JPH0678331B2 - 抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カルボキシアミド誘導体 - Google Patents

抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カルボキシアミド誘導体

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JPH0678331B2
JPH0678331B2 JP1128600A JP12860089A JPH0678331B2 JP H0678331 B2 JPH0678331 B2 JP H0678331B2 JP 1128600 A JP1128600 A JP 1128600A JP 12860089 A JP12860089 A JP 12860089A JP H0678331 B2 JPH0678331 B2 JP H0678331B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カル
ボキシアミド誘導体に関するものである。
癌は心臓病および血管病に次いで人間における第２の死
因であるため、各種のヒト癌の治療に成功するための化
学療法を開発すべく多くの努力および研究がなされてい
る。ヒトにおける癌の１つの共通の特徴である腫瘍は新
たな組識成長の異常な塊であって、身体的不快感を与え
ると共に人体からその生命エネルギーを奪い去る。
最近見出された多くの抗腫瘍性化合物は天然物質であ
る。これらは海綿からの複素環式ラクタム類（米国特許
第4,729,996号）、インドールアルカロイドのスクシイ
ミド誘導体（米国特許第4,667,030号）および海綿から
のインドールジオン誘導体（米国特許第4,731,366号）
を包含する。さらに、合成アシル尿素誘導体にも抗腫瘍
活性が見出されている（米国特許第4,677,111号）。
米国特許第4,563,527号は抗トリプシン剤、抗プラスミ
ン剤、抗カリクレイン剤および抗スロンビン剤としての
一連のナフチルアミジン類を請求している。
今回、式Ｉ〜IV: および および および ［式中、Ｘは（C1〜C5）アルキル、水素、（C1〜C5）ア
ルコキシ、（C1〜C5）−アルキルチオ）、（C1〜C5）ア
ルキルスルフィニル、（C1〜C5）アルキルスルホニル、
フルオロ、クロル、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、カルバミル、N,N−ジ（C1〜C3）アルキルカルバミ
ル、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、
ヒドロキシフェニル、シアノ、シクロヘキシルもしくは
ヒドロキシ（C1〜C5）アルキルであり;Yは水素、（C1〜
C5）アルキル、（C1〜C5）アルコキシ、フルオロもしく
はクロルであり;Wは水素、（C1〜C5）アルコキシ、（C1
〜C5）アルキル、シアノ、フルオロ、クロルもしくはブ
ロモであり;XおよびＹは一緒になってベンゾ環もしくは
テトラヒドロベンゾ環を形成し;Zは水素、フルオロ、ク
ロル、ブロモもしくは（C1〜C3）アルキルであり;Rは
式： の置換基であり、ここでｍは０〜１の整数であり;nは０
〜２の整数であり;R3,R4およびR5はそれぞれ水素もしく
は（C1〜C3）アルキルであり;QはCH2,O,NR4もしくはＳ
であり;pは０〜３の整数であり;R4およびR5はこれらが
結合した窒素と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくは４−
（C1〜C5）アルキルピペリジノであり;R1は水素もしく
はメチルであり;R2は水素、（C1〜C4）アルキル、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロルも
しくはブロモであり；かつR6は（C1〜C3）アルキル、
（C1〜C3）アルコキシカルボニルメチルもしくはベンジ
ルオキシカルボニルメチルであり、ただし式Ｉの化合物
においてＲはカルボニル結合に対しｍもしくはｐ−位置
に存在し、さらにＱがＯ、NR4もしくはＳであればｐは
２〜３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩は、抗腫瘍剤と
なることが判明した。
この群の化合物において好適なものは式IIを有し、Ｒが
式 ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、R3,R4およびR5
はそれぞれ水素であり、Ｗは水素であり、R1は水素であ
りかつR2は水素、（C1〜C4）アルキルもしくはブロモで
ある］を有する化合物である。この群のうち特に好適な
ものは、Ｘが６−トリフルオロメチルでありかつＹおよ
びR2がそれぞれ水素である化合物;Xが５−フルオロであ
り、Ｙが水素でありかつR2がｉ−プロピルである化合
物;XおよびＹが一緒になって4,5−ベンゾでありかつR2
が水素である化合物;Xが４−メトキシであり、Ｙが水素
でありかつR2がエチルである化合物;Xが５−フルオロで
あり、Ｙが水素がありかつR2がメチルである化合物;Xが
５−フルオロであり、Ｙが７−フルオロでありかつR2が
エチルである化合物;Xが４−フルオロであり、Ｙが７−
メチルでありかつR2がエチルである化合物;Xが６−シア
ノであり、Ｙが水素でありかつR2がメチルである化合
物;Xが５−クロルであり、Ｙが６−メチルでありかつR2
が水素である化合物;Xがトリフルオロメチルであり、Ｙ
が６−クロルでありかつR2が水素である化合物;Xが６−
フェニルであり、Ｙが４−メトキシでありかつR2が水素
である化合物;Xが５−フルオロでありかつＹおよびR2が
それぞれ水素である化合物;Xが５−クロルであり、Ｙが
水素でありかつR2がメチルである化合物;Xが５−フルオ
ロであり、Ｙが水素でありかつR2がエチルである化合
物;XがフェニルでありかつＹおよびR2がそれぞれエチル
である化合物;XがフェニルでありかつＹおよびR2がそれ
ぞれ水素である化合物;Xが５−フルオロであり、Ｙが６
−フルオロでありかつR2が水素である化合物;Xが４−メ
チルであり、Ｙが５−クロルでありかつR2が水素である
化合物;Xが５−フルオロであり、Ｙが６−ブロモであり
かつR2が水素である化合物；並びにＸが５−フルオロで
あり、Ｙが水素でありかつR2がブロモである化合物であ
る。
同じく好適なものは式IIを有し、Ｒが式： ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、R1,R3,R4および
R5はそれぞれ水素でありかつR2は（C1〜C4）アルキルで
ある］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが７−フルオロであり、Ｙが６−フルオロであ
り、Ｗが４−メトキシでありかつR2がエチルである化合
物である。
第３の好適群の化合物は式IIを有し、Ｒが式 −（Ｑ）−（CH2）ｐNR4R5 ［式中、ｐは２であり、R4およびR5はそれぞれ水素もし
くは（C1〜C3）アルキルでありかつR1およびR2はそれぞ
れ水素である］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、ＱからＳであり、R4およびR5がそれぞれ水素であ
り、Ｘが６−フェニルでありかつＹおよびＷがそれぞれ
水素である化合物;QがNHであり、R4およびR5がそれぞれ
水素であり、Ｚが６−フェニルでありかつＹおよびＷが
それぞれ水素である化合物;QがＳであり、R4およびR5が
