JPH0217181A - 抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カルボキシアミド誘導体 - Google Patents
抗腫瘍剤としての芳香族および複素環式カルボキシアミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、抗ＩＩ瘍剤としての芳香族および複素環式カ
ルボキシアミド誘導体に関するものである。 癌は心臓病および血管病に次いで人間における第２の死
因であるため、各種のヒト癌の治療に成功するための化
学療法を開発すべく多くの努力および研究がなされてい
る。ヒトにおける陥の１つの共通の特徴である腫瘍は新
たな組織成長の異常な塊であって、身体的不快感を与え
ると共に人体からその生命エネルギーを奪い去る。 最近見出された多くの抗腫瘍性化合物は天然物質である
。これらは海綿からの複素環式ラクタム類（米国特許筒
４．７２９．９９６号）、インドールアルカロイドのス
クシンイミド誘導体（米国特許筒４．６６７．０３０号
）および海綿からのインドールジオン誘導体（米国特許
筒４，７３１，３６６号）を包含舊る。 さらに、合成アシル尿素誘導体にも抗腫瘍活性が見出さ
れている（米国特許筒４，６７７．１１１号）。 米国特許筒４，５６３，５２７号は抗トリプシン剤、抗
プラスミン剤、杭カリクレイン剤および抗スＯンビン剤
としての一連のナフチルアミジン類を請求している。 今回、式１〜■： ♂・Ｊひ゛ δ・；ひ°。 λ・コひ゛。 ［式中、Ｘは（Ｃ〜Ｃ５）アルキル、水素、（０１〜Ｃ
５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルチオ、（０
１〜Ｃ５）アルキルスルフィニル、（０１〜Ｃ５）アル
キルスルホニル、フル第０１クロル、ブロモ、ニトロ、
トリフルオロメチル、カルバミル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１へ
・Ｃ３）アルキルカルバミル、フェール、フル第１．１
フエニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、シ
アン、シクロヘキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ−Ｃ，、
）アルキルであり；Ｙは水素、（Ｃ−０５）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、フル第
ルボキシアミド誘導体に関するものである。 癌は心臓病および血管病に次いで人間における第２の死
因であるため、各種のヒト癌の治療に成功するための化
学療法を開発すべく多くの努力および研究がなされてい
る。ヒトにおける陥の１つの共通の特徴である腫瘍は新
たな組織成長の異常な塊であって、身体的不快感を与え
ると共に人体からその生命エネルギーを奪い去る。 最近見出された多くの抗腫瘍性化合物は天然物質である
。これらは海綿からの複素環式ラクタム類（米国特許筒
４．７２９．９９６号）、インドールアルカロイドのス
クシンイミド誘導体（米国特許筒４．６６７．０３０号
）および海綿からのインドールジオン誘導体（米国特許
筒４，７３１，３６６号）を包含舊る。 さらに、合成アシル尿素誘導体にも抗腫瘍活性が見出さ
れている（米国特許筒４，６７７．１１１号）。 米国特許筒４，５６３，５２７号は抗トリプシン剤、抗
プラスミン剤、杭カリクレイン剤および抗スＯンビン剤
としての一連のナフチルアミジン類を請求している。 今回、式１〜■： ♂・Ｊひ゛ δ・；ひ°。 λ・コひ゛。 ［式中、Ｘは（Ｃ〜Ｃ５）アルキル、水素、（０１〜Ｃ
５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルチオ、（０
１〜Ｃ５）アルキルスルフィニル、（０１〜Ｃ５）アル
キルスルホニル、フル第０１クロル、ブロモ、ニトロ、
トリフルオロメチル、カルバミル、Ｎ、Ｎ−ジ（Ｃ１へ
・Ｃ３）アルキルカルバミル、フェール、フル第１．１
フエニル、メトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、シ
アン、シクロヘキシルもしくはヒドロキシ（Ｃ−Ｃ，、
）アルキルであり；Ｙは水素、（Ｃ−０５）アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、フル第
【Ｊもしくはクロル
であり；Ｗは水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ５）アルギル、シアノ、ノルオロ、クロルもしくは
ブロモであり；ＸおよびＹは一緒になってベンゾ環もし
くはテトラヒドロベンゾ環を形成し；Ｚは水素、フルオ
ロ、クロル、ブロモもしくは（Ｃ−Ｃ３）アルギルであ
り；Ｒは式： の置換基であり、ここでｍはＯ〜１の整数であり；ｎは
０〜２の整数であり、Ｒ，ＲおよびＲ５，３４ はそれぞれ水素もしくは（０１〜Ｃ３）アルキルであり
；ＱはＣＨ２，Ｏ，ＮＲもしくはＳであり；ρは０〜３
の整数であり；Ｒ４およびＲ５はこれらが結合した窒素
と−・・緒になってピペリジノ、ピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくは４−（Ｃ−０
５）アルキルピペリジノであり、 Ｒ１は水素もしくは
メチルであり；Ｒは水素、（Ｃ〜Ｃ４）アルキル、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロルも
しくはブロモであり；かつＲは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル
、（Ｃ−Ｃ３）アルコキシカルボニルメブールもしくは
ベンジルオキシノＪルポニルメ万ルであり、ただし式１
の化合物においてＲはカルボニル結合に対しｍもしくは
ｐ−位置に存在し、ざらにＱが０、ＮＲ’もしくはＳで
あればｐは２〜３である］ の化合物またはその医薬上許容しつる塩は、抗腫瘍剤と
なることが判明した。 この８丁の化合物において好適なものは式■を有し、Ｒ
が式 ［式中、ｎはＯであり、ｍは１であり、Ｒ３Ｒ４および
Ｒ５はそれぞれ水素であり、Ｗは水素であり、Ｒ１は水
素でありかつＲ２は水素、（Ｃ−Ｃ４）アルキルもしく
はブロモｒある］を有する化合物である。この群のうち
特に好適なものは、Ｘが６−トリフルオロメチルであり
かつＹおよびＲ２がそれぞれ水素である化合物：Ｘが５
−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ２が１プロピ
ルである化合物：ＸおよびＹが一緒になつて４．５−ベ
ンゾでありかつＲが水素である化合物；Ｘが４−メトキ
シであり、Ｙが水素でありかつＲ２がエチルである化合
物：Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ２
がメチルである化合物；Ｘが５−フルオロであり、Ｙが
７−フルオロでありかつＲ２がエチルである化合物；Ｘ
が４−フルオＯであり、Ｙが７−メチルでありかつＲ２
がエチルである化合物；Ｘが６−シアノであり、Ｙが水
素でありかつＲ２がメチルである化合物；Ｘが５−りＯ
ルであり、Ｙが６−メチルでありかつＲ２が水素である
化合物：Ｘが７−トリフルオロメチルであり、Ｙが６−
クロルでありかつＲ２が水素である化合物；Ｘが６−フ
ェニルであり、Ｙが４−メトキシでありかつＲ２が水素
である化合物；Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＲ
２がそれぞれ水素である化合物；Ｘが５−クロルであり
、Ｙが水素でありかつＲ２がメチルである化合物；Ｘが
５−フルオロであり、Ｙが水系でありかつＲ２がエチル
である化合物：×が）ｌニルでありかつＹおよびＲ２が
それぞれエチルである化合物；Ｘがフェニルでありかつ
ＹおよびＲ２がそれぞれ水素である化合物；Ｘが５−フ
ルオロであり、Ｙが６−フルオロでありかつＲ２が水素
である化合物：×が４−メチルであり、Ｙが５−クロル
でありかつＲ２が水素である化合物；Ｘが５−フルオロ
であり、Ｙが６−ブロモでありかつＲ２が水系である化
合物；並びにＸが５−フルオロであリ、Ｙが水素であり
かつＲ２がブロモである化合物である。 同じく好適なものは式■を有し、Ｒが式：かつＲおよび
Ｒ２はそれぞれ水素で・あるｊを有する化合物である。 この群における特に好適なものは、ＱかＳであり、Ｒお
よびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｘが６−フェニルであ
りかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物；ＱがＮ
Ｈであり、ＲおよびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｚ［
式中、ｎはＯであり、ｍは１であり、Ｒ１Ｒ３Ｒおよび
Ｒ５はそれぞれ水素でありかつＲ２は（Ｃ−Ｃ）アルキ
ルである］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが７−フルオロであり、Ｙが６−フルオロであり
、Ｗが４−メトキシでありかつＲ２がエチルである化合
物である。 第３の好適群の化合物は式■を有し、Ｒが式− （Ｑ）
−（ＣＨ２） ｐＮＲＲ ［式中、ｐは２であり、ＲおよびＲ５はそれが６−フェ
ニルでありかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物
；ＱがＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり
、Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＷがそれぞれ水
素である化合物；並びにＱ ／ｆｉ Ｎ ＋−１であり
、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルであり、Ｘが６−シ
アノでありかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物
である。 第４群の好適化合物は式■を有し、２が水素でありかつ
Ｒが式： ぞれ水素もしくは（Ｃ−０３）アルキルであり［式中、
ｎは０であり、ｍは１でありかつＲ２ＨおよびＲ５はそ
れぞれ水素である１ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが６−二トロでありかつＹおよびＷがそれぞれ水
素である化合物、並びにＸが５−フルオロであり、Ｙが
６−フルオロでありかつＷが水素である化合物である。 第５群の好適化合物は式■を有し、Ｒが式（Ｑ）（ＣＩ
４２＞Ｉ）ＮＲＲ １式中、ＲおよびＲは水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キルであり、または窒素と一緒になってピペリジノであ
り、Ｒ１は水素であり、Ｗは水素でありかつＲ２は水素
もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである１ を有する化合物である。この群における特に好適なりの
は、Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−り［１ルであり、
Ｒ２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２でありか
つＲ４およびＲ５がそれぞれメチルである化合物；Ｘが
５−クロルであり、Ｙが６−クロルであり、Ｒ２がエチ
ルであり、ＱがＮＨであり、ｐが３でありかつＲ４およ
びＲがそれぞれメチルである化合物；Ｘが６−シアノで
あり、Ｙが水素であり、Ｒ２がエチルであり、ＱがＮ
Ｈであり、ｐが３でありかつＲ４およびＲ５がそれぞれ
メチルである化合物；Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素
であり、Ｒ２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２
でありかつＲ４およびＲ５が窒素と一緒になってピペリ
ジノである化合物；並びにＸが６−ローブデルであり、
Ｙが水素であり、Ｒ２が水素であつ、ＱがＣＨ，２であ
り、ｐがＯでありかつＲおよびＲ５がそれぞれ水素であ
る化合物である。 さらに、本発明は抗腫瘍上有効Ｍの式１〜ＩＶから選択
される化合物またはその医薬上許容しつる塩を哺乳動物
に投与することからなる哺乳動物における肝瘍の治療方
法をも提供する。 置換すの説明において、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルのよう
な定義は１〜５個の炭素原ｒを有り゛るアルキルなどを
意味゛する。 さらに本発明の１部として、式： 巧・工ひ。 Ｌ式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、１．Ｒ１ｔ３よび１（２ｔまに記
の意味を右しかつＲ’ｌｊ式 を有し、ここでＴは一０ＣＨ２ＣＨ２−−３ＣＨＣＨ−
、−（ＣＨ） −もしくは２ ２
２ ｐ結合でありかつｍ、ｐ、Ｒ，ＲおよびＲ５
は上記の意味を有する］ を有する化合物も考えられる。 式■および■の化合物は、カルボキシ活性化された安息
