JPH0678355B2 - アミノ酸誘導体およびその製法 - Google Patents

アミノ酸誘導体およびその製法

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JPH0678355B2
JPH0678355B2 JP63209625A JP20962588A JPH0678355B2 JP H0678355 B2 JPH0678355 B2 JP H0678355B2 JP 63209625 A JP63209625 A JP 63209625A JP 20962588 A JP20962588 A JP 20962588A JP H0678355 B2 JPH0678355 B2 JP H0678355B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ib を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
に関する。ここで上記式中、 ｎは０であり、 R1およびR2は同じかまたは相異なっていてそしてまたそ
れら自体アミノ基もしくはフッ素で置換されていてよ
く、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
しくはシクロアルケニル、 ７〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、 ６〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水素
添加されたアリール、あるいはアリール部分がハロゲ
ン、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルバモイ
ル、スルファモイル、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
シ、エトキシおよび（または）アミノのモノまたはジ置
換されていてもよい７〜14個の炭素原子を有するアラル
キルを意味し、 R3は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
は７〜14個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。
但し、二環系の橋頭原子がシス−配置であり、R1がメチ
ル、R2が２−フェニルエチル、そしてR3が水素またはC1
〜C3−アルキルである場合、および次の化合物を除く： ａ）１−（Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−フェニルプ
ロピル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｂ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−２
−（Ｓ）−カルボン酸； ｃ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ｐ−クロロ
−フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒド
ロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｄ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−ｐ−クロロフェ
ニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロイン
ドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｅ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
２−（Ｓ）−カルボン酸； ｆ）１−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−（Ｓ）−ア
ラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
ボン酸； ｇ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル
エチル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｈ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシ
ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
２−（Ｓ）−カルボン酸； ｉ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプ
ロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｊ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエ
チル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｋ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
２−（Ｓ）−カルボン酸； ｌ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−エチル）−（Ｓ）−
アラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ
ルボン酸。
R1およびR2の好ましい例として特にあげられるのはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、第三ブチル、ならびに直鎖もしくは分
枝鎖状ペンチルおよびヘキシル、さらにシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フエニル、ナフ
チル、ジ−およびテトラ−ヒドロナフチル、ベンジル、
フエネチル、ｐ−フルオルフエネチル、ｏ−メチルフエ
ネチル、ｐ−メトキシフエネチル、2,4−ジクロルフエ
ネチル、シクロヘキシルエチルである。
R3の好ましい意味としてあげられるのは水素、エチル、
ブチル、第三ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルで
ある。
R1あるいはR2としてあげられるアルキルあるいはアルケ
ニルは直鎖もしくは枝分れでありうる。これらはアミノ
基もしくはフッ素で置換基を有しうる。
個々の場合に特に言及されていなければアルキルとはな
かんずく直鎖状もしくは分枝鎖状の１〜６個の炭素原子
を有するアルキルであると理解されるべきである。
アリールとは好ましくはフエニルである。