それぞれ水素であり、Ｘが５−フルオロでありかつＹお
よびＷがそれぞれ水素である化合物；並びにＱがNHであ
り、R4およびR5がそれぞれメチルであり、Ｘが６−シア
ノでありかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物で
ある。
第４群の好適化合物は式Ｉを有し、Ｚが水素でありかつ
Ｒが式： ［式中、ｎは０であり、ｍは１でありかつR3,R4およびR
5はそれぞれ水素である］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが６−ニトロでありかつＹおよびＷがそれぞれ水
素である化合物、並びにＸが５−フルオロであり、Ｙが
６−フルオロでありかつＷが水素である化合物である。
第５群の好適化合物は式Ｉを有し、Ｒが式 （Ｑ）（CH2）ｐNR4R5 ［式中、R4およびR5は水素もしくは（C1〜C3）アルキル
であり、または窒素と一緒になってピペリジノであり、
R1は水素であり、Ｗは水素でありかつR2は水素もしくは
（C1〜C4）アルキルである］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−クロルであり、R2
がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが２でありかつR4お
よびR5がそれぞれメチルである化合物;Xが５−クロルで
あり、Ｙが６−クロルであり、R2がエチルであり、Ｑが
NHであり、ｐが３でありかつR4およびR5がそれぞれメチ
ルである化合物;Xが６−シアノであり、Ｙが水素であ
り、R2がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが３でありか
つR4およびR5がそれぞれメチルである化合物;Xが６−シ
アノであり、Ｙが水素であり、R2がエチルであり、Ｑが
NHであり、ｐが２でありかつR4およびR5が窒素と一緒に
なってピペリジノである化合物；並びにＸが６−ｎ−ブ
チルであり、Ｙが水素であり、R2が水素であり、ＱがCH
2であり、ｐが０でありかつR4およびR5がそれぞれ水素
である化合物である。
さらに、本発明は抗腫瘍上有効量の式Ｉ〜IVから選択さ
れる化合物またはその医薬上許容しうる塩を哺乳動物に
投与することからなる哺乳動物における腫瘍の治療方法
とも提供する。
置換基の説明において、（C1〜C5）アルキルのような定
義は１〜５個の炭素原子を有するアルキルなどを意味す
る。
さらに本発明の１部として、式： および および ［式中、W,X,Y,Z,RおよびR2は上記の意味を有しかつR0
は式 を有し、ここでＴは−OCH2CH2−，−SCH2CH2−，−（CH
2）ｐ−もしくは結合でありかつm,p,R3,R4およびR5は上
記の意味を有する］ を有する化合物も考えられる。
式ＩおよびIIの化合物は、カルボキシ活性化された安息
香酸もしくはチアゾリルカルボン酸による適当な２−ア
ミノベンゾチアゾールのアシル化によって製造される。
活性化した酸は、酸ハロゲン化物もしくは活性化エステ
ルまたは混合無水物で構成することができる。好適なア
シル化剤はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステルま
たは酸塩化物のいずれかである。
カップリング反応は、１モルの適当な安息香酸もしくは
チアゾリルカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル塩酸塩を１〜２モルの必要とされる２−アミノベ
ンゾチアゾールおよび約0.01モルのハイドロキノンと、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
もしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような反応不活
性溶媒中で接触させて達成することができる。この反応
物を暗所中で20〜180℃の反応温度にて約１〜36時間に
わたり加熱する。
反応の完結後、反応混合物をメタノールで希釈し、必要
に応じ濾過しかつ濾液をロトン化型のイオン交換樹脂
（pH5〜６）、たとえばGC50（アルドリッチ・ケミカル
・カンパニー社）に加える。樹脂−生成物複合体を次い
でメタノール、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミドもしくはアセトニトリルまたはその混合物で
充分に洗浄して、残留する未反応の２−アミノベンゾチ
アゾールを全部除去する。
樹脂複合体から、この複合体をたとえば塩酸、臭化水素
酸、メタンスルホン酸、乳酸もしくは酢酸のような酸の
たとえば水、メタノールもしくはアセトニトリルのよう
な溶剤における0.1〜0.01モル溶液で処理して、生成物
を遊離させる。洗浄液を合しかつ濃縮する。酸洗液から
塩として単離された生成物は溶液を濃縮すると沈澱し、
これを濾過によって集める。その後の精製は、たとえば
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ンもしくはメタノールまたはその混合物のような溶剤か
ら再結晶化させて行なうことができる。
この方法の変法は、１モルの必要とされる酸のＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステルまたは必要に応じ酸化加
塩を1.0〜2.0モルの対応する２−アミノベンゾチアゾー
ル塩酸塩、0.01モルのハイドロキノンおよび必要に応じ
0.01モルの４−ジメチルアミノピリジンと、たとえばジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、アセト
ニトリルもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンまたはそ
の混合物のような反応不活性の無水溶剤中で接触させる
ことからなっている。反応時間は、約20〜180℃である
反応温度に応じて約１〜36時間である。
反応の完結後、反応混合物を室温まで冷却させ、かつ一
般に所望生成物のの酸付加塩である沈澱した固体を濾過
する。残余の生成物を含有する濾液をたとえばピリジ
ン、アルカリ重炭酸塩、アルカリ炭酸塩もしくはアルカ
リ水酸化物の水溶液のような塩基で約７〜９のpHに調整
し、かつ中性型の生成物を濾過により或いはたとえば酢
酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムもしくはジエチ
ルエーテルのような水不混和性溶剤での抽出により単離
する。次いで、中性生成物の溶液を当量の適する無機酸
もしくは有機酸で処理して、単離生成物を酸付加塩まで
変換することができる。最初に得られた酸付加塩は上記
再結晶化溶剤のいずれかから結晶化させることができ、
或いは塩の水溶液を７〜10のpHに調整しかつ中性生成物
を上記と同様に単離することにより中性化合物まで変換
することができる。
式ＩおよびIIの化合物を製造するための第２の変法は、
先ず最初に１モルの適する安息香酸もしくはチアゾリル
カルボン酸を１モルのＮ−,O−ビストリメチルシリルア
セタミドとテトラヒドロフラン中にて高められた温度で
混合物が均質となるまで接触させ、次いで２モルの塩化
チオニルを添加することからなっている。得られた酸塩
化物カップリング剤は酸付加塩として沈澱することがあ
る。
或いは、酸塩化物は、適する酸を大過剰の塩化チオニル
と共にたとえばテトラヒドロフランのような適する溶剤
中で加熱し、次いで減圧下で濃縮して所望のの中間体で