香酸もしくはデアゾリルカルボン酸による適当な２−ア
ミノベンゾチアゾールのアシル化によって製造される。 活性化した酸は、酸ハ［１ゲン化物もしくは活性化エス
テルまたは混合無水物で楊成することができる。好適な
アシル化剤はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル
または酸塩化物のいずれかである。 カップリング反応は、１モルの適当な安息香酸もしくは
チアゾリルカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル塩酸塩を１〜２モルの必要とぎれる２−アミノベ
ンゾチアゾールおよび約０．０１モルのハイドロキノン
と、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような反応
不活性溶媒中で接触させて達成することができる。この
反応物を暗所中で２０〜１８０℃の反応温度にて約１〜
３６時開にわたり加熱する。 反応の完結後、反応混合物をメタノールで希釈し、必要
に応じ濾過しかつ濾液をブＯトン化型のイオン交換樹脂
（ｐＨ５〜６）、たとえばＧＣ５０（アルドリッヂ・ケ
ミカル・カンパニー社）に加える。樹脂−生成物複合体
を次いでメタノール、水、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはその混
合物で充分に洗浄して、残留する未反応の２−７ミノベ
ンゾヂアゾールを全部除去する。 樹脂複合体から、この複合体をたとえば塩酸、臭化水素
酸、メタンスルホン酸、乳耐もしくは酢酸のような酸の
たとえば水、メタノールもしくはアセトニトリルのよう
な溶剤における０、１〜０．０１モル溶液で処理して、
生成物を遊離させる。洗浄液を合しかつ濃縮する。酸洗
液から塩として単離された生成物は溶液を濃縮すると沈
澱し、これを濾過によって集める。その後の精製は、た
とえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ −メチル２−ピ
ロリドンもしくはメタノールまたはその混合物のような
溶剤から再結晶化させて行なうことができる。 この方法の変法は、１モルの必要とされる酸のＮ −ヒ
ドロキシスクシンイミドニスデルまたは必要に応じ酸付
加塩を１．０〜２゜０モルの対応する２−アミノベンゾ
チアゾール塩酸塩、０．０１モルのハイドロ４−ノンお
よび必要に応じ０．０１モルの４−ジメチルアミノピリ
ジンと、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン
、トルエン、アセトニトリルもしくはＮ −メチル−２
−ピロリドンまたはその混合物のような反応不活性の無
水溶剤中で接触させることからなっている。反応時間は
、約２０〜１８０℃である反応温度に応じて約１〜３６
時間である。 反応の完結後、反応混合物を室温まで冷却させ、かつ一
般に所望生成物の酸付加塩である沈澱した固体を濾過す
る。残余の生成物を含有する濾液をたとえばピリジン、
アルカリ重炭ｉｌｌ、アルカリ炭酸塩もしくはアルｈり
水酸化物の水溶液のような塩基で約７〜９のｐＨにｙＪ
整し、かつ中性型の生成物を濾過により或いはたとえば
酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムもしくはジエ
チルニー・アルのような水不混和性溶剤での抽出により
単離する。次いで、中性生成物の溶液を当量の適する無
機酸もしくは有機酸で処理して、単離生成物を酸付加塩
まで変換することができる。最初に得られた酸付加塩は
上記再結晶化溶剤のいずれかから結晶化させることがで
き、或いは塩の水溶液を７〜１０のｐＨに調整しかつ中
性生成物を上記と同様に単離することにより中性化合物
まで変換することができる。 式■および■の化合物を製造するための第２の変法は、
先ず最初に１モルの適する安息香酸もしくはチアゾリル
カルボン ビストリメデルシリルアセタミドとテトラヒト〔１フラ
ン中にて高められた温度で混合物が均質となるまで接触
させ、次いで２モルの塩化チオニルを添加することから
なっている。得られたｌｉ！ｌ塩化物カップリング剤は
酸付加塩として沈ｉすることがある。 或いは、酸塩化物は、適する酸を大過剰の塩化ヂオニル
と共にたとえばテトラヒドロフランのような適する溶剤
中で加熱し、次いで減圧下で濃縮して所望の中間体であ
る酸塩化物塩酸塩を得ることにより製造することもでき
る。 上記の１！！塩化物は一般に、精製することなく次のカ
ップリング反応に用いられる。実用上、１モルの酸塩化
物塩酸塩を１．０〜４．０モルの所望の２−７ミノベン
ゾチアゾールにより、活性化エステルを酸塩化物の代り
に用いる前記した場合のような反応不活性溶剤中で処理
する。反応は室温にて１〜２４時間の反応時間で行なわ
れる。完結した反応物を水酸化アンモニウムによりｐ１
１７〜１０まで中和することができ、かつ中性生成物を
反応物から濾過し或いはたとえば上記したような水不混
和性溶剤で抽出することができる。 さらに、式■および■の化合物は、安Ｑ香酸もしくはチ
アゾリルカルボン酸エステルと適する２−７ミノベンゾ
チアゾールのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩）
との縮合により製造することもできる。 実用上、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはアセトニトリルのような反応不活性溶
剤における１モルの必要とされるエステルの溶液を、同
様な反応不活性溶剤における所望の２−アミノチアゾー
ルのナトリウム塩の約１モルの懸濁物に添加することが
でき、このナトリウム塩は２−アミノベンゾチアゾール
と当１の油を落とした水素化ナトリウムとの反応により
その場で生成される。 室温における反応時間は約２４時間である。次いで、反
応混合物を水で希釈し、かつ生成物をｐＨ７にするのに
充分な１Ｎ塩酸の添加によって沈澱さぜる。生成物は、
たとえばクロマトグラフまたは再結晶のような慣用手段
によって精製することができる。 式■および■の化合物の製造は、それぞれ式■およびＩ
の化合物のアルキル化によって右なわれる。 実用上、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドもしくはＮ −メチル−２−ピロリドンのよう
な反応不活性溶剤における式Ｉおよび■の中性化合物を
ほぼ等モル量のアルキル化剤（一般にハロゲン化物）で
処理し、かつ反応混合物を水蒸気浴温度にて反応物が均
質となるまで加熱づる。反応混合物を室温まで冷却して
生成物の沈澱をＦｉ付加塩として生ぜしめ、その陰イオ
ンはアルキル化剤のハロゲン化物から生ずる。 上記したように、本発明はＩｉ理活性を持つ化合物の医
薬上許容しうる塩をも包含する。この種の塩は投与量に
て無毒性のものである。本発明の化合物は塩基性基と酸
性基との両者を有しうるので、酸付加塩およびアルカリ
付加塩の両者が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩
はたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、Ｉｉ
！Ｉ酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、フマルＩ！塩、クエ
ンｌ！塩、酸性り１ン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、］
ハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミンｌｌ［、アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。医薬上許容
しうるアルカリ付加塩はたとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を包含する。 酸付加塩およびアルカリ付加塩を生成させる慣用方法を
用いることができる。 式■および■の化合物は塩基性塩類の生成に関与すべき
酸性プロトンを有する窒素がアルキル化で消費されでお
り、したがって酸付加塩のみを生成することができる。 抗ｉ！瘍剤としての本発明による化合物の活性は、数種
の試験により決定することができる。抗腫瘍剤を評価す
るための信頼しつる試験として許容される１つの方法は
、癌治療剤を評価するためのエキスベリメンタル・メタ
スタシス・サバイバル（ＥＭＳ）分析である。この試験
は癌治療剤の検出および評価のために設計される。これ
は、転移防止剤および抗ｍｔａ剤を見出すべく世界的に
最も頻繁に用いられるｌＩ瘍であるルイス肺癌（３Ｌ−
Ｌ ）を使用する。この腫瘍は、ヒト肺癌に対する組織
病理反応および化学療法反応に関連することが示されて
いる。このシステムの設計は、ナショナル・キャンサー
・インスティチュートのＨＩＱスクリニングにより用い
られるものと同様であるが、技術的に改変して再現性お
よび精度を向上させる。 このスクリーニングにおいて活性な化合物の数値を、抗
癌剤につき公表された数値と比較することができる。腫
１ｇは、臨床上成功を収めるには、その高い予測割合に
つき選択される。 試験は次のように行なわれる： １、成体ｆｌ （Ｃ５７ＢＬ ／６ｘＤＢＡ ／２ ）
Ｆ １ハイブリツドマウス（１８〜２０ｇ、ｎ−７／
１ｆｌＴ）に対しＯ日月に４〜６ ｘ ＩＯＥ ５の対
数期３ＬＬルイス肺ＷＪＩＯ胞の静脈（ｆｉｌ１尾静脈
）注射を施こし、これは肺停止と溢血と肺転移腫ブ２生
長とを開始させた。 ２、静脈内Ｉｌ！瘍接種してから種々の時間にて、マウ
スを試験薬剤で処理する。標準的操作法は、ＮＷＡ接種
した２日後から始まり連続８日間にわたって毎日（すな
わちＱｄ２〜９）腹腔内投与することを含む。 ３、マウスを、化合物に関連した或いは腫瘍に関連した
死亡につき実験期間にわたり毎Ｅ１監視する。平均生存
時間（ＭＳＴ、日数）を用いてＴ／Ｃに１１１］する数
値を次のように計算する：Ｔ／Ｃ（Ｘ）−）１ｓＴ（処
理）／Ｈ３Ｔ（対照）ｘ１００％４、この式により、Ｔ
／Ｃ＞１２４％の数値を有しかつアーミテージ・コツホ
ラン試験にて統計上有意（ｐ＜０．０５）である化合物
が活性であると考えられる。実質的な活性は、Ｔ／Ｃに
つき〉１５０％の数値を有する。この分析における顕著
な活性（ｒ／Ｃ＞２００％）は、たとえばアドリアマイ
シンおよびシクロホスファミドのような最良の臨床上活
性な薬剤に匹敵する。 ５、予備検討の際、ベヒクル対照に関するＭＳＴは１６
〜２０日間の範囲であり、１７日間が最も高い頻度で生
ずる。 本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗腫瘍剤として投与することができる。一
般に、これらの抗師瘍性化合物は経口投与の場合には一
般に体重１ Ｋｇ当り毎日約６〜約４００１Ｒｇの範囲
、また非経口投与の場合には体重１ Ｋｇ当り毎日１〜
約２００■の範囲の投与聞で投与される。処置する患者
の状態および投与づる特定化合物に応じて必らず変化が
住する。これら化合物は医薬上許容しうるギヤリヤと組
合せて上記ルートのいずれかにより投与することができ
、さらにこの種の投与は１回の投与または複数回の投与
で行ないうろことに注目すべきである。 本発明の新規な化合物は広範な種類の種々異なる投与形
態で経口投与することができ、すなわちこれらは錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、粉末
、スプレー、水性懸濁物、エリキシル、シロップなどの
形態にて各種の医薬上許容しうる不活性キャリヤと共に
処方することができる。この種のキャリヤば固体希釈剤
もしくは充填剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機
溶剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成物
は、好適には一般にこの種の目的で用いられる種類の種
々の薬剤によって甘味付けしかつ／または着古すること
ができる。一般に、本発明の化合物はこの柵の経口投与
形態物中に全組成物に対し約０．５〜約９０重最％の範
囲の濃度レベルで存在させ、この岳は所望の単位投与物
を形成するのに充分な量である。 経口投与の目的で、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形薬
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯お
よびタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、さらにたとえばポ
リビニルビＵリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシャの
ような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、た
とえばステアリン酸マグネシウム、ラウリルＧＡ Ｒナ
トリウムおよびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の
