar la mezcla de reacción a una
temperatura dentro del intervalo de -20 a -40ºC,
c) y luego añadir KNO_{3} a la temperatura de
la etapa b.
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