ある酸塩化物塩酸塩を得ることにより製造することもで
きる。
上記の酸塩化物は一般に、精製することなく次のカップ
リング反応に用いられる。実用上、１モルの酸塩化物塩
酸塩を1.0〜4.0モルの所望の２−アミノベンゾチアゾー
ルにより、活性化エステルを酸塩化物の代りに用いる前
記した場合のような反応不活性溶剤中で処理する。反応
は室温にて１〜24時間の反応時間で行なわれる。完結し
た反応物を水酸化アンモニウムによりpH7〜10まで中和
することができ、かつ中性生成物を反応物から濾過し或
いはたとえば上記したような水不混和性溶剤で抽出する
ことができる。
さらに、式ＩおよびIIの化合物は、安息香酸もしくはチ
アゾリルカルボン酸エステルと適する２−アミノベンゾ
チアゾールのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩）
との縮合により製造することもできる。
実用上、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはアセトニトリルのような反応不活性溶
剤における１モルの必要とされるエステルの溶液を、同
様な反応不活性溶剤における所望の２−アミノチアゾー
ルのナトリウム塩の約１モルの懸濁物に添加することが
でき、このナトリウム塩は２−アミノベンゾチアゾール
と当量の油を落とした水素化ナトリウムとの反応により
その場で生成される。
室温における反応時間は約24時間である。次いで、反応
混合物を水で希釈し、かつ生成物をpH7するのに充分な1
N塩酸の添加によって沈澱させる。生成物は、たとえば
クロマトグラフまたは再結晶のような慣用手段によって
精製することができる。
式IIIおよびIVの化合物の製造は、それぞれ式IIおよび
Ｉの化合物のアルキル化によって行なわれる。
実用上、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような
反応不活性溶剤における式ＩおよびIIの中性化合物をほ
ぼ等モル量のアルキル化剤（一般にハロゲン化物）で処
理し、かつ反応混合物を水蒸気浴温度にて反応物が均質
となるまで加熱する。反応混合物を室温まで冷却して生
成物の沈澱を酸付加塩として生ぜしめ、その陰イオンは
アルキル化剤のハロゲン化物から生ずる。
上記したように、本発明は生理活性を持つ化合物の医薬
上許容しうる塩をも包含する。この種の塩は投与量にて
無毒性のものである。本発明の化合物は塩基性基と酸性
基との両者を有しうるので、酸付加塩およびアルカリ付
加塩の両者が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩は
たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、
マレイン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、
グルコン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩およ
びサッカリン酸塩を包含する。医薬上許容しうるアルカ
リ付加塩はたとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩およびマグネシウム塩を包含する。酸付加塩およ
びアルカリ付加塩を生成させる慣用方法を用いることが
できる。
式IIIおよびIVの化合物は塩基性塩類の生成に関与すべ
き酸性プロトンを有する窒素がアルキル化で消費されて
おり、したがって酸付加塩のみを生成することができ
る。
抗腫瘍剤としての本発明による化合物の活性は、数種の
試験により決定することができる。抗腫瘍剤を評価する
ための信頼しうる試験として許容される１つの方法は、
癌治療剤を評価するためのエキスペリメンタル・メタス
タシス・サバイバル（EMS）分析である。この試験は癌
治療剤の検出および評価のために設計される。これは、
転移防止剤および抗腫瘍剤を見出すべく世界的に最も頻
繁に用いられる腫瘍であるルイス肺癌（3LL）を使用す
る。この腫瘍は、ヒト肺癌に対する組織病理反応および
化学療法反応に関連することが示されている。このシス
テムの設計は、ナショナル・キャンサー・インスティチ
ュートの腫瘍スクリーニングにより用いられるものと同
様であるが、技術的に改変して再現性および精度を向上
させる。このスクリーニングにおいて活性な化合物の数
値を、抗癌剤につき公表された数値と比較することがで
きる。腫瘍は、臨床上成功を収めるには、その高い予測
割合につき選択される。
試験は次のように行なわれる： 1.成体雌（C57BL/6×DBA/2）F1ハイブリッドママウス
（18〜20g、ｎ＝7/1群）に対し０日目に４〜６×10E5の
対数期3LLルイス肺癌細胞の静脈（側尾静脈）注射を施
こし、これは肺停止と溢血と肺転移腫瘍生長とを開始さ
せた。
2.静脈内腫瘍接種してから種々の時間にて、マウスを試
験薬剤で処理する。標準的操作法は、腫瘍接種した２日
後から始まり連続８日間にわたって毎日（すなわちqd2
〜９）腹腔内投与することを含む。
3.マウスを、化合物に関連した或いは腫瘍に関連した死
亡につき実験期間にわたり毎日監視する。平均生存時間
（MST、日数）を用いてT/Cに関する数値を次のように計
算する： T/C（％）＝MST（処理）/MST（対数）×100％ 4.この式により、T/C＞124％の数値を有しかつアーミテ
ージ・コッホラン試験にて統計上有意（Ｐ＜0.05）であ
る化合物が活性であると考えられる。実質的な活性は、
T/Cにつき＞150％の数値を有する。この分析における顕
著な活性（T/C＞200％）は、たとえばアドリアヤイシン
およびシクロホスファミドのような最良の臨床上活性な
薬剤に匹敵する。
5.予備検討の際、ベヒクル対照に関するMSTは16〜20日
間の範囲であり、17日間が最も高い頻度で生ずる。
本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗腫瘍剤として投与することができる。一
般に、これらの抗腫瘍性化合物は経口投与の場合には一
般に体重1kg当り毎日約６〜約400mgの範囲、また非経口
投与の場合には体重1kg当り毎日１〜約200mgの範囲の投
与量で投与される。処置する患者の状態および投与する
特定化合物に応じて必らず変化が生ずる。これら化合物
は医薬上許容しうるキャリヤと組合せて上記ルートのい
ずれかにより投与することができ、さらにこの種の投与
は１回の投与または複数回の投与で行ないうることに注
目すべきである。
本発明の新規な化合物は広範な種類の種々異なる投与形
態で経口投与することができ、すなわちこれらは錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、粉
末、スプレー、水性懸濁物、エリキシル、シロップなど
の形態にて各種の医薬上許容しうる活性キャリヤと共に
処方することができる。この種のキャリヤは固体希釈剤
もしくは充填剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機
溶剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成物
は、好適には一般にこの種の目的で用いられる種類の種
々の薬剤によって甘味付けしかつ／または着香すること
ができる。一般に、本発明の化合物はこの種の経口投与
形態物中に全組成物に対し約0.5〜約90重量％の範囲の
濃度レベルで存在させ、この量は所望の単位投与物を形
成するのに充分な量である。
経口投与の目的で、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形薬