目的に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を軟
質−および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤
とすることもできる。好ましくは、これに関する物質は
乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリ」−ルをも包含
する。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投与
につき望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料もし
くは者香料、着色剤もしくは染料、並びに所望に応じ乳
化剤および／または懸濁剤と組合せることができ、さら
にたとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよびその各種の組合せと一緒に用いることも
できる。 本発明の化合物は、抗腫瘍剤となる他に、ざらにブＯテ
アーゼ阻止剤でありかつ抗プラスミン剤としての用途を
有する。 プラスミン（すなわち血液中に存在する酵素）は、プロ
酵素プラスミノーゲンに対するプラスミノーゲン組＆１
賦活剤の作用の結果生ずる。プラスミンは、毛細管血流
およびフィブリンの溶解に重要な役割を演する。しかし
ながら、この酵素が異常な開で存在すると出血病が生ず
る。このような場合、抗プラスミン剤の使用が極めて重
要である。 本発明の化合物はこの抗プラスミン活性を有し、Ｈ，チ
ンメルマン等の定量［プロシーディング・ナショナル・
アカデミ−・サイエンス、第７５巻、第７５０頁（１９
７８） ］により容易に示すことができる。 本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗プラスミン剤として投与することができ
る。一般に、これら抗プラスミン化合物は、経口投与す
る場合には体重Ｉ Ｋｇ当り毎日約６〜約４００＃Ｊの
範囲の投与量、また非経口投与する場合には体重Ｉ Ｋ
ｇ当り毎日１〜約２００ｒＩｒｇの範囲の投与ｆａで投
与するのが通常である。処置する恋者の状態および投与
する特定化合物に応じて必らず変化が生ずる。これら化
合物は医薬上許容しうるキャリヤと組合せて上記ルート
のいずれかにより投与することができ、さらにこの種の
投与は１回の投与および複数回の投与で投与しうろこと
に注目すべきである。 抗プラスミン剤として、本発明の化合物は抗腫瘍剤とし
て投与する場合と同様な形態で経［］投与することがで
き、錠剤、カプセル、ロピンジ、トローチ、粉末、水性
懸濁物などを用いることができる。 以下、限定はしないが本発明を実施例につきさらに説明
する。 実１１引１ 旦３！−２尺土およびＲ−Ｌ−＋） ジメチルホルムアミド８Ｉ！ｒ１における１、０７ｇの
４−グアニジノ安息香酸塩酸塩と′７４０■の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとの攪拌された冷却（−５℃
）溶液に、１．１２ｇのジシクロへキシルカルボジイミ
ドを１度に添加した。０℃にて２時間後、９５０ηの６
−二トロ −２−アミノベンゾチアゾールを添加し、か
つ反応混合物を室温で２時間攪拌した。 混合物を濾過し、かつ浦波を３５７のイオン交換樹脂Ｇ
Ｃ５０（Ｈ型）に施した。このカラムを２００〆の水お
よび充分量のメタノールにより、洗液が無色となるまで
洗浄した。第２の水／メタノールによる洗浄の後、生成
物をメタノール溶液における０、 ０５Ｍ塩酸によりカ
ラムから溶出させた。生成物を含有する各フラクション
を合し、濃縮乾固させかつメタノールから再結晶化させ
た。６０ｍ！？。 ｍ、 ｐ、 ３１１〜３２９℃。 ′Ｘ施例２ Ｒ−！−１ＲｉおよびＲｉ−＋） Ｎ −メチル−２−ピロリドン２００ｍにおける４４．
５１９の４−グアニジノ安忠香ＦｌｉＮ −ヒドロキ
シスクシンイミドエステル塩酸塩と３１．３９の６−二
トロ −２−アミノベンゾデアゾールと３．１３ｔＪの
ハイドロキノンとの溶液を暗所中で不活性雰囲気下に１
７５℃にて９０分間攪ヰした。この反応混合物を室温ま
で冷却し、３００ｔｅのメタノールで希釈しかつ濾過し
た。溶液を５００９のＧＣ５０イオン交換樹脂（Ｈ＋型
）と混合し、ｐＨを１０〜２０ｄのピリジンの添加によ
り中性に調整した。樹脂をメタノールで数回洗浄し、ガ
ラスカラムに往込み、かつメタノールにより洗液が無色
となるまで洗浄した。塩基性物質をメタノール中の塩酸
の０．０１Ｍ溶液で溶出させた。生成物を含有するフラ
クションを合し、かつ沈澱が生ずるまで減圧濃縮した。 生成物を濾過しかつ乾燥して、２２．５９の実施例１で
得られたものと実質的に同じ物質を得た。 Ｒ＋、Ｒ−およびＲ１−ト１） ジメチルホルムアミドにお【プる２５ｇの４−グアニジ
ノ安息香ｌｉ！２Ｎ −ヒドロキシスクシンイミドエス
テル塩酸塩と３１．２ｇの６−ニトロ −２−アミノベ
ンゾチアゾールとの飽和溶液を１２０℃にて７２時間攪
拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、かつ固体を
少口のジメチルスルホキシドとメタノールとにより洗浄
した。最初の縮液と洗液とを合し、かつ１００ｄまで減
圧濃縮し、さらに２２インチの高さまでＧＣ５０イオン
交換樹脂（Ｈ”型）が充填された直径５５．ｗのカラム
に入れてメタノールで充填した。このカラムを、洗液が
無色となるまでメタノールで溶出させた。次いで、メタ
ノール中の０．０１Ｍ塩酸溶液を用いて塩基性生成物を
溶出させた。 ９Ｎ中性のフラクションを集め、減圧濃縮しかつソック
スレー抽出装置を用いてメタノールから再結晶化させた
（５．２ｇ）。この生成物は実施例１で得られたものと
同一であった。 １亙１４ 適当な２−アミノベンゾチアゾールとｐ −グアニジノ
安Ω香７１１ステルとから出発しかつ実施例２の手順を
用いて、次の化合物を製造した：丈ｚｍ ２８３〜２８４ かつＲ６−φＣＨ２０ＣＯＣＨ２−１ 熱ジメヂルスルホギシド５ｍｅにおける３、Ｏｇの４−
グアニジノ−Ｎ−（６−ニドロペンゾチアゾールー２−
イル）ベンズアミド塩酸塩の溶液を、２５ｔｄの漬水酸
化アンモニウムと２５−の水とで処理した。 黄色沈澱物を濾過し、順次に水（１０ＩＩ１１り、メタ
ン−ル（２０ｄ）、エタノール（２０ｄ ）およびエー
テル（２０ａｉ！ ）で洗浄しかつ乾燥させた（２．５
ｇ）。 Ｎ−メチル−２−ピロリドン１０ｍにおける上記中性化
合物（４８０１９）とブロモ酢酸ベンジル４ｇとの懸濁
物を１００℃にて反応混合物が均質となるまで加熱した
。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより濁る
まで希釈し、かつ数時間静置させた。固体を濾過しかつ
メタノールから再結晶化させた。４００■、 ｔｐ、２
４２〜２４７℃（分解）。 同様にしてブロモ酢！１ｌＩｔ −ブチルから４−グ
アニジノ −Ｎ−（３−ｔ −ブトキシカルボニルメ
チル−６−二トロペンゾチアゾールー２−イル）ベンズ
アミド臭化水１８Ｍ！：Ａを製造した。ｍ、ｐ、２６９
〜２７５℃（分解）。 実施例６ Ｎ −メチル−２−ピロリドン６０ｄにおける７、０ｇ
の４−グアニジノメチル安息香ＰＩＪＮ −ヒトＵキシ
スクシンイミドエステルと５．５９の６−ニトロ −２
−アミノベンゾチアゾールと７００■のハイドロキノン
との溶液を１８０℃にて暗所中で不活性雰囲気１・に４
０分間Ｗｉ拌した。この反応混合物を室温まで冷ｕ１し
、４００ｄのメタノールで希釈しかつ３０分間にわたり
攪拌した。固体を濾過し、かつ濾液を １００ｄまで減
圧濃縮し、さらにＧＣ５０（Ｈ＋型）イオン交換樹脂を
含有するカラムに施した。樹脂をメタノールにより洗液
が無色となるまで洗浄した。次いで、カラムをメタノー
ル中のメタンスルホン酸の０．０１Ｍ溶液で溶出させた
。生成物を含有するフラクションを合し、減圧濃縮し、
かつ残留物をソックスレー抽出器によりメタノールから
再結晶化させた。１．８ ｇ、 ｍ、ｐ、３ＱＱ℃。 実施例７ 実施例６の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、次の化合物を製造した。 実施例８ Ｎ −メチル−２〜ピロリドン１５ｄにおける５９の３
−グアニジノメチル安息香１１Ｎ −ヒトＯキシスクシ
ンイミドエステルｍＲ塩と８．８ｇの２−アミノ６−７
エニルベンゾチアゾールと５００ｑのハイドロキノンと
の懸濁物を１３０℃にて暗角中で不活性雰囲気下に６時
間攪拌した。反応物を冷却し、２００−のメタノールで
希釈し、２５０ｇのＧＣ５０イオン交換樹脂（Ｈ＋型）
に添加し、そしてｐＨをピリジンにより５に調整した。 樹脂をメタノールにより洗液が無色となるまで洗浄した
。この塩基性生成物をメタノール中の０．０ＩＮ塩酸の
溶液で溶出させた。生成物を含有するフラクションを合
し、かつ減圧濃縮した。残留した生成物をメタノールか
ら再結晶化させた。２．２ ｇ 、 ｍ、ｐ、１８０℃
。 同様にして、３−グアニジノメチル−Ｎ−（６−ニドロ
ペンゾチアゾールー２−イル）ベンズアミド塩酸塩をｌ
！Ｊ造した。ｓ、 ｐ、 ２９５〜３００℃（分解）。 びＲ−−−＋） Ｎ −メチル−２−ピロリドン３００ｄにおける４２．
８６ ｔｉの２−アミノ −５−フルオロベンシブアゾ
ール塩酸塩と６６．９５ ｇの２−グアニジノチアゾー
ル４−カルボンＩＮ −ヒドロキシスクシンイミドエス
テル塩Ｆｉ１２と １０Ｍのハイドロキノンとの懸濁物
を、暗所中で攪拌しながら不活性雰囲気下に１２５℃に
て６時間加熱した。この反応混合物を至温まで冷却し、
かつ５００−の５％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した
。得られた沈澱物を濾過し、水洗しく３Ｘ５００Ｉｄ）
かつ乾燥させた。粗生成物をピリジンから２回再結晶化
させた。２２．５ｇ、 １．ｐ。 ２９０〜２９１℃。 同様にして、２−グアニジノ −Ｎ−（５−クロル−６
−メチルベンゾチアゾール−２−イル）チアゾール−４
−カルボキシアミドを製造した。 ｍ、ｐ、２８６〜２
８７℃（分解）。 文ＪＬｆＬ匹 ■】−日〉 Ｎ −メチル−２−ピロリドン３０ｍにおける４、０８
ｇの２−アミノ −５−フルオロベンゾチアゾールｔｌ
Ｑ塩と６．３７ｇの２−グアニジノチアゾール−４−カ
ルボンＩＮ −ヒドロキシスクシンイミドエステルｍ
ｌ塩と１０Ｒｇのハイドロキノンとを用いて、実施例９
の手順を反復した。反応物を冷却した後、反応混合物を
１．５ｇのエーテルで希釈して油性沈澱物を分離させた
。エーテルをデカントし、かつ残留物を１００１１１！
のジメチルスルホキシドおよび５０ｄのメタノールに溶
解させた。得られた溶液を徐々に２．５１のエーテルに
攪拌しながら添加した。生じた沈澱を濾過しかつ乾燥さ
せた（６．７ＳＦ）。この試料をメタノールでのトリチ
ル化により精製した。 １、８．２７９ 〜２８０℃。 実施例１０の生成物からナトリウム塩の同様な生成を、
塩酸塩１モル当り２当釘のナトリウムメトキシドを用い
ることにより行なった。 実施例１２ 実施例１０の手順を用いかつ適当な物質から出発して、
次の化合物をその酸付加塩として製造した：ジメチルス
ルホキシド３５ｉｄにおける３、３６９の実施例９の生
成物の溶液をメタノール５Ｉｄにおける５４０ｊ１９の
ナトリウムメトキシドで処理した。１０分間攪拌した後
、溶液をジエチルエーテルで沈澱物が生成し始めるまで
希釈した。３０分間攪拌した後、固体を濾過し、少量の
水で洗浄し、次いでエタノールとジエブール１−チルと
で洗浄しかつ乾燥させた。鴎、９．２６０〜２６２℃。 叉１」（す 実施例１１の手順を用いかつ適当な出発物質から出発１
）で、次の化合物のナトリウム塩を製造した：６−Ｆ’ −ＣＨ３０ −ＣＩ ６−ＣＯＮＨ２ ６−ＣＭ３ＣＭ２０ −Ｃ１３ ６＜Ｈ２Ｓ −Ｃ１ ７−（Ｆコ −Ｐ −ＣＦ３ ←ＣＭ３０ ５−ＣＩ（３Ｓｏ２ −Ｆ 表１」（す 実施例９の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、 次の化合物を合成した： −ＣＦ３ ２９０（分解） ２８５（Ｉ考解） ２６５（分解 ２６０（管端） ２３ｇ−２４０ ２７５（）占ｉＰ１＼１） ３４０（合！１り ユ」ユピ５ ２９０−２９に −Ｃ３８７ 叉１」１す のジメチルスルホキシドでトリチル化して、１．０１９
の式■に関する化合物を得た。−、ｐ、 ３５０℃（分
解）。トリチル化物をメタノールで希釈し、かつ生成物
をジエチルニーデルで沈澱させて式■に関する異性体を
得た。、２１５ｍｇ、 ｍ、０．２７２〜２７４℃。 ＝ １１ ） Ｎ −メチル−２−ピロリドン２０ｄにおける２、０ｇ
の２−グアニジノ −Ｎ−（６−二トロペンゾチアゾー
ル＝２−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドのナ
トリウム塩の溶液に ７３９１！ｌＦの沃化メチルを添
加した。７２時間攪拌した復、混合物を１００ｄのジエ
チルエーテルに注込み、かつ濾過した。固体を７５Ｉｌ
ｒＩ。 酢酸エチル６０ｍにおける３、８ｇの２−（ｔ −ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオ）チアゾール４−カ
ルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと２．
３６９の２−アミノ −６−フェニルベンゾブーアゾー
ルと２００■の４−ジメヂルアミノピリジンとの攪１ｉ
懸濁物を１５時間にわたり加熱還流させた。 この反応混合物を冷却しかつ１０Ｉｄ！まで濃縮した。 ゛沈澱した生成物を濾過し、かつ酢酸エチルから再結晶
化させた。２．０４９ 、１１．１）、１７１〜１１３
℃。 同様にして次のものを製造した： ２− （ｔ −ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオ ロベンゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カ
ルボキシアミドｍ．ｐ．１９８〜１９９℃および２−（
ｔーブトキシ力ルボニルアミノエチルチオ）−Ｎ −（
３−メチル−５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル
）チアゾール−４−カルボキシアミド−、ｐ．２０４〜
２０５℃。 酸物２．０４ｇの懸濁物を室温にて１晩攪拌した。溶剤
を減圧除去し、かつ残留物を３００１ｄの酢酸エチルに
懸濁さけた。懸濁物を順次に５％重炭酸ナトリウム溶液
（３Ｘ １００ｍ）と水（ ２ Ｘ ｉｏｏｄ ）と
ブライン溶液（ １００ｍ）とで洗浄した。有ｍ層を
硫酸ナトリウムで脱水しかつ濃縮乾固させた。残留物を
少量の０．ＩＮメタノール性塩酸に溶解し、かつ沈澱し
た固体を濾過して乾燥させた。８４０＃？ｌＦ 。 ｉ．ｐ．２６６〜２６１℃。 同様にして、次のものを製造した：２−（アミノエチル
チオ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾデアゾール−２−イ
ル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩 騰．ｐ
．２６１〜２６３℃（分解）および２−（アミノエチル
チオ）−Ｎ−（３−メチル−５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩
酸塩−． ｐ． ２７６〜２７７℃（分解）。 トリフルオロ酢？ｌ！８ｍにおける実施例１６△の生大
１」（Ｈ 尺−およびＲ−＝ＣＨ３） 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄにおける２８８ｍ９の
油を除いた水素化ナトリウムの懸濁物に、２．１９９の
２−アミノ −６−シアノベンゾチアゾールを添加した
。４０分間攪拌した後、１．５２９の２−（ジメチルア
ミノエチルアミノ）チアゾール−４−カルシボフェニル
ルを３ｄの乾燥ジメチルホルムアミドにて添加し、かつ
反応混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物を水（
２００ｍ）で希釈し、かつジエチルニーデル（３Ｘ２５
０ｄ）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸によりｐ１１７に調
整し、沈澱した生成物を濾過した。固体を３０％のメタ
ノール−クロロボルムに溶解し、炭酸カリウムで脱水し
かつ濃縮乾固させた（２．５６ｇ）。この粗生成物を、
５％メタノール−クロロホルムおよび２４０本のチュー
ブを用いて３００ｇのシリカゲルでクロマトグラフにか
けた。 チューブ１４８〜２４０を合しかつ濃縮して５１０ηの
所望の生成物を得た＠■、 ９．２０１〜２０３℃。 実施例１８ Ｒ−およびＲｉ−−ＣＨ３Ｌ 実施例１７の一般的手順にしたがい、５．５８ｇの２−
アミノ −６−フェニルベンゾチアゾールと３．０ｇの
２−（ジメチルアミノエチルアミノ）チアゾール４−カ
ルボン酸エチルと５９２ηの油を除いた水素化ナトリウ
ムとはりＯマドグラフの後に２．８９ｇの生成物を与え
た。この物質をさらにアセトニトリルからの再結晶化に
より精製した。２．２２ｇ 、 ｎ＋、ｐ、１７２〜１
７４℃。 友１」（任 実施例１１の一般的手順にしたがい、乾燥テトラヒドロ
フラン２５ｍ１！における８９４＃Ｉ！Ｊの２−アミノ
−５゜６−シクロルベンゾヂアゾールと１．０７ｇの
２−（ジメチルアミノエチルアミノ）−５−エチルチア
ゾール４−カルボン酸エチルと１０８ＩＩｔ９の油を除
いた水素化ナトリウムとを１６時間にわたり還流させて
、シリカゲル上でのりＵマドグラフの後に４６０ＩＩｔ
ｇの所望の生成物を得た。■、９．１９９〜２０１℃。 実施例１９と同様にして、乾燥テトラヒドロフラン３０
ｄにおける１、１０ｇの２−アミノ −５．６−ジクＯ
ルベンゾヂアゾールと１．４３９の２−（ジメチルアミ
ノプロピルアミノ）−５−エチルチアゾール−４−カル
ボン酸ニスデルと１４４１９の油を除いた水素化ナトリ
ウムとは１．ｏｓｇの生成物を与えた。園、９．１８９
〜１９１℃。 丈遣」（孤 Ｘｌ」１到 実施例１γと同様にして、乾燥ジメチルホルムアミド６
５ｄにおける６７３ Ｒｇの油を除いた水素化ナトリウ
ムと４．９１９の２−アミノ −６−シアノベンゾチア
ゾールと４．０ｇの２−（ジメチルアミノプロピルアミ
ノ）−５−１チルデアゾール− とは、空温にて４８時間反応させた後に１．１０ｑの生
成物を与えた。ｍ． ｐ． １５９〜１６１℃。 旦− エＲ−−−（ＣＭ ２ ） −５ 二）一実
施例１７の手順を用い、乾燥ジメチルホルムアミド６５
ｄにおける６１８巧の油を除いた水素化ナトリラムと４
．９５９の２−アミノ −６−シアノベンゾチアゾール
と４．０ｇの２−（ピペリジノエチルアミノ）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルとは２．Ｏ ｒＪの生成物を
与えた。ｍ． ｐ． ２３０〜２３２℃。 実施例２３ エタノール３００ｍにおける１９．０２ ９のペンゾイ
ルヂオ尿素と１９．１２ ９のブロモピルビン醗エチル
との溶液を２時間還流させた。溶剤を減圧除去し、かつ
残留物を酢酸エチル（１９）と２０％炭酸ナトリウム水
溶液（４００ｍ＞との間に分配させた。 有機層を分離し、順次に２０％炭酸ナトリウム水溶液（
３Ｘ４００ｍ＞と水（２Ｘ４００ｍ）とブライン溶液（
２ｘ４００ｍ）とで洗浄し、かつ＠酸太トリウムで脱水
した．溶液を約５０Ｉｄまで濃縮し、沈澱した固体を濾
過しかつ乾燥させた。ｚｏｙｔ６ｇ。 ｍ．ｐ．１４６〜１４１℃。 ８、２−アミノメチルチア＼ールー４ーカルボン 塩■ 実施例２３Ａの生成物（１９．１６ ｇ）を２５ｄの濃
塩酸に添加し、かつ２時間還流させた。反応混合物を冷
却し、生成物を濾過しかつ乾燥させた。１１．８ｇ，
ｉｐ．２８１〜２８２℃。 ジオキサン２５ｍにおける２．５ｇの実施例２３Ｂの生
成物の冷却（１０℃）溶液に１０ａｅの３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を添加し、かつこの溶液を１０℃にて３０
分間Ｗ１拝した。無水ｔ −ブトキシ−炭酸＜３．２７
ｇ）を反応混合物に添加し、次いでこれを６時間攪拌し
た。混合物を室温まで加温し、かつ溶剤を減圧除去した
。残留物を２００ｄの水に溶解し、次いでこれを酢酸エ
チル（４ｘ４００ｍｌりで抽出した。有機層を捨て、水
層をクエン酸によりｐｌ＋２まで酸性化した。水層を酢
酸エチル（４ｘ３００ｄ）で抽出し、抽出物を合し、さ
らに水（２×１００ｄ ）とブライン溶液（ｉｘ１５０
ａｅ）とで抽出した。酢酸エチル溶液を１ＩＩｌｌ酸ノ
゛トリウムで脱水しかつ２５ｍまで濃縮した。生成物を
濾過しかつ乾燥させた。２．９び、 ｍ、ｐ、１８５℃
。 過し、溶剤を減圧除去した。残留物を８００−の酢酸エ
チルに溶解させ、かつ１０％クエン酸水溶液（３Ｘ
１５０ａｉりと飽和重炭酸ナトリ１クム水溶液（３Ｘ
１５０ｄ）と水（）Ｘ１００ｄ）とブライン溶液（１
ｘ１ｏＯ−）とで洗浄した。有機層を１ｉｌｉｔ酸ナト
リウムで脱水しかつ２５ＩＩｄｌまで濃縮した。生成物
を８過しかつ酢酸エチルから再結晶化させた。 ２．１２９ 、１．ｐ、１７１℃。 −ト テトラヒドロフラン１０ＩＩｔ１における１、７５９の
実施例２３Ｃの生成物の溶液に９４０■のＮ −ヒドロ
キシスクシンイミドを添加し、かつ溶液を＜１０℃まで
水浴中で冷Ｅｌｌ Ｌ、た。ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１，６７ｇ）を反応混合物に添加し、次いでこ
れを窒素下で１６時間にわたり攪拌した。固体を濾酢酸
エチル７５ａｔｅにおける４、 ８２ ｇの２−アミノ
−６−ｎ−ブチルベンゾチアゾールと７，１ｇの実施
例２３［）の生成物と２５０ｊＩｙの４−ジメチルアミ
ノピリジンとの混合物を１５時間にわたり還流さけた。 この混合物を室温まで冷Ｗし、かつ１ｐの酢酸エチルで
希釈した。有機溶液を１０％クエン酸水溶液（３ｘ２０
０Ｉｎｉ＞と水（）Ｘ２００ｄ）と飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（３ｘ２００ｇ２）と水（１ｘ２００ａｉりと
ブライン溶液（）Ｘ２００ＩＲ１）とで洗浄した。有橢
相を硫酸ナトリウムで脱水しかつ３０＃Ｉｉ２まで濃縮
した。冷却すると固体が生成し、これを濾過しかつ乾燥
させた。６．１９．１．Ｄ、１４３〜１４４℃。 酢酸中の３３％臭化水素５０ｍ１！における実施例２３
Ｅの生成物３．５ｇの混合物を１０分間にわたり加熱還
流させた。室温にて１晩攪拌した後、反応物を２５ｄの
酢酸で希釈しかつ濾過した。固体をメタノールから再結
晶化させた。７２３Ｒｇ、 ｉｆ、 Ｄ、 ２５５〜２
５７℃（分解）。
であり；Ｗは水素、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１
〜Ｃ５）アルギル、シアノ、ノルオロ、クロルもしくは
ブロモであり；ＸおよびＹは一緒になってベンゾ環もし
くはテトラヒドロベンゾ環を形成し；Ｚは水素、フルオ
ロ、クロル、ブロモもしくは（Ｃ−Ｃ３）アルギルであ
り；Ｒは式： の置換基であり、ここでｍはＯ〜１の整数であり；ｎは
０〜２の整数であり、Ｒ，ＲおよびＲ５，３４ はそれぞれ水素もしくは（０１〜Ｃ３）アルキルであり
；ＱはＣＨ２，Ｏ，ＮＲもしくはＳであり；ρは０〜３
の整数であり；Ｒ４およびＲ５はこれらが結合した窒素
と−・・緒になってピペリジノ、ピロリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくは４−（Ｃ−０
５）アルキルピペリジノであり、 Ｒ１は水素もしくは
メチルであり；Ｒは水素、（Ｃ〜Ｃ４）アルキル、ニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロルも
しくはブロモであり；かつＲは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル
、（Ｃ−Ｃ３）アルコキシカルボニルメブールもしくは
ベンジルオキシノＪルポニルメ万ルであり、ただし式１
の化合物においてＲはカルボニル結合に対しｍもしくは
ｐ−位置に存在し、ざらにＱが０、ＮＲ’もしくはＳで
あればｐは２〜３である］ の化合物またはその医薬上許容しつる塩は、抗腫瘍剤と
なることが判明した。 この８丁の化合物において好適なものは式■を有し、Ｒ
が式 ［式中、ｎはＯであり、ｍは１であり、Ｒ３Ｒ４および
Ｒ５はそれぞれ水素であり、Ｗは水素であり、Ｒ１は水
素でありかつＲ２は水素、（Ｃ−Ｃ４）アルキルもしく
はブロモｒある］を有する化合物である。この群のうち
特に好適なものは、Ｘが６−トリフルオロメチルであり
かつＹおよびＲ２がそれぞれ水素である化合物：Ｘが５
−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ２が１プロピ
ルである化合物：ＸおよびＹが一緒になつて４．５−ベ
ンゾでありかつＲが水素である化合物；Ｘが４−メトキ
シであり、Ｙが水素でありかつＲ２がエチルである化合
物：Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ２
がメチルである化合物；Ｘが５−フルオロであり、Ｙが
７−フルオロでありかつＲ２がエチルである化合物；Ｘ
が４−フルオＯであり、Ｙが７−メチルでありかつＲ２
がエチルである化合物；Ｘが６−シアノであり、Ｙが水
素でありかつＲ２がメチルである化合物；Ｘが５−りＯ
ルであり、Ｙが６−メチルでありかつＲ２が水素である
化合物：Ｘが７−トリフルオロメチルであり、Ｙが６−
クロルでありかつＲ２が水素である化合物；Ｘが６−フ
ェニルであり、Ｙが４−メトキシでありかつＲ２が水素
である化合物；Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＲ
２がそれぞれ水素である化合物；Ｘが５−クロルであり
、Ｙが水素でありかつＲ２がメチルである化合物；Ｘが
５−フルオロであり、Ｙが水系でありかつＲ２がエチル
である化合物：×が）ｌニルでありかつＹおよびＲ２が
それぞれエチルである化合物；Ｘがフェニルでありかつ
ＹおよびＲ２がそれぞれ水素である化合物；Ｘが５−フ
ルオロであり、Ｙが６−フルオロでありかつＲ２が水素
である化合物：×が４−メチルであり、Ｙが５−クロル
でありかつＲ２が水素である化合物；Ｘが５−フルオロ
であり、Ｙが６−ブロモでありかつＲ２が水系である化
合物；並びにＸが５−フルオロであリ、Ｙが水素であり