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯お
よびタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、さらにたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、た
とえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の目的
に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を軟質−
および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤とす
ることもできる。好ましくは、これに関する物質は乳
糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールをも包含す
る。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投与に
つき望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料もしく
は着香料、着色剤もしくは染料、並びに所望に応じ乳化
剤および／または懸濁剤と組合せることができ、さらに
たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリンおよびその各種の組合せと一緒に用いることもで
きる。
本発明の化合物は、抗腫瘍剤となる他に、さらにプロテ
アーゼ阻止剤でありかつ抗プラスミン剤としての用途を
有する。
プラスミン（すなわち血液中に存在する酵素）は、プロ
酵素プラスミノーゲンに対するプラスミノーゲン組織賦
活剤の作用の結果生ずる。プラスミンは、毛細管血流お
よびフィブリンの溶解に重要な役割を演ずる。しかしな
がら、この酵素が異常な量で存在すると出血病が生ず
る。このような場合、抗プラスミン剤の使用が極めて重
要である。本発明の化合物はこの抗プラスミン活性を有
し、H.チンメルマン等の定量［プロシーディング・ナシ
ョナル・アカデミー・サイエンス、第75巻、第750頁（1
978）］により容易に示すことができる。
本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗プラスミン剤として投与することができ
る。一般に、これら抗プラスミン化合物は、経口投与す
る場合には体重1kg当り毎日約６〜約400mgの範囲の投与
量、また非経口投与する場合には体重1kg当り毎日１〜
約200mgの範囲の投与量で投与するのが通常である。処
置する患者の状態および投与する特定化合物に応じて必
らず変化が生ずる。これら化合物は医薬上許容しうるキ
ャリヤと組合せて上記ルートのいずれかにより投与する
ことができ、さらにこの種の投与は１回の投与および複
数回の投与で投与しうることに注目すべきである。
抗プラスミン剤として、本発明の化合物は抗腫瘍剤とし
て投与する場合と同様な形態で経口投与することがで
き、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉末、水性
懸濁物などを用いることができる。
以下、限定はしないが本発明を実施例につきさらに説明
する。
実施例１ ４−グアニジノ−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−
２−イル）−ベンズアミド塩酸塩（I,X＝６−NO2;Wおよ
びＹ＝H;Z＝H;m＝1;n＝０かつR3,R4およびR5＝Ｈ） ジメチルホルムアミド8mlにおける1.07gの４−グアニジ
ノ安息香酸塩酸塩と740mgの１−ヒドロキシベゾトリア
ゾールとの撹拌された冷却（−５℃）溶液に、1.12gの
ジシクロヘキシルカルボジイミドを１度に添加した。０
℃にて２時間後、950mgの６−ニトロ−２−アミノベン
ゾチアゾールを添加し、かつ反応混合物を室温で２時間
撹拌した。混合物を濾過し、かつ濾液を35gのイオン交
換樹脂GC50（H+型）に施した。このカラムを200mlの水
および充分量のメタノールにより、洗液が無色となるま
で洗浄した。第２の水／メタノールによる洗浄の後、生
成物をメタノール溶液における0.05M塩酸によりカラム
から溶出させた。生成物を含有する各フラクションを合
し、濃縮乾固させかつメタノールから再結晶化させた。
60mg,m.p.311〜329℃。
実施例２ ４−グアニジノ−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−
２−イル）−ベンズアミド塩酸塩（I,X＝６−NO2;Wおよ
びＹ＝H;Z＝H;n＝0;m＝1;かつR3,R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン200mlにおける44.51gの４
−グアニジノ安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル塩酸塩と31.3gの６−ニトロ−２−アミノベンゾ
チアゾールと3.13gのハイドロキノンとの溶液を暗所中
で不活性雰囲気下に175℃にて90分間撹拌した。この反
応混合物を室温まで冷却し、300mlのメタノールで希釈
しかつ濾過した。濾液を500gのGC50イオン交換樹脂（H+
型）と混合し、pHを10〜20mlのピリジンの添加により中
性に調整した。樹脂をメタノールで数回洗浄し、ガラス
カラムに注込み、かつメタノールにより洗液が無色とな
るまで洗浄した。塩基性物質をメタノール中の塩酸の0.
01M溶液で溶出させた。生成物を含有するフラクション
を合し、かつ沈澱が生ずるまで減圧濃縮した。生成物を
濾過しかつ乾燥して、22.5gの実施例１で得られたもの
と実質的に同じ物質を得た。
実施例３ ４−グアニジノ−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−
２−イル）−ベンズアミド塩酸塩（I,X＝６−NO2;Wおよ
びＹ＝H;Z＝H;n＝0;m＝1;かつR3,R4およびR5＝Ｈ） ジメチルホルムアミドにおける25gの４−グアニジノ安
息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル塩酸塩と
31.2gの６−ニトロ−２−アミノベンゾチアゾールとの
飽和溶液を120℃にて72時間撹拌した。反応物を室温ま
で冷却し、濾過し、かつ固体を少量のジメチルスルホキ
シドとメタノールとより洗浄した。最初の濾液と洗液と
を合し、かつ100mlまで減圧濃縮し、さらに22インチの
高さまでGC50イオン交換樹脂（H+型）が充填された直径
55mmのカラムに入れてメタノールで充填した。このカラ
ムを、洗液が無色となるまでメタノールで溶出させた。
次いで、メタノール中の0.01M塩酸溶液を用いて塩基性
生成物を溶出させた。pH中性のフラクションを集め、減
圧濃縮しかつソックスレー抽出装置を用いてメタノール
から再結晶化させた（5.2g）。この生成物は実施例１で
得られたもののと同一であった。
実施例４ 適当な２−アミノベンゾチアゾールとｐ−グアニジノ安
息香酸エステルとから出発しかつ実施例２の手順を用い
て、次の化合物を製造した： 実施例５ ４−グアニジノ−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニル
メチル−６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）ベン