かつＲ２がブロモである化合物である。 同じく好適なものは式■を有し、Ｒが式：かつＲおよび
Ｒ２はそれぞれ水素で・あるｊを有する化合物である。 この群における特に好適なものは、ＱかＳであり、Ｒお
よびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｘが６−フェニルであ
りかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物；ＱがＮ
Ｈであり、ＲおよびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｚ［
式中、ｎはＯであり、ｍは１であり、Ｒ１Ｒ３Ｒおよび
Ｒ５はそれぞれ水素でありかつＲ２は（Ｃ−Ｃ）アルキ
ルである］ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが７−フルオロであり、Ｙが６−フルオロであり
、Ｗが４−メトキシでありかつＲ２がエチルである化合
物である。 第３の好適群の化合物は式■を有し、Ｒが式− （Ｑ）
−（ＣＨ２） ｐＮＲＲ ［式中、ｐは２であり、ＲおよびＲ５はそれが６−フェ
ニルでありかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物
；ＱがＳであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり
、Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＷがそれぞれ水
素である化合物；並びにＱ ／ｆｉ Ｎ ＋−１であり
、Ｒ４およびＲ５がそれぞれメチルであり、Ｘが６−シ
アノでありかつＹおよびＷがそれぞれ水素である化合物
である。 第４群の好適化合物は式■を有し、２が水素でありかつ
Ｒが式： ぞれ水素もしくは（Ｃ−０３）アルキルであり［式中、
ｎは０であり、ｍは１でありかつＲ２ＨおよびＲ５はそ
れぞれ水素である１ を有する化合物である。この群における特に好適なもの
は、Ｘが６−二トロでありかつＹおよびＷがそれぞれ水
素である化合物、並びにＸが５−フルオロであり、Ｙが
６−フルオロでありかつＷが水素である化合物である。 第５群の好適化合物は式■を有し、Ｒが式（Ｑ）（ＣＩ
４２＞Ｉ）ＮＲＲ １式中、ＲおよびＲは水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アル
キルであり、または窒素と一緒になってピペリジノであ
り、Ｒ１は水素であり、Ｗは水素でありかつＲ２は水素
もしくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである１ を有する化合物である。この群における特に好適なりの
は、Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−り［１ルであり、
Ｒ２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２でありか
つＲ４およびＲ５がそれぞれメチルである化合物；Ｘが
５−クロルであり、Ｙが６−クロルであり、Ｒ２がエチ
ルであり、ＱがＮＨであり、ｐが３でありかつＲ４およ
びＲがそれぞれメチルである化合物；Ｘが６−シアノで
あり、Ｙが水素であり、Ｒ２がエチルであり、ＱがＮ
Ｈであり、ｐが３でありかつＲ４およびＲ５がそれぞれ
メチルである化合物；Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素
であり、Ｒ２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２
でありかつＲ４およびＲ５が窒素と一緒になってピペリ
ジノである化合物；並びにＸが６−ローブデルであり、
Ｙが水素であり、Ｒ２が水素であつ、ＱがＣＨ，２であ
り、ｐがＯでありかつＲおよびＲ５がそれぞれ水素であ
る化合物である。 さらに、本発明は抗腫瘍上有効Ｍの式１〜ＩＶから選択
される化合物またはその医薬上許容しつる塩を哺乳動物
に投与することからなる哺乳動物における肝瘍の治療方
法をも提供する。 置換すの説明において、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルのよう
な定義は１〜５個の炭素原ｒを有り゛るアルキルなどを
意味゛する。 さらに本発明の１部として、式： 巧・工ひ。 Ｌ式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、１．Ｒ１ｔ３よび１（２ｔまに記
の意味を右しかつＲ’ｌｊ式 を有し、ここでＴは一０ＣＨ２ＣＨ２−−３ＣＨＣＨ−
、−（ＣＨ） −もしくは２ ２
２ ｐ結合でありかつｍ、ｐ、Ｒ，ＲおよびＲ５
は上記の意味を有する］ を有する化合物も考えられる。 式■および■の化合物は、カルボキシ活性化された安息
香酸もしくはデアゾリルカルボン酸による適当な２−ア
ミノベンゾチアゾールのアシル化によって製造される。 活性化した酸は、酸ハ［１ゲン化物もしくは活性化エス
テルまたは混合無水物で楊成することができる。好適な
アシル化剤はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル
または酸塩化物のいずれかである。 カップリング反応は、１モルの適当な安息香酸もしくは
チアゾリルカルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル塩酸塩を１〜２モルの必要とぎれる２−アミノベ
ンゾチアゾールおよび約０．０１モルのハイドロキノン
と、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのような反応
不活性溶媒中で接触させて達成することができる。この
反応物を暗所中で２０〜１８０℃の反応温度にて約１〜
３６時開にわたり加熱する。 反応の完結後、反応混合物をメタノールで希釈し、必要
に応じ濾過しかつ濾液をブＯトン化型のイオン交換樹脂
（ｐＨ５〜６）、たとえばＧＣ５０（アルドリッヂ・ケ
ミカル・カンパニー社）に加える。樹脂−生成物複合体
を次いでメタノール、水、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドもしくはアセトニトリルまたはその混
合物で充分に洗浄して、残留する未反応の２−７ミノベ
ンゾヂアゾールを全部除去する。 樹脂複合体から、この複合体をたとえば塩酸、臭化水素
酸、メタンスルホン酸、乳耐もしくは酢酸のような酸の
たとえば水、メタノールもしくはアセトニトリルのよう
な溶剤における０、１〜０．０１モル溶液で処理して、
生成物を遊離させる。洗浄液を合しかつ濃縮する。酸洗
液から塩として単離された生成物は溶液を濃縮すると沈
澱し、これを濾過によって集める。その後の精製は、た
とえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢
酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ −メチル２−ピ
ロリドンもしくはメタノールまたはその混合物のような
溶剤から再結晶化させて行なうことができる。 この方法の変法は、１モルの必要とされる酸のＮ −ヒ
ドロキシスクシンイミドニスデルまたは必要に応じ酸付
加塩を１．０〜２゜０モルの対応する２−アミノベンゾ
チアゾール塩酸塩、０．０１モルのハイドロ４−ノンお
よび必要に応じ０．０１モルの４−ジメチルアミノピリ
ジンと、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン
、トルエン、アセトニトリルもしくはＮ −メチル−２
−ピロリドンまたはその混合物のような反応不活性の無
水溶剤中で接触させることからなっている。反応時間は
、約２０〜１８０℃である反応温度に応じて約１〜３６
時間である。 反応の完結後、反応混合物を室温まで冷却させ、かつ一
般に所望生成物の酸付加塩である沈澱した固体を濾過す
る。残余の生成物を含有する濾液をたとえばピリジン、
アルカリ重炭ｉｌｌ、アルカリ炭酸塩もしくはアルｈり
水酸化物の水溶液のような塩基で約７〜９のｐＨにｙＪ
整し、かつ中性型の生成物を濾過により或いはたとえば
酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルムもしくはジエ
チルニー・アルのような水不混和性溶剤での抽出により
単離する。次いで、中性生成物の溶液を当量の適する無
機酸もしくは有機酸で処理して、単離生成物を酸付加塩
まで変換することができる。最初に得られた酸付加塩は
上記再結晶化溶剤のいずれかから結晶化させることがで
き、或いは塩の水溶液を７〜１０のｐＨに調整しかつ中
性生成物を上記と同様に単離することにより中性化合物
まで変換することができる。 式■および■の化合物を製造するための第２の変法は、
先ず最初に１モルの適する安息香酸もしくはチアゾリル
カルボン ビストリメデルシリルアセタミドとテトラヒト〔１フラ
ン中にて高められた温度で混合物が均質となるまで接触
させ、次いで２モルの塩化チオニルを添加することから
なっている。得られたｌｉ！ｌ塩化物カップリング剤は
酸付加塩として沈ｉすることがある。 或いは、酸塩化物は、適する酸を大過剰の塩化ヂオニル
と共にたとえばテトラヒドロフランのような適する溶剤
中で加熱し、次いで減圧下で濃縮して所望の中間体であ
る酸塩化物塩酸塩を得ることにより製造することもでき
る。 上記の１！！塩化物は一般に、精製することなく次のカ
ップリング反応に用いられる。実用上、１モルの酸塩化
物塩酸塩を１．０〜４．０モルの所望の２−７ミノベン
ゾチアゾールにより、活性化エステルを酸塩化物の代り
に用いる前記した場合のような反応不活性溶剤中で処理
する。反応は室温にて１〜２４時間の反応時間で行なわ
れる。完結した反応物を水酸化アンモニウムによりｐ１
１７〜１０まで中和することができ、かつ中性生成物を
反応物から濾過し或いはたとえば上記したような水不混
和性溶剤で抽出することができる。 さらに、式■および■の化合物は、安Ｑ香酸もしくはチ
アゾリルカルボン酸エステルと適する２−７ミノベンゾ
チアゾールのアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩）
との縮合により製造することもできる。 実用上、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドもしくはアセトニトリルのような反応不活性溶
剤における１モルの必要とされるエステルの溶液を、同
様な反応不活性溶剤における所望の２−アミノチアゾー
ルのナトリウム塩の約１モルの懸濁物に添加することが
でき、このナトリウム塩は２−アミノベンゾチアゾール
と当１の油を落とした水素化ナトリウムとの反応により
その場で生成される。 室温における反応時間は約２４時間である。次いで、反
応混合物を水で希釈し、かつ生成物をｐＨ７にするのに
充分な１Ｎ塩酸の添加によって沈澱さぜる。生成物は、
たとえばクロマトグラフまたは再結晶のような慣用手段
によって精製することができる。 式■および■の化合物の製造は、それぞれ式■およびＩ
の化合物のアルキル化によって右なわれる。 実用上、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドもしくはＮ −メチル−２−ピロリドンのよう
な反応不活性溶剤における式Ｉおよび■の中性化合物を
ほぼ等モル量のアルキル化剤（一般にハロゲン化物）で
処理し、かつ反応混合物を水蒸気浴温度にて反応物が均
質となるまで加熱づる。反応混合物を室温まで冷却して
生成物の沈澱をＦｉ付加塩として生ぜしめ、その陰イオ
ンはアルキル化剤のハロゲン化物から生ずる。 上記したように、本発明はＩｉ理活性を持つ化合物の医
薬上許容しうる塩をも包含する。この種の塩は投与量に
て無毒性のものである。本発明の化合物は塩基性基と酸
性基との両者を有しうるので、酸付加塩およびアルカリ
付加塩の両者が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩
はたとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、Ｉｉ
！Ｉ酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、フマルＩ！塩、クエ
ンｌ！塩、酸性り１ン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、］
ハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミンｌｌ［、アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。医薬上許容
しうるアルカリ付加塩はたとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を包含する。 酸付加塩およびアルカリ付加塩を生成させる慣用方法を
用いることができる。 式■および■の化合物は塩基性塩類の生成に関与すべき
酸性プロトンを有する窒素がアルキル化で消費されでお