ズアミド臭化水素酸塩（IV,X＝６−NO2;かつR6＝φCH2O
COCH2−） 熱ジメチルスルホキシド5mlにおける3.0gの４−グアニ
ジノ−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）
ベンズアミド塩酸塩の溶液を、25mlの濃水酸化アンモニ
ウムと25mlの水とで処理した。黄色沈澱物を濾過し、順
次に水（10ml）、メタノール（20ml）、エタノール（20
ml）およびエーテル（20ml）で洗浄しかつ乾燥させた
（2.5g）。
Ｎ−メチル−２−ピロリドン10mlにおける上記中性化合
物（480mg）とブロモ酢酸ベンジル4gとの懸濁物を100℃
にて反応混合物が均質となるまで加熱した。この混合物
を室温まで冷却し、酢酸エチルにより濁るまで希釈し、
かつ数時間静置させた。固体を濾過しかつメタノールか
ら再結晶化させた。400mg,m.p.242〜247℃（分解）。
同様にしてブロモ酢酸ｔ−ブチルから４−グアニジノ−
Ｎ−（３−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−ニトロ
ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド臭化水素酸
塩を製造した。m.p.269〜275℃（分解）。
実施例６ ４−グアニジノメチル−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−ベンズアミドメタンスルホン酸塩
（I,X＝６−NO2;WおよびＹ＝H;m＝1;Z＝H;n＝1;かつR3,
R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン60mlにおける7.0gの４−グ
アニジノメチル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステルと5.5gの６−ニトロ−２−アミノベンゾチアゾ
ールと700mgのハイドロキノンとの溶液を180℃にて暗所
中で不活性雰囲気下に40分間撹拌した。この反応混合物
を室温まで冷却し、400mlのメタノールで希釈しかつ30
分間にわたり撹拌した。固体を濾過し、かつ濾液を100m
lまで減圧濃縮し、さらにGC50（H+型）イオン交換樹脂
を含有するカラムに施した。樹脂をメタノールにより洗
液が無色となるまで洗浄した。次いで、カラムをメタノ
ール中のメタンスルホン酸の0.01M溶液で溶出させた。
生成物を含有するフラクションを合し、減圧濃縮し、か
つ残留物をソックスレー抽出器によりメタノールから再
結晶化させた。1.8g,m.p.300℃。
実施例７ 実施例６の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、次の化合物を製造した。
実施例８ ３−グアニジノメチル−Ｎ−（６−フェニルベンゾチア
ゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（I,X＝６−C6H
5;WおよびＹ＝H;Z＝H;n＝1;m＝1;かつR3,R4およびR5＝
Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン15mlにおける5gの３−グア
ニジノメチル安息香酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル塩酸塩と8.8gの２−アミノ−６−フェニルベンゾ
チアゾールと500mgのハイドロキノンとの懸濁物を130℃
にて暗所中で不活性雰囲気下に６時間撹拌した。反応物
を冷却し、200mlのメタノールで希釈し、250gのGC50イ
オン交換樹脂（H+型）に添加し、そしてpHをピリジンに
より５に調整した。樹脂をメタノールにより洗液が無色
となるまで洗浄した。この塩基性生成物をメタノール中
の0.01N塩酸の溶液で溶出させた。生成物を含有するフ
ラクションを合し、かつ減圧濃縮した。残留した生成物
をメタノールから再結晶化させた。2.2g,m.p.180℃。
同様にして、３−グアニジノメチル−Ｎ−（６−ニトロ
ベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド塩酸塩を製
造した。m.p.295〜300℃（分解）。
実施例９ ２−グアニジノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシアミド（I
I,X＝５−F;WおよびＹ＝H;R1＝H;R2＝H;n＝0;m＝1;かつ
R3,R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン300mlにおける42.86gの２
−アミノ−５−フルオロベンゾチアゾール塩酸塩と66.9
5gの２−グアニジノチアゾール−４−カルボン酸Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステル塩酸塩と100mgのハイ
ドロキノンとの懸濁物を、暗所中で撹拌しながら不活性
雰囲気下に125℃にて６時間加熱した。この反応混合物
を室温まで冷却し、かつ500mlの５％重炭酸ナトリウム
水溶液で希釈した。得られた沈澱物を濾過し、水洗し
（３×500ml）かつ乾燥させた。粗生成物をピリジンか
ら２回再結晶化させた。22.5g,m.p.290〜291℃。
同様にして、２−グアニジノ−Ｎ−（５−クロル−６−
メチルベンゾチアゾール−２−イル）チアゾール−４−
カルボキシアミドを製造した。m.p.286〜287℃（分
解）。
実施例10 ２−グアニジノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸
塩（II,X＝５−F;WおよびＹ＝H;R1＝H;R2＝H;n＝0;m＝
1;かつR3,R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン30mlにおける4.08gの２−
アミノ−５−フルオロベンゾチアゾール塩酸塩と6.37g
の２−グアニジノチアゾール−４−カルボン酸Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドエステル塩酸塩と10mgのハイドロ
キノンとを用いて、実施例９の手順を反復した。反応物
を冷却した後、反応混合物を1.5のエーテルで希釈し
て油性沈澱物を分離させた。エーテルをデカントし、か
つ残留物を100mlのジメチルスルホキシドおよび50mlの
メタノールに溶解させた。得られた溶液を徐々に2.5
のエーテルに撹拌しながら添加した。生じた沈澱を濾過
しかつ乾燥させた（6.7g）。この試料をメタノールでの
トリチル化により精製した。m.p.279〜280℃。
実施例11 ２−グアニジノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾチアゾール
−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシアミドナト
リウム塩（II,X＝５−F;WおよびＹ＝H;R1＝H;R2＝H;n＝
0;m＝1;かつR3,R4およびR5＝Ｈ） ジメチルスルホキシド35mlにおける3.36gの実施例９の
生成物の溶液をメタノール5mlにおける540mgのナトリウ
ムメトキシドで処理した。10分間撹拌した後、溶液をジ
エチルエーテルで沈澱物が生成し始めるまで希釈した。
30分間撹拌した後、固体を濾過し、少量の水で洗浄し、
次いでエタノールとジエチルエーテルとで洗浄しかつ乾
燥させた。m.p.260〜262℃。
実施例10の生成物からナトリウム塩の同様な生成を、塩
酸塩１モル当り２当量のナトリウムメトキシドを用いる
ことにより行なった。
実施例12 実施例10の手順を用いかつ適当な物質から出発して、次
の化合物をその酸付加塩として製造した： 実施例13 実施例11の手順を用いかつ適当な出発物質から出発し
て、次の化合物のナトリウム塩を製造した： 実施例14 実施例９の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、次の化合物を合成した： 実施例15 ２−グアニジノ−Ｎ−（３−メチル−６−ニトロベンゾ
チアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボキシア
ミド（III,X＝６−NO2;WおよびＹ＝H;R1＝CH3;R2＝H;n
＝0;m＝1;かつR3,R4およびR5＝Ｈ）並びに２−グアニジ
ノ−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−
２−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド（II,X＝
６−NO2;WおよびＹ＝H;R1＝CH3;R2＝H;n＝0;m＝1;かつR
3,R4およびR5＝Ｈ） Ｎ−メチル−２−ピロリドン20mlにおける2.0gの２−グ
アニジノ−Ｎ−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イ
ル）チアゾール−４−カルボキシアミドのナトリウム塩
の溶液に739mgの沃化メチルを添加した。72時間撹拌し
た後、混合物を100mlのジエチルエーテル注込み、かつ
濾過した。固体を75mlのジメチルスルホキシドでトリチ
ル化して、1.01gの式IIIに関する化合物を得た。m.p.35
0℃（分解）。トリチル化物をメタノールで希釈し、か
つ生成物をジエチルエーテルで沈澱させて式IIに関する
異性体をを得た。215mg,m.p.272〜274℃。
実施例16 ２−（アミノエチルチオ）−Ｎ−（６−フェニルベンゾ
チアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシ
アミド塩酸塩（II,X＝６−フェニル;Y,W,R1およびR2＝
H;Q＝S;p＝２かつR4およびR5＝Ｈ） A.2−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルチオ）−
Ｎ−（６−フェニル−ベンゾチアゾール−２−イル）チ
アゾール−４−カルボキシアミド 酢酸エチル60mlにおける3.8gの２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノエチルチオ）チアゾール−４−カルボン酸
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと2.36gの２−
アミノ−６−フェニルベンゾチアゾールと200mgの４−
ジメチルアミノピリジンとの撹拌懸濁物を15時間にわた
り加熱還流させた。この反応混合物を冷却しかつ10mlま
で濃縮した。沈澱した生成物を濾過し、かつ酢酸エチル
から再結晶化させた。2.04g,m.p.171〜173℃。
同様にして次のものを製造した:2−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノエチルチオ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシ
アミドm.p.198〜199℃および２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノエチルチオ）−Ｎ−（３−メチル−５−フル
オロベンゾチアゾール−２−イル）チアゾール−４−カ
ルボキシアミドm.p.204〜205℃。
B.2−（アミノエチルチオ）−Ｎ−（６−フェニルベン
ゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボキ
シアミド塩酸塩 トリフルオロ酢酸8mlにおける実施例16Aの生成物2.04g
の懸濁物を室温にて１晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、
かつ残留物を300mlの酢酸エチルに懸濁させた。懸濁物
を順次に５％重炭酸ナトリウム溶液（３×100ml）と水
（２×100ml）とブライン溶液（100ml）とで洗浄した。
有機層を硫酸ナトリウムで脱水しかつ濃縮乾固させた。
残留物を少量の0.1Nメタノール性塩酸に溶解し、かつ沈
澱した固体を濾過して乾燥させた。840mg,m.p.266〜267
℃。
同様にして、次のものを製造した:2−（アミノエチルチ
オ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾチアゾール−２−イ
ル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩 m.p.26
1〜263℃（分解）および２−（アミノエチルチオ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フルオロベンゾチアゾール−２−
イル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩m.p.27
6〜277℃（分解）。
実施例17 ２−（ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−（６−シア
ノベンゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カ
ルボキシアミド（II,X＝６−CN;YおよびＷ＝H;,R1およ
びR2＝H;Q＝NH;p＝２かつR4およびR5＝CH3） 乾燥ジメチルホルムアミド20mlにおける288mgの油を除
いた水素化ナトリウムの懸濁物に、2.19gの２−アミノ
−６−シアノベンゾチアゾールを添加した。40分間撹拌
した後、1.52gの２−（ジメチルアミノエチルアミノ）
チアゾール−４−カルボン酸エチルを3mlの乾燥ジメチ
ルホルムアミドにて添加し、かつ反応混合物を24時間撹
拌した。この反応混合物を水（200ml）で希釈し、かつ
ジエチルエーテル（３×250ml）で抽出した。水層を1N
塩酸によりpH7に調整し、沈澱した生成物を濾過した。
固体を30％のメタノール−クロロホルムに溶解し、炭酸
カリウムで脱水しかつ濃縮乾固させた（2.56g）。この
粗生成物を、５％メタノール−クロロホルムおよび240
本のチューブを用いて300gのシリカゲルでクロマトグラ
フにかけた。チューブ148〜240を合しかつ濃縮して510m
gの所望の生成物を得た。m.p.201〜203℃。
実施例18 ２−（ジメチルアミノエチルアミノ）−Ｎ−（６−フェ
ニルベンゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−４−
カルボキシアミド（II,X＝６−φ;YおよびＷ＝H;R1およ
びR2＝H;Q＝NH;p＝2;かつR4およびR5＝CH3） 実施例17の一般的手順にしたがい、5.58gの２−アミノ
−６−フェニルベンゾチアゾールと3.0gの２−（ジメチ
ルアミノエチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エ
チルと592mgの油を除いた水素化ナトリウムとはクロマ
トグラフの後に2.89gの生成物を与えた。この物質をさ
らにアセトニトリルからの再結晶化により精製した。2.