り、したがって酸付加塩のみを生成することができる。 抗ｉ！瘍剤としての本発明による化合物の活性は、数種
の試験により決定することができる。抗腫瘍剤を評価す
るための信頼しつる試験として許容される１つの方法は
、癌治療剤を評価するためのエキスベリメンタル・メタ
スタシス・サバイバル（ＥＭＳ）分析である。この試験
は癌治療剤の検出および評価のために設計される。これ
は、転移防止剤および抗ｍｔａ剤を見出すべく世界的に
最も頻繁に用いられるｌＩ瘍であるルイス肺癌（３Ｌ−
Ｌ ）を使用する。この腫瘍は、ヒト肺癌に対する組織
病理反応および化学療法反応に関連することが示されて
いる。このシステムの設計は、ナショナル・キャンサー
・インスティチュートのＨＩＱスクリニングにより用い
られるものと同様であるが、技術的に改変して再現性お
よび精度を向上させる。 このスクリーニングにおいて活性な化合物の数値を、抗
癌剤につき公表された数値と比較することができる。腫
１ｇは、臨床上成功を収めるには、その高い予測割合に
つき選択される。 試験は次のように行なわれる： １、成体ｆｌ （Ｃ５７ＢＬ ／６ｘＤＢＡ ／２ ）
Ｆ １ハイブリツドマウス（１８〜２０ｇ、ｎ−７／
１ｆｌＴ）に対しＯ日月に４〜６ ｘ ＩＯＥ ５の対
数期３ＬＬルイス肺ＷＪＩＯ胞の静脈（ｆｉｌ１尾静脈
）注射を施こし、これは肺停止と溢血と肺転移腫ブ２生
長とを開始させた。 ２、静脈内Ｉｌ！瘍接種してから種々の時間にて、マウ
スを試験薬剤で処理する。標準的操作法は、ＮＷＡ接種
した２日後から始まり連続８日間にわたって毎日（すな
わちＱｄ２〜９）腹腔内投与することを含む。 ３、マウスを、化合物に関連した或いは腫瘍に関連した
死亡につき実験期間にわたり毎Ｅ１監視する。平均生存
時間（ＭＳＴ、日数）を用いてＴ／Ｃに１１１］する数
値を次のように計算する：Ｔ／Ｃ（Ｘ）−）１ｓＴ（処
理）／Ｈ３Ｔ（対照）ｘ１００％４、この式により、Ｔ
／Ｃ＞１２４％の数値を有しかつアーミテージ・コツホ
ラン試験にて統計上有意（ｐ＜０．０５）である化合物
が活性であると考えられる。実質的な活性は、Ｔ／Ｃに
つき〉１５０％の数値を有する。この分析における顕著
な活性（ｒ／Ｃ＞２００％）は、たとえばアドリアマイ
シンおよびシクロホスファミドのような最良の臨床上活
性な薬剤に匹敵する。 ５、予備検討の際、ベヒクル対照に関するＭＳＴは１６
〜２０日間の範囲であり、１７日間が最も高い頻度で生
ずる。 本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗腫瘍剤として投与することができる。一
般に、これらの抗師瘍性化合物は経口投与の場合には一
般に体重１ Ｋｇ当り毎日約６〜約４００１Ｒｇの範囲
、また非経口投与の場合には体重１ Ｋｇ当り毎日１〜
約２００■の範囲の投与聞で投与される。処置する患者
の状態および投与づる特定化合物に応じて必らず変化が
住する。これら化合物は医薬上許容しうるギヤリヤと組
合せて上記ルートのいずれかにより投与することができ
、さらにこの種の投与は１回の投与または複数回の投与
で行ないうろことに注目すべきである。 本発明の新規な化合物は広範な種類の種々異なる投与形
態で経口投与することができ、すなわちこれらは錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンデー、粉末
、スプレー、水性懸濁物、エリキシル、シロップなどの
形態にて各種の医薬上許容しうる不活性キャリヤと共に
処方することができる。この種のキャリヤば固体希釈剤
もしくは充填剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機
溶剤などを包含する。さらに、この種の経口医薬組成物
は、好適には一般にこの種の目的で用いられる種類の種
々の薬剤によって甘味付けしかつ／または着古すること
ができる。一般に、本発明の化合物はこの柵の経口投与
形態物中に全組成物に対し約０．５〜約９０重最％の範
囲の濃度レベルで存在させ、この岳は所望の単位投与物
を形成するのに充分な量である。 経口投与の目的で、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形薬
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯お
よびタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、さらにたとえばポ
リビニルビＵリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシャの
ような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、た
とえばステアリン酸マグネシウム、ラウリルＧＡ Ｒナ
トリウムおよびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の
目的に極めて有用である。同様な種類の固体組成物を軟
質−および硬質−充填ゼラチンカプセルにおける充填剤
とすることもできる。好ましくは、これに関する物質は
乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリ」−ルをも包含
する。水性懸濁物および／またはエリキシルが経口投与
につき望ましければ、必須活性成分を各種の甘味料もし
くは者香料、着色剤もしくは染料、並びに所望に応じ乳
化剤および／または懸濁剤と組合せることができ、さら
にたとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンおよびその各種の組合せと一緒に用いることも
できる。 本発明の化合物は、抗腫瘍剤となる他に、ざらにブＯテ
アーゼ阻止剤でありかつ抗プラスミン剤としての用途を
有する。 プラスミン（すなわち血液中に存在する酵素）は、プロ
酵素プラスミノーゲンに対するプラスミノーゲン組＆１
賦活剤の作用の結果生ずる。プラスミンは、毛細管血流
およびフィブリンの溶解に重要な役割を演する。しかし
ながら、この酵素が異常な開で存在すると出血病が生ず
る。このような場合、抗プラスミン剤の使用が極めて重
要である。 本発明の化合物はこの抗プラスミン活性を有し、Ｈ，チ
ンメルマン等の定量［プロシーディング・ナショナル・
アカデミ−・サイエンス、第７５巻、第７５０頁（１９
７８） ］により容易に示すことができる。 本発明の化合物は経口もしくは非経口ルートのいずれか
の投与により抗プラスミン剤として投与することができ
る。一般に、これら抗プラスミン化合物は、経口投与す
る場合には体重Ｉ Ｋｇ当り毎日約６〜約４００＃Ｊの
範囲の投与量、また非経口投与する場合には体重Ｉ Ｋ
ｇ当り毎日１〜約２００ｒＩｒｇの範囲の投与ｆａで投
与するのが通常である。処置する恋者の状態および投与
する特定化合物に応じて必らず変化が生ずる。これら化
合物は医薬上許容しうるキャリヤと組合せて上記ルート
のいずれかにより投与することができ、さらにこの種の
投与は１回の投与および複数回の投与で投与しうろこと
に注目すべきである。 抗プラスミン剤として、本発明の化合物は抗腫瘍剤とし
て投与する場合と同様な形態で経［］投与することがで
き、錠剤、カプセル、ロピンジ、トローチ、粉末、水性
懸濁物などを用いることができる。 以下、限定はしないが本発明を実施例につきさらに説明
する。 実１１引１ 旦３！−２尺土およびＲ−Ｌ−＋） ジメチルホルムアミド８Ｉ！ｒ１における１、０７ｇの
４−グアニジノ安息香酸塩酸塩と′７４０■の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールとの攪拌された冷却（−５℃
）溶液に、１．１２ｇのジシクロへキシルカルボジイミ
ドを１度に添加した。０℃にて２時間後、９５０ηの６
−二トロ −２−アミノベンゾチアゾールを添加し、か
つ反応混合物を室温で２時間攪拌した。 混合物を濾過し、かつ浦波を３５７のイオン交換樹脂Ｇ
Ｃ５０（Ｈ型）に施した。このカラムを２００〆の水お
よび充分量のメタノールにより、洗液が無色となるまで
洗浄した。第２の水／メタノールによる洗浄の後、生成
物をメタノール溶液における０、 ０５Ｍ塩酸によりカ
ラムから溶出させた。生成物を含有する各フラクション
を合し、濃縮乾固させかつメタノールから再結晶化させ
た。６０ｍ！？。 ｍ、 ｐ、 ３１１〜３２９℃。 ′Ｘ施例２ Ｒ−！−１ＲｉおよびＲｉ−＋） Ｎ −メチル−２−ピロリドン２００ｍにおける４４．
５１９の４−グアニジノ安忠香ＦｌｉＮ −ヒドロキ
シスクシンイミドエステル塩酸塩と３１．３９の６−二
トロ −２−アミノベンゾデアゾールと３．１３ｔＪの
ハイドロキノンとの溶液を暗所中で不活性雰囲気下に１
７５℃にて９０分間攪ヰした。この反応混合物を室温ま
で冷却し、３００ｔｅのメタノールで希釈しかつ濾過し
た。溶液を５００９のＧＣ５０イオン交換樹脂（Ｈ＋型
）と混合し、ｐＨを１０〜２０ｄのピリジンの添加によ
り中性に調整した。樹脂をメタノールで数回洗浄し、ガ
ラスカラムに往込み、かつメタノールにより洗液が無色
となるまで洗浄した。塩基性物質をメタノール中の塩酸
の０．０１Ｍ溶液で溶出させた。生成物を含有するフラ
クションを合し、かつ沈澱が生ずるまで減圧濃縮した。 生成物を濾過しかつ乾燥して、２２．５９の実施例１で
得られたものと実質的に同じ物質を得た。 Ｒ＋、Ｒ−およびＲ１−ト１） ジメチルホルムアミドにお【プる２５ｇの４−グアニジ
ノ安息香ｌｉ！２Ｎ −ヒドロキシスクシンイミドエス
テル塩酸塩と３１．２ｇの６−ニトロ −２−アミノベ
ンゾチアゾールとの飽和溶液を１２０℃にて７２時間攪
拌した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、かつ固体を
少口のジメチルスルホキシドとメタノールとにより洗浄
した。最初の縮液と洗液とを合し、かつ１００ｄまで減
圧濃縮し、さらに２２インチの高さまでＧＣ５０イオン
交換樹脂（Ｈ”型）が充填された直径５５．ｗのカラム
に入れてメタノールで充填した。このカラムを、洗液が
無色となるまでメタノールで溶出させた。次いで、メタ
ノール中の０．０１Ｍ塩酸溶液を用いて塩基性生成物を
溶出させた。 ９Ｎ中性のフラクションを集め、減圧濃縮しかつソック
スレー抽出装置を用いてメタノールから再結晶化させた
（５．２ｇ）。この生成物は実施例１で得られたものと
同一であった。 １亙１４ 適当な２−アミノベンゾチアゾールとｐ −グアニジノ
安Ω香７１１ステルとから出発しかつ実施例２の手順を
用いて、次の化合物を製造した：丈ｚｍ ２８３〜２８４ かつＲ６−φＣＨ２０ＣＯＣＨ２−１ 熱ジメヂルスルホギシド５ｍｅにおける３、Ｏｇの４−
グアニジノ−Ｎ−（６−ニドロペンゾチアゾールー２−
イル）ベンズアミド塩酸塩の溶液を、２５ｔｄの漬水酸
化アンモニウムと２５−の水とで処理した。 黄色沈澱物を濾過し、順次に水（１０ＩＩ１１り、メタ
ン−ル（２０ｄ）、エタノール（２０ｄ ）およびエー
テル（２０ａｉ！ ）で洗浄しかつ乾燥させた（２．５
ｇ）。 Ｎ−メチル−２−ピロリドン１０ｍにおける上記中性化
合物（４８０１９）とブロモ酢酸ベンジル４ｇとの懸濁
物を１００℃にて反応混合物が均質となるまで加熱した
。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルにより濁る
まで希釈し、かつ数時間静置させた。固体を濾過しかつ
メタノールから再結晶化させた。４００■、 ｔｐ、２
４２〜２４７℃（分解）。 同様にしてブロモ酢！１ｌＩｔ −ブチルから４−グ
アニジノ −Ｎ−（３−ｔ −ブトキシカルボニルメ
チル−６−二トロペンゾチアゾールー２−イル）ベンズ
アミド臭化水１８Ｍ！：Ａを製造した。ｍ、ｐ、２６９
〜２７５℃（分解）。 実施例６ Ｎ −メチル−２−ピロリドン６０ｄにおける７、０ｇ
の４−グアニジノメチル安息香ＰＩＪＮ −ヒトＵキシ
スクシンイミドエステルと５．５９の６−ニトロ −２
−アミノベンゾチアゾールと７００■のハイドロキノン
との溶液を１８０℃にて暗所中で不活性雰囲気１・に４
０分間Ｗｉ拌した。この反応混合物を室温まで冷ｕ１し
、４００ｄのメタノールで希釈しかつ３０分間にわたり
攪拌した。固体を濾過し、かつ濾液を １００ｄまで減
圧濃縮し、さらにＧＣ５０（Ｈ＋型）イオン交換樹脂を
含有するカラムに施した。樹脂をメタノールにより洗液
が無色となるまで洗浄した。次いで、カラムをメタノー
ル中のメタンスルホン酸の０．０１Ｍ溶液で溶出させた
。生成物を含有するフラクションを合し、減圧濃縮し、
かつ残留物をソックスレー抽出器によりメタノールから
再結晶化させた。１．８ ｇ、 ｍ、ｐ、３ＱＱ℃。 実施例７ 実施例６の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、次の化合物を製造した。 実施例８ Ｎ −メチル−２〜ピロリドン１５ｄにおける５９の３
−グアニジノメチル安息香１１Ｎ −ヒトＯキシスクシ
ンイミドエステルｍＲ塩と８．８ｇの２−アミノ６−７
エニルベンゾチアゾールと５００ｑのハイドロキノンと
の懸濁物を１３０℃にて暗角中で不活性雰囲気下に６時
間攪拌した。反応物を冷却し、２００−のメタノールで
希釈し、２５０ｇのＧＣ５０イオン交換樹脂（Ｈ＋型）
に添加し、そしてｐＨをピリジンにより５に調整した。 樹脂をメタノールにより洗液が無色となるまで洗浄した
。この塩基性生成物をメタノール中の０．０ＩＮ塩酸の
溶液で溶出させた。生成物を含有するフラクションを合
し、かつ減圧濃縮した。残留した生成物をメタノールか
ら再結晶化させた。２．２ ｇ 、 ｍ、ｐ、１８０℃
。 同様にして、３−グアニジノメチル−Ｎ−（６−ニドロ
ペンゾチアゾールー２−イル）ベンズアミド塩酸塩をｌ
！Ｊ造した。ｓ、 ｐ、 ２９５〜３００℃（分解）。 びＲ−−−＋） Ｎ −メチル−２−ピロリドン３００ｄにおける４２．
８６ ｔｉの２−アミノ −５−フルオロベンシブアゾ
ール塩酸塩と６６．９５ ｇの２−グアニジノチアゾー
ル４−カルボンＩＮ −ヒドロキシスクシンイミドエス
テル塩Ｆｉ１２と １０Ｍのハイドロキノンとの懸濁物
を、暗所中で攪拌しながら不活性雰囲気下に１２５℃に
て６時間加熱した。この反応混合物を至温まで冷却し、
かつ５００−の５％重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した
。得られた沈澱物を濾過し、水洗しく３Ｘ５００Ｉｄ）
かつ乾燥させた。粗生成物をピリジンから２回再結晶化
させた。２２．５ｇ、 １．ｐ。 ２９０〜２９１℃。 同様にして、２−グアニジノ −Ｎ−（５−クロル−６
−メチルベンゾチアゾール−２−イル）チアゾール−４
−カルボキシアミドを製造した。 ｍ、ｐ、２８６〜２
８７℃（分解）。 文ＪＬｆＬ匹 ■】−日〉 Ｎ −メチル−２−ピロリドン３０ｍにおける４、０８
ｇの２−アミノ −５−フルオロベンゾチアゾールｔｌ
Ｑ塩と６．３７ｇの２−グアニジノチアゾール−４−カ
ルボンＩＮ −ヒドロキシスクシンイミドエステルｍ
ｌ塩と１０Ｒｇのハイドロキノンとを用いて、実施例９
の手順を反復した。反応物を冷却した後、反応混合物を
１．５ｇのエーテルで希釈して油性沈澱物を分離させた
。エーテルをデカントし、かつ残留物を１００１１１！
のジメチルスルホキシドおよび５０ｄのメタノールに溶
解させた。得られた溶液を徐々に２．５１のエーテルに
攪拌しながら添加した。生じた沈澱を濾過しかつ乾燥さ
せた（６．７ＳＦ）。この試料をメタノールでのトリチ
ル化により精製した。 １、８．２７９ 〜２８０℃。 実施例１０の生成物からナトリウム塩の同様な生成を、
塩酸塩１モル当り２当釘のナトリウムメトキシドを用い
ることにより行なった。 実施例１２ 実施例１０の手順を用いかつ適当な物質から出発して、
次の化合物をその酸付加塩として製造した：ジメチルス
ルホキシド３５ｉｄにおける３、３６９の実施例９の生
成物の溶液をメタノール５Ｉｄにおける５４０ｊ１９の
ナトリウムメトキシドで処理した。１０分間攪拌した後
、溶液をジエチルエーテルで沈澱物が生成し始めるまで
希釈した。３０分間攪拌した後、固体を濾過し、少量の
水で洗浄し、次いでエタノールとジエブール１−チルと
で洗浄しかつ乾燥させた。鴎、９．２６０〜２６２℃。 叉１」（す 実施例１１の手順を用いかつ適当な出発物質から出発１
）で、次の化合物のナトリウム塩を製造した：６−Ｆ’ −ＣＨ３０ −ＣＩ ６−ＣＯＮＨ２ ６−ＣＭ３ＣＭ２０ −Ｃ１３ ６＜Ｈ２Ｓ −Ｃ１ ７−（Ｆコ −Ｐ −ＣＦ３ ←ＣＭ３０ ５−ＣＩ（３Ｓｏ２ −Ｆ 表１」（す 実施例９の手順を用いかつ必要とされる物質から出発し
て、 次の化合物を合成した： −ＣＦ３ ２９０（分解） ２８５（Ｉ考解） ２６５（分解 ２６０（管端） ２３ｇ−２４０ ２７５（）占ｉＰ１＼１） ３４０（合！１り ユ」ユピ５ ２９０−２９に −Ｃ３８７ 叉１」１す のジメチルスルホキシドでトリチル化して、１．０１９
の式■に関する化合物を得た。−、ｐ、 ３５０℃（分
解）。トリチル化物をメタノールで希釈し、かつ生成物
をジエチルニーデルで沈澱させて式■に関する異性体を
得た。、２１５ｍｇ、 ｍ、０．２７２〜２７４℃。 ＝ １１ ） Ｎ −メチル−２−ピロリドン２０ｄにおける２、０ｇ
の２−グアニジノ −Ｎ−（６−二トロペンゾチアゾー
ル＝２−イル）チアゾール−４−カルボキシアミドのナ
トリウム塩の溶液に ７３９１！ｌＦの沃化メチルを添
加した。７２時間攪拌した復、混合物を１００ｄのジエ
チルエーテルに注込み、かつ濾過した。固体を７５Ｉｌ
ｒＩ。 酢酸エチル６０ｍにおける３、８ｇの２−（ｔ −ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオ）チアゾール４−カ
ルボン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルと２．
３６９の２−アミノ −６−フェニルベンゾブーアゾー
ルと２００■の４−ジメヂルアミノピリジンとの攪１ｉ
懸濁物を１５時間にわたり加熱還流させた。 この反応混合物を冷却しかつ１０Ｉｄ！まで濃縮した。 ゛沈澱した生成物を濾過し、かつ酢酸エチルから再結晶
化させた。２．０４９ 、１１．１）、１７１〜１１３
℃。 同様にして次のものを製造した： ２− （ｔ −ブ
トキシカルボニルアミノエチルチオ ロベンゾチアゾール−２−イル）−チアゾール−４−カ
ルボキシアミドｍ．ｐ．１９８〜１９９℃および２−（
ｔーブトキシ力ルボニルアミノエチルチオ）−Ｎ −（
３−メチル−５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル
）チアゾール−４−カルボキシアミド−、ｐ．２０４〜
２０５℃。 酸物２．０４ｇの懸濁物を室温にて１晩攪拌した。溶剤
を減圧除去し、かつ残留物を３００１ｄの酢酸エチルに
懸濁さけた。懸濁物を順次に５％重炭酸ナトリウム溶液
（３Ｘ １００ｍ）と水（ ２ Ｘ ｉｏｏｄ ）と
ブライン溶液（ １００ｍ）とで洗浄した。有ｍ層を
硫酸ナトリウムで脱水しかつ濃縮乾固させた。残留物を
少量の０．ＩＮメタノール性塩酸に溶解し、かつ沈澱し
た固体を濾過して乾燥させた。８４０＃？ｌＦ 。 ｉ．ｐ．２６６〜２６１℃。 同様にして、次のものを製造した：２−（アミノエチル
チオ）−Ｎ−（５−フルオロベンゾデアゾール−２−イ
ル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩 騰．ｐ
．２６１〜２６３℃（分解）および２−（アミノエチル
チオ）−Ｎ−（３−メチル−５−フルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）チアゾール−４−カルボキシアミド塩
酸塩−． ｐ． ２７６〜２７７℃（分解）。 トリフルオロ酢？ｌ！８ｍにおける実施例１６△の生大
１」（Ｈ 尺−およびＲ−＝ＣＨ３） 乾燥ジメチルホルムアミド２０ｄにおける２８８ｍ９の
油を除いた水素化ナトリウムの懸濁物に、２．１９９の
２−アミノ −６−シアノベンゾチアゾールを添加した
。４０分間攪拌した後、１．５２９の２−（ジメチルア
ミノエチルアミノ）チアゾール−４−カルシボフェニル
ルを３ｄの乾燥ジメチルホルムアミドにて添加し、かつ
反応混合物を２４時間攪拌した。この反応混合物を水（
２００ｍ）で希釈し、かつジエチルニーデル（３Ｘ２５
０ｄ）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸によりｐ１１７に調
整し、沈澱した生成物を濾過した。固体を３０％のメタ
ノール−クロロボルムに溶解し、炭酸カリウムで脱水し
かつ濃縮乾固させた（２．５６ｇ）。この粗生成物を、
５％メタノール−クロロホルムおよび２４０本のチュー
ブを用いて３００ｇのシリカゲルでクロマトグラフにか
けた。 チューブ１４８〜２４０を合しかつ濃縮して５１０ηの
所望の生成物を得た＠■、 ９．２０１〜２０３℃。 実施例１８ Ｒ−およびＲｉ−−ＣＨ３Ｌ 実施例１７の一般的手順にしたがい、５．５８ｇの２−
アミノ −６−フェニルベンゾチアゾールと３．０ｇの
２−（ジメチルアミノエチルアミノ）チアゾール４−カ
ルボン酸エチルと５９２ηの油を除いた水素化ナトリウ
ムとはりＯマドグラフの後に２．８９ｇの生成物を与え
た。この物質をさらにアセトニトリルからの再結晶化に
より精製した。２．２２ｇ 、 ｎ＋、ｐ、１７２〜１
７４℃。 友１」（任 実施例１１の一般的手順にしたがい、乾燥テトラヒドロ
フラン２５ｍ１！における８９４＃Ｉ！Ｊの２−アミノ
−５゜６−シクロルベンゾヂアゾールと１．０７ｇの
２−（ジメチルアミノエチルアミノ）−５−エチルチア
ゾール４−カルボン酸エチルと１０８ＩＩｔ９の油を除
いた水素化ナトリウムとを１６時間にわたり還流させて
、シリカゲル上でのりＵマドグラフの後に４６０ＩＩｔ
ｇの所望の生成物を得た。■、９．１９９〜２０１℃。 実施例１９と同様にして、乾燥テトラヒドロフラン３０
ｄにおける１、１０ｇの２−アミノ −５．６−ジクＯ
ルベンゾヂアゾールと１．４３９の２−（ジメチルアミ
ノプロピルアミノ）−５−エチルチアゾール−４−カル
ボン酸ニスデルと１４４１９の油を除いた水素化ナトリ
ウムとは１．ｏｓｇの生成物を与えた。園、９．１８９
〜１９１℃。 丈遣」（孤 Ｘｌ」１到 実施例１γと同様にして、乾燥ジメチルホルムアミド６
５ｄにおける６７３ Ｒｇの油を除いた水素化ナトリウ
ムと４．９１９の２−アミノ −６−シアノベンゾチア
ゾールと４．０ｇの２−（ジメチルアミノプロピルアミ
ノ）−５−１チルデアゾール− とは、空温にて４８時間反応させた後に１．１０ｑの生
成物を与えた。ｍ． ｐ． １５９〜１６１℃。 旦− エＲ−−−（ＣＭ ２ ） −５ 二）一実
施例１７の手順を用い、乾燥ジメチルホルムアミド６５
ｄにおける６１８巧の油を除いた水素化ナトリラムと４
．９５９の２−アミノ −６−シアノベンゾチアゾール
と４．０ｇの２−（ピペリジノエチルアミノ）チアゾー
ル−４−カルボン酸エチルとは２．Ｏ ｒＪの生成物を
与えた。ｍ． ｐ． ２３０〜２３２℃。 実施例２３ エタノール３００ｍにおける１９．０２ ９のペンゾイ
ルヂオ尿素と１９．１２ ９のブロモピルビン醗エチル
との溶液を２時間還流させた。溶剤を減圧除去し、かつ
残留物を酢酸エチル（１９）と２０％炭酸ナトリウム水
溶液（４００ｍ＞との間に分配させた。 有機層を分離し、順次に２０％炭酸ナトリウム水溶液（
３Ｘ４００ｍ＞と水（２Ｘ４００ｍ）とブライン溶液（
２ｘ４００ｍ）とで洗浄し、かつ＠酸太トリウムで脱水
した．溶液を約５０Ｉｄまで濃縮し、沈澱した固体を濾
過しかつ乾燥させた。ｚｏｙｔ６ｇ。 ｍ．ｐ．１４６〜１４１℃。 ８、２−アミノメチルチア＼ールー４ーカルボン 塩■ 実施例２３Ａの生成物（１９．１６ ｇ）を２５ｄの濃
塩酸に添加し、かつ２時間還流させた。反応混合物を冷
却し、生成物を濾過しかつ乾燥させた。１１．８ｇ，
ｉｐ．２８１〜２８２℃。 ジオキサン２５ｍにおける２．５ｇの実施例２３Ｂの生
成物の冷却（１０℃）溶液に１０ａｅの３Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を添加し、かつこの溶液を１０℃にて３０
分間Ｗ１拝した。無水ｔ −ブトキシ−炭酸＜３．２７
ｇ）を反応混合物に添加し、次いでこれを６時間攪拌し
た。混合物を室温まで加温し、かつ溶剤を減圧除去した
。残留物を２００ｄの水に溶解し、次いでこれを酢酸エ
チル（４ｘ４００ｍｌりで抽出した。有機層を捨て、水
層をクエン酸によりｐｌ＋２まで酸性化した。水層を酢
酸エチル（４ｘ３００ｄ）で抽出し、抽出物を合し、さ
らに水（２×１００ｄ ）とブライン溶液（ｉｘ１５０
ａｅ）とで抽出した。酢酸エチル溶液を１ＩＩｌｌ酸ノ
゛トリウムで脱水しかつ２５ｍまで濃縮した。生成物を
濾過しかつ乾燥させた。２．９び、 ｍ、ｐ、１８５℃
。 過し、溶剤を減圧除去した。残留物を８００−の酢酸エ
チルに溶解させ、かつ１０％クエン酸水溶液（３Ｘ
１５０ａｉりと飽和重炭酸ナトリ１クム水溶液（３Ｘ
１５０ｄ）と水（）Ｘ１００ｄ）とブライン溶液（１
ｘ１ｏＯ−）とで洗浄した。有機層を１ｉｌｉｔ酸ナト
リウムで脱水しかつ２５ＩＩｄｌまで濃縮した。生成物
を８過しかつ酢酸エチルから再結晶化させた。 ２．１２９ 、１．ｐ、１７１℃。 −ト テトラヒドロフラン１０ＩＩｔ１における１、７５９の
実施例２３Ｃの生成物の溶液に９４０■のＮ −ヒドロ
キシスクシンイミドを添加し、かつ溶液を＜１０℃まで
水浴中で冷Ｅｌｌ Ｌ、た。ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１，６７ｇ）を反応混合物に添加し、次いでこ
れを窒素下で１６時間にわたり攪拌した。固体を濾酢酸
エチル７５ａｔｅにおける４、 ８２ ｇの２−アミノ
−６−ｎ−ブチルベンゾチアゾールと７，１ｇの実施
例２３［）の生成物と２５０ｊＩｙの４−ジメチルアミ
ノピリジンとの混合物を１５時間にわたり還流さけた。 この混合物を室温まで冷Ｗし、かつ１ｐの酢酸エチルで
希釈した。有機溶液を１０％クエン酸水溶液（３ｘ２０
０Ｉｎｉ＞と水（）Ｘ２００ｄ）と飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（３ｘ２００ｇ２）と水（１ｘ２００ａｉりと
ブライン溶液（）Ｘ２００ＩＲ１）とで洗浄した。有橢
相を硫酸ナトリウムで脱水しかつ３０＃Ｉｉ２まで濃縮
した。冷却すると固体が生成し、これを濾過しかつ乾燥
させた。６．１９．１．Ｄ、１４３〜１４４℃。 酢酸中の３３％臭化水素５０ｍ１！における実施例２３
Ｅの生成物３．５ｇの混合物を１０分間にわたり加熱還