22g,m.p.172〜174℃。
実施例19 ２−（ジメチルアミノエチルアミノ）−５−エチル−Ｎ
−（5,6−ジクロルベンゾチアゾール−２−イル）チア
ゾール−４−カルボキシアミド（II,X＝６−Cl;Y−５−
Cl;W＝H;R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;p＝2;かつR4およびR5＝
CH3） 実施例17の一般的手順にしたがい、乾燥テトラヒドロフ
ラン25mlにおける894mgの２−アミノ−5,6−ジクロルベ
ンゾチアゾールと1.07gの２−（ジメチルアミノエチル
アミノ）−５−エチルチアゾール−４−カルボン酸エチ
ルと108mgの油を除いた水素化ナトリウムとを16時間に
わたり還流させて、シリカゲル上でのクロマトグラフの
後に460mgの所望の生成物を得た。m.p.199〜201℃。
実施例20 ２−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−エチル−
Ｎ−（5,6−ジクロルベンゾチアゾール−２−イル）チ
アゾール−４−カルボキシアミド（II,X＝６−Cl;Y−５
−Cl;W＝H;R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;p＝3;かつR4およびR5
＝CH3） 実施例19と同様にして、乾燥テトラヒドロフラン30mlに
おける1.10gの２−アミノ−5,6−ジクロルベンゾチアゾ
ールと1.43gの２−（ジメチルアミノプロピルアミノ）
−５−エチルチアゾール−４−カルボン酸エステルと14
4mgの油を除いた水素化ナトリウムとは1.05gの生成物を
与えた。m.p.189〜191℃。
実施例21 ２−（ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−エチル−
Ｎ−（６−シアノベンゾチアゾール−２−イル）チアゾ
ール−４−カルボキシアミド（II,X＝６−CN;Y−H;W＝
H;R1＝H;R2＝C2H5;Q＝NH;p＝3;かつR4およびR5＝CH3） 実施例17と同様にして、乾燥ジメチルホルムアミド65ml
における673mgの油を除いた水素化ナトリウムと4.91gの
２−アミノ−６−シアノベンゾチアゾールと4.0gの２−
（ジメチルアミノプロピルアミノ）−５−エチルチアゾ
ール−４−カルボン酸エチルとは、室温にて48時間反応
させた後に1.10gの生成物を与えた。m.p.159〜161℃。
実施例22 ２−（ピペリジノエチルアミノ）−Ｎ−（６−シアノ−
ベンゾチアゾール−２−イル）チアゾール−４−カルボ
キシアミド（II,X＝６−CN;Y−H;W＝H;R1＝H;R2＝H;Q＝
NH;p＝2;かつR4,R5＝−（CH2）5 -） 実施例17の手順を用い、乾燥ジメチルホルムアミド65ml
における678mgの油を除いた水素化ナトリウムと4.95gの
２−アミノ−６−シアノベンゾチアゾールと4.0gの２−
（ピペリジノエチルアミノ）−チアゾール−４−カルボ
ン酸エチルとは2.0gの生成物を与えた。m.p.230〜232
℃。
実施例23 ２−アミノメチル−Ｎ−（６−ｎ−ブチルベンゾチアゾ
ール−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシアミド
臭化水素酸塩（II,X＝６−ｎ−C4H9;Y＝H;W＝H;R1＝H;R
2＝H;Q＝CH2;p＝0;かつR4およびR5＝Ｈ） A.N−（４−エトキシカルボニルチアゾール−２−イ
ル）ベンズアミド エタノール300mlにおける19.02gのベンゾイルチオ尿素
と19.12gのブロモピルビン酸エチルとの溶液を２時間還
流させた。溶剤を減圧除去し、かつ残留物を酢酸エチル
（１）と20％炭酸ナトリウム水溶液（400ml）との間
に分配させた。有機層を分離し、順次に20％炭酸ナトリ
ウム水溶液（３×400ml）と水（２×400ml）とブライン
溶液（２×400ml）とで洗浄し、かつ硫酸ナトリウムで
脱水した。溶液を約50mlまで濃縮し、沈澱した固体を濾
過しかつ乾燥させた。20.16g,m.p.146〜147℃。
B.2−アミノメチルチアゾール−４−カルボン酸塩酸塩 実施例23Aの生成物（19.16g）を25mlの濃塩酸に添加
し、かつ２時間還流させた。反応混合物を冷却し、生成
物を濾過しかつ乾燥させた。11.8g,m.p.281〜282℃。
C.2−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−チア
ゾール−４−カルボン酸 ジオキサン25mlにおける2.5gの実施例23Bの生成物の冷
却（10℃）溶液に10mlの3N水酸化ナトリウム水溶液を添
加し、かつこの溶液を10℃にて30分間撹拌した。無水ｔ
−ブトキシ−炭酸（3.27g）を反応混合物に添加し、次
いでこれを６時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、
かつ溶剤を減圧除去した。残留物を200mlの水に溶解
し、次いでこれを酢酸エチル（４×400ml）で抽出し
た。有機層を捨て、水層をクエン酸によりpH2まで酸性
化した。大層を酢酸エチル（４×300ml）で抽出し、抽
出物を合し、さらに水（２×100ml）とブライン溶液
（１×150ml）とで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナ
トリウムで脱水しかつ25mlまで濃縮した。生成物を濾過
しかつ乾燥させた。2.9g,m,p,185℃。
D.スクシンイミド２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）チアゾール−４−カルボキシレート テトラヒドロフラン10mlにおける1.75gの実施例23Cの生
成物の溶液に940mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを
添加し、かつ溶液を＜10℃まで氷浴中で冷却した。ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（1.67g）を反応混合物に
添加し、次いでこれを窒素下で16時間にわたり撹拌し
た。固体を濾過し、溶剤を減圧除去した。残留物を800m
lの酢酸エチルに溶解させ、かつ10％クエン酸水溶液
（３×150ml）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×150
ml）と水（１×100ml）とブライン溶液（１×100ml）と
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水しかつ25ml
まで濃縮した。生成物を濾過しかつ酢酸エチルから再結
晶化させた。2.12g,m.p.171℃。
E.2−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−Ｎ−
（６−ｎ−ブチル−ベンゾチアゾール−２−イル）チア
ゾール−４−カルボキシアミド 酢酸エチル75mlにおける4.82gの２−アミノ−６−ｎ−
ブチルベンゾチアゾールと7.1gの実施例23Dの生成物と2
50mgの４−ジメチルアミノピリジンとの混合物を15時間
にわたり還流させた。この混合物を室温まで冷却し、か
つ１の酢酸エチルで希釈した。有機溶液を10％クエン
酸水溶液（３×200ml）と水（１×200ml）と飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（３×200ml）と水（１×200ml）とブ
ライン溶液（１×200ml）とで洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで脱水しかつ30mlまで濃縮した。冷却すると
固体が生成し、これを濾過しかつ乾燥させた。6.1g,m.
p.143〜144℃。
F.2−アミノメチル−Ｎ−（６−ｎ−ブチルベンゾチア
ゾール−２−イル）−チアゾール−４−カルボキシアミ
ド臭化水素酸塩 酢酸中の33％臭化水素50mlにおける実施例23Eの生成物
3.5gの混合物を10分間にわたり加熱還流させた。室温に
て１晩撹拌した後、反応物を25mlの酢酸で希釈しかつ濾
過した。固体をメタノールから再結晶化させた。723mg,
m.p.255〜257℃（分解）。

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： および および および ［式中、Ｘは（C1〜C5）アルキル、水素、（C1〜C5）ア
    ルコキシ、（C1〜C5）−アルキルチオ、（C1〜C5）アル
    キルスルフィニル、（C1〜C5）アルキルスルホニル、フ
    ルオロ、クロル、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、カルバミル、N,N−ジ（C1〜C3）アルキルカルバミ
    ル、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、
    ヒドロキシフェニル、シアノ、シクロヘキシルもしくは
    ヒドロキシ（C1〜C5）アルキルであり;Yは水素、（C1〜
    C5）アルキル、（C1〜C5）アルコキシ、フルオロもしく
    はクロルであり;Wは水素、（C1〜C5）アルコキシ、（C1
    〜C5）アルキル、シアノ、フルオロ、クロルもしくはブ
    ロモであり;XおよびＹは一緒になってベンゾ環もしくは
    テトラヒドロベンゾ環を形成し;Zは水素、フルオロ、ク
    ロル、ブロモもしくは（C1〜C3）アルキルであり;Rは
    式： の置換基であり、ここでｍは０〜１の整数であり;nは０
    〜２の整数であり;R3,R4およびR5はそれぞれ水素もしく
    は（C1〜C3）アルキルであり;QはCH2,O,NR4もしくはＳ
    であり;pは０〜３の整数であり;R4およびR5はこれらが
    結合した窒素と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ、
    モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくは４−
    （C1〜C5）アルキルピペリジノであり;R1は水素もしく
    はメチルであり;R2は水素、（C1〜C4）アルキル、ニト
    ロ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロルも
    しくはブロモであり；かつR6は（C1〜C3）アルキル、
    （C1〜C3）アルコキシカルボニルメチルもしくはベンジ
    ルオキシカルボニルメチルであり、ただし式Ｉの化合物
    においてＲはカルボニル結合に対しｍもしくはｐ−位置
    に存在し、さらにＱがＯ、NR4もしくはＳであればｐは
    ２〜３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】式IIを有する請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが式 ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、R3,R4およびR5
    はそれぞれ水素であり、Ｗは水素であり、R1は水素であ
    りかつR2は水素、（C1〜C4）アルキルもしくはブロモで
    ある］ を有する請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが６−トリフルオロメチルでありかつＹ
    およびR2がそれぞれ水素である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素であり
    かつR2がｉ−プロピルである請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＸおよびＹが一緒になって4,5−ベンゾで
    ありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｘが４−メトキシであり、Ｙが水素であり
    かつR2がエチルである請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素であり
    かつR2がメチルである請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが７−フルオ
    ロでありかつR2がエチルである請求項３記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが４−フルオロであり、Ｙが７−メチ
    ルでありかつR2がエチルである請求項３記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素であり
    かつR2がメチルである請求項３記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびR2
    がそれぞれ水素である請求項３記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｘが５−クロルであり、Ｙが水素であり
    かつR2がメチルである請求項３記載の化合物。
  14. 【請求項１４】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素であ
    りかつR2がエチルである請求項３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｘが６−フェニルであり、ＹおよびR2が
    それぞれ水素である請求項３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−フル
    オロでありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｘが４−メチルであり、Ｙが５−クロル
    でありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−ブロ
    モでありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素であ
    りかつR2がブロモである請求項３記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−メチル
    でありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  21. 【請求項２１】Ｘが７−トリフルオロメチルであり、Ｙ
    が６−クロルでありかつR2が水素である請求項３記載の
    化合物。
  22. 【請求項２２】Ｘが６−フェニルであり、Ｙが４−メト
    キシでありかつR2が水素である請求項３記載の化合物。
  23. 【請求項２３】Ｒが式： ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、R3,R4およびR5
    はそれぞれ水素であり、R1は水素でありかつR2は（C1〜
    C4）アルキルである］ を有する請求項２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】Ｘが７−フルオロであり、Ｙが５−フル
    オロであり、Ｗが４−メトキシでありかつR2がエチルで
    ある請求項23記載の化合物。
  25. 【請求項２５】Ｒが式： （Ｑ）（CH2）ｐNR4R5 ［式中、ｐは２であり、R4およびR5はそれぞれ水素もし
    くは（C1〜C3）アルキルでありかつR1およびR2はそれぞ
    れ水素である］ を有する請求項２記載の化合物。
  26. 【請求項２６】ＱがＳであり、R4およびR5がそれぞれ水
    素であり、Ｘが６−フェニルでありかつＹおよびＷがそ
    れぞれ水素である請求項25記載の化合物。
  27. 【請求項２７】ＱがNHであり、R4およびR5がそれぞれメ
    チルであり、Ｘが６−フェニルでありかつＹおよびＷが
    それぞれ水素である請求項25記載の化合物。
  28. 【請求項２８】ＱがNHであり、R4およびR5がそれぞれメ
    チルであり、Ｘが６−シアノでありかつＹおよびＷがそ
    れぞれ水素である請求項25記載の化合物。
  29. 【請求項２９】ＱがＳであり、R4およびR5がそれぞれ水
    素であり、Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＷがそ
    れぞれ水素である請求項25記載の化合物。
  30. 【請求項３０】式Ｉを有する請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】Ｚが水素でありかつＲが式： ［式中、ｎは０であり、ｍは１でありかつR3,R4およびR
    5はそれぞれ水素である］ を有する請求項30記載の化合物。
  32. 【請求項３２】Ｘが６−ニトロでありかつＹおよびＷが
    それぞれ水素である請求項31記載の化合物。
  33. 【請求項３３】Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−フル
    オロでありかつＷが水素である請求項31記載の化合物。
  34. 【請求項３４】Ｒが式： （Ｑ）（CH2）ｐNR4R5 ［式中、R4およびR5はそれぞれ水素もしくは（C1〜C3）
    アルキルであり、またはこれらが結合している窒素と一
    緒になってピペリジノであり、R1およびＷはそれぞれ水
    素でありかつR2は水素もしくは（C1〜C4）アルキルであ
    る］ を有する請求項２記載の化合物。
  35. 【請求項３５】Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−クロル
    であり、R2がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが２であ
    りかつR4およびR5がそれぞれメチルである請求項34記載
    の化合物。
  36. 【請求項３６】Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−クロル
    であり、R2がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが３であ
    りかつR4およびR5がそれぞれメチルである請求項34記載
    の化合物。
  37. 【請求項３７】Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素であ
    り、R2がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが３でありか
    つR4およびR5がそれぞれメチルである請求項34記載の化
    合物。
  38. 【請求項３８】Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素であ
    り、R2がエチルであり、ＱがNHであり、ｐが２でありか
    つR4およびR5がそれらの結合している窒素と一緒になっ
    てピペリジノである請求項34記載の化合物。
  39. 【請求項３９】Ｘが６−ｎ−ブチルであり、Ｙが水素で
    あり、R2が水素であり、ＱがCH2であり、ｐが０であり
    かつR4およびR5がそれぞれ水素である請求項34記載の化
    合物。
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