流させた。室温にて１晩攪拌した後、反応物を２５ｄの
酢酸で希釈しかつ濾過した。固体をメタノールから再結
晶化させた。７２３Ｒｇ、 ｉｆ、 Ｄ、 ２５５〜２
５７℃（分解）。
Claims (40)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・ I および ▲数式、化学式、表等があります▼・・・II および ▲数式、化学式、表等があります▼・・・III および ▲数式、化学式、表等があります▼・・・IV ［式中、Ｘは（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキル、水素、（Ｃ
＿１〜Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アル
キルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルスルフィニル、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルスルホニル、フルオロ、ク
ロル、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバミ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルカルバミル
、フェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、シアノ、シクロヘキシルもしくはヒ
ドロキシ（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルであり；Ｙは水素
、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
ルコキシ、フルオロもしくはクロルであり；Ｗは水素、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）ア
ルキル、シアノ、フルオロ、クロルもしくはブロモであ
り；ＸおよびＹは一緒になってベンゾ環もしくはテトラ
ヒドロベンゾ環を形成し：Ｚは水素、フルオロ、クロル
、ブロモもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり；
Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の置換基であり、ここでｍは０〜１の整数であり；ｎは
０〜２の整数であり；Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５はそ
れぞれ水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり
；ＱはＣＨ＿２、Ｏ、ＮＲ＾４もしくはＳであり；ｐは
０〜３の整数であり；Ｒ＾４およびＲ＾５はこれらが結
合した窒素と一緒になってピペリジノ、ピロリジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノもしくは４−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿５）アルキルピペリジノであり；Ｒ＾１は
水素もしくはメチルであり；Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、クロルもしくはブロモであり；かつＲ＾
６は（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）
アルコキシカルボニルメチルもしくはベンジルオキシカ
ルボニルメチルであり、ただし式 I の化合物において
Ｒはカルボニル結合に対しｍもしくはｐ−位置に存在し
、さらにＱがＯ、ＮＲ＾４もしくはＳであればｐは２〜
３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - （２）式IIを有する請求項１記載の化合物。
- （３）Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４
およびＲ＾５はそれぞれ水素であり、Ｗは水素であり、
Ｒ＾１は水素でありかつＲ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）アルキルもしくはブロモである］を有する請求項２
記載の化合物。 - （４）Ｘが６−トリフルオロメチルでありかつＹおよび
Ｒ＾２がそれぞれ水素である請求項３記載の化合物。 - （５）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ
＾２がｉ−プロピルである請求項３記載の化合物。 - （６）ＸおよびＹが一緒になつて４，５−ベンゾであり
かつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （７）Ｘが４−メトキシであり、Ｙが水素でありかつＲ
＾２がエチルである請求項３記載の化合物。 - （８）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつＲ
＾２がメチルである請求項３記載の化合物。 - （９）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが７−フルオロであ
りかつＲ＾２がエチルである請求項３記載の化合物。 - （１０）Ｘが４−フルオロであり、Ｙが１−メチルであ
りかつＲ＾２がエチルである請求項３記載の化合物。 - （１１）Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素でありかつＲ
＾２がメチルである請求項３記載の化合物。 - （１２）Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＲ＾２が
それぞれ水素である請求項３記載の化合物。 - （１３）Ｘが５−クロルであり、Ｙが水素でありかつＲ
＾２がメチルである請求項３記載の化合物。 - （１４）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつ
Ｒ＾２がエチルである請求項３記載の化合物。 - （１５）Ｘが６−フェニルであり、ＹおよびＲ＾２がそ
れぞれ水素である請求項３記載の化合物。 - （１６）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−フルオロで
ありかつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （１７）Ｘが４−メチルであり、Ｙが５−クロルであり
かつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （１８）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−ブロモであ
りかつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （１９）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが水素でありかつ
Ｒ＾２がブロモである請求項３記載の化合物。 - （２０）Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−メチルであり
かつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （２１）Ｘが７−トリフルオロメチルであり、Ｙが６−
クロルでありかつＲ＾２が水素である請求項３記載の化
合物。 - （２２）Ｘが６−フェニルであり、Ｙが４−メトキシで
ありかつＲ＾２が水素である請求項３記載の化合物。 - （２３）Ｒが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ＾３、Ｒ＾４
およびＲ＾５はそれぞれ水素であり、Ｒ＾１は水素であ
りかつＲ＾２は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである］ を有する請求項２記載の化合物。 - （２４）Ｘが７−フルオロであり、Ｙが５−フルオロで
あり、Ｗが４−メトキシでありかつＲ＾２がエチルであ
る請求項２３記載の化合物。 - （２５）Ｒが式： （Ｑ）（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾４Ｒ＾５ ［式中、ｐは２であり、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ
水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルでありかつＲ
＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素である］を有する請求
項２記載の化合物。 - （２６）ＱがＳであり、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれ
水素であり、Ｘが６−フェニルでありかつＹおよびＷが
それぞれ水素である請求項２５記載の化合物。 - （２７）ＱがＮＨであり、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞ
れメチルであり、Ｘが６−フエニルでありかつＹおよび
Ｗがそれぞれ水素である請求項２５記載の化合物。 - （２８）ＱがＮＨであり、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞ
れメチルであり、Ｘが６−シアノでありかつＹおよびＷ
がそれぞれ水素である請求項２５記載の化合物。 - （２９）ＱがＳであり、Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれ
水素であり、Ｘが５−フルオロでありかつＹおよびＷが
それぞれ水素である請求項２５記載の化合物。 - （３０）式 I を有する請求項１記載の化合物。
- （３１）Ｚが水素でありかつＲが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０であり、ｍは１でありかつＲ＾３、Ｒ＾
４およびＲ＾５はそれぞれ水素である］を有する請求項
３０記載の化合物。 - （３２）Ｘが６−ニトロでありかつＹおよびＷがそれぞ
れ水素である請求項３１記載の化合物。 - （３３）Ｘが５−フルオロであり、Ｙが６−フルオロで
ありかつＷが水素である請求項３１記載の化合物。 - （３４）Ｒが式： （Ｑ）（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾４Ｒ＾５ ［式中、Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ水素もしくは（
Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキルであり、またはこれらが結合
している窒素と一緒になつてピペリジノであり、Ｒ＾１
およびＷはそれぞれ水素でありかつＲ＾２は水素もしく
は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルである］ を有する請求項２記載の化合物。 - （３５）Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−クロルであり
、Ｒ＾２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２であ
りかつＲ＾４およびＲ＾５がそれぞれメチルである請求
項３４記載の化合物。 - （３６）Ｘが５−クロルであり、Ｙが６−クロルであり
、Ｒ＾２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが３であ
りかつＲ＾４およびＲ＾５がそれぞれメチルである請求
項３４記載の化合物。 - （３７）Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素であり、Ｒ＾
２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが３でありかつ
Ｒ＾４およびＲ＾５がそれぞれメチルである請求項３４
記載の化合物。 - （３８）Ｘが６−シアノであり、Ｙが水素であり、Ｒ＾
２がエチルであり、ＱがＮＨであり、ｐが２でありかつ
Ｒ＾４およびＲ＾５がそれらの結合している窒素と一緒
になってピペリジノである請求項３４記載の化合物。 - （３９）Ｘが６−ｎ−ブチルであり、Ｙが水素であり、
Ｒ＾２が水素であり、ＱがＣＨ＿２であり、ｐが０であ
りかつＲ＾４およびＲ＾５がそれぞれ水素である請求項
３４記載の化合物。 - （４０）抗腫瘍上有効量の請求項１記載の化合物を哺乳
動物に投与することを特徴とする哺乳動物における腫瘍
の治療方法。
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|---|---|---|---|
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