アラルキルは好ましくはベンジル、フエネチル、および
フエニル核においてハロゲン、ニトロ、アルキルあるい
はアルコキシで置換されている相当する化合物を包含す
る。
本発明はさらに下記すなわち を有する化合物を式III を有する化合物と反応させ（ここ上式中一方のＱは求核
性基を意味しそして他方のＱは−NH2を意味し、そしてR
4はＨ、メチル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチル
を表わす）、そして得られるエステルを場合によつては
そのカルボン酸（R3および／またはR4＝Ｈ）に変換する
か、あるいは （ｂ）式IV （式中Ｐは水素を意味するが、しかしながら二つＰのう
ちの一方はR3を意味することもできる）を有する化合物
を縮合剤の存在下に式Ｖ を有する化合物と反応させ、そして場合によつては一方
もしくは両方のエステル基をカルボン酸に変換するか、
あるいは （ｃ）式VI を有する化合物を式VII を有する化合物（ここで一方のＴは水素原子およびHN2
基をそしてもう一方のＴは酸素原子を表わす）と反応さ
せ、そして得られるシツフ塩基を還元する ことを特徴とする式Ibを有する化合物の製法にある。
化合物Ibの製造には、例えば求核性基と反応する２−ハ
ロゲンカルボン酸誘導体IIもしくはIIIから出発しう
る。この反応は好ましくは水混和性有機溶媒中で場合に
よつては水の存在下に行われ、その際無機あるいは第三
級あるいは第四級有機塩基が添加される。反応相手が非
プロトン性有機溶媒中に溶解する場合はかかる溶媒が採
用され、その際塩基としては好ましくはトリアルキルア
ミン、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシドあるい
はテトラメチルグアニジンあるいはアルカリもしくはア
ルカリ土類炭酸塩の懸濁液が添加される。
出発生成物 は文献上知られている。しかしながら式Ｉを有する本発
明の化合物の成分としてのそれらの明確な薬理学的作用
はこれまで記載されていない。化合物VIIIは「オースト
ラリアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリー（Aust.J.C
hem）」第20巻（1967年）第1935頁の記載により、そし
て化合物IXは「ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）」第70巻（19
48年）第182頁の記載により調製されうる。
出発生成物 は式VIIIまたはIXを有する化合物から好ましくはロジウ
ム触媒の接触水素添加により調製される。
これらから既知方法でR4を有するエステルが得られそし
てこれを酸クロリド、混合無水物、活性エステルを経る
かあるいはフーベン−ワイル（Houben−Weyl）氏編「メ
トーデン・デル・オルガニツシエン・ヘミー（Methoden
der Organischen Chemie）」第15巻に詳細に記載され
ているような他の方法でハロゲンカルボン酸と縮合させ
て化合物II（Ｑ＝ハロゲン）となす。R1＝CH3である場
合、例えばＬ−乳酸から容易に入手しうるＤ−２−クロ
ルプロピオン酸から出発しうる。
式II（Ｑ＝NH2）を有する中間生成物は一般式Ｖを有す
るカルボン酸エステルからＮ−保護された２−アミノカ
ルボン酸と縮合させることにより得られる。保護基は縮
合が終了したのち再び分解される。保護基としては例え
ばベンジルオキシカルボニルがあげられる。
縮合はDCC/HOBt（ジシクロヘキシルカルボジイミド/1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いてのみでなくま
た他の適当な縮合剤例えばフーベン−ワイル氏の前記文
献（第15巻）に記載されている縮合剤を用いても行われ
うる。
方法（ｂ）は式IVを有する化合物から出発する。
R1およびR2が同一であるならば、Ｐは水素でありうる。
次いで例えばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
に当量の式Ｖを有する化合物と縮合させそしてR4既知方
法で分解させる。反応はおそらくは単離可能な無水物XI
Iを経て進行し、これは続いて式Ｖを有する化合物を用
いて開環される。
化合物IV中の残基R1およびR2が同じでない場合は、なか
んずく残基Ｐの一方のみが水素であり、他方はなかんず
くR3の意味を有するかあるいは第三ブチルであるべきで
ある。次いで記載されている方法で式Ｖを有する化合物
と縮合させそして場合によつては一方もしくは両方のエ
ステル基をカルボン酸に変換する。
式VIまたはVIIにおいてＴ＝NH2および水素を意味してい
るものと２−ケトカルボン酸またはそのエステルとの
（ｃ）による縮合はそれ自体既知の方法でシツフ塩基を
経て例えば水素化硼素ナトリウムあるいは水素化硼素シ
アノナトリウムを用いる還元によるか、接触水素添加に
よるかあるいは電解還元により相当する式Ibを有する化
合物を良好な純度で生ずる。
この新規な化合物はなかんずくα−炭素原子において３
個の偏光（キラール）中心を有している。配位子の配置
は主としてＬ−配置に相当する。一般に、結晶化により
立体的におおむね単一な式Ibを有する化合物が得られう
る。立体的に単一な形態を純化させるには向流分配ある
いは調製用HPLCが好ましい。
中間生成物ＸおよびXIの段階で場合によつてはジアステ
レオマーを結晶化あるいは調製用HPLCにより分離するこ
とができ、従つて上記方法によりすべての偏光中心で単
一の立体配置を有する式Ibを有する生成物が得られう
る。
式Ibを有する新規化合物は長期持続性の強力な血圧降下
作用を有している。
これらは種々の起原の高血圧の克服に用いられそしてそ
れ自体でかあるいは他の血圧降下作用性、血管拡張作用
性あるいは利尿作用性の化合物と組み合せて使用されう
る。この作用種類の代表的な典型物は例えばエルハルト
−ルシイツヒ（Erhart−Ruschig）著「アルツナイミツ
テル（Arzneimittel）」第２版（1972年）に記載されて
いる。使用は静脈内、皮下あるいは経口で行われうる。
経口投与に際しての投薬量は１回量当り20〜200mgであ
る。これらは症状が重い場合は高められうる。有毒な性
質はこれまで観察されていない。投薬量の減少も可能で
あって、同時に利尿剤が投与される場合はなかんずく適
切である。静脈内あるいは皮下投与に際しては１回量は
0.01〜10mgである。
式Ibを有する化合物は内部塩として存在している。両方
のカルボキシル基が遊離である場合、さらにアルカリ塩
およびアルカリ土類塩および生理学的に危険のないアミ
ンとの塩が形成されうる。さらに遊離のアミノ基が存在
しているならば鉱酸あるいは有機酸と反応して塩を形成
しうる。式Ibを有する他の化合物も遊離の形でかあるい
はかかる塩として使用されうる。
以下の実施例は本発明による方法を説明するためのもの
であつて、本発明をここに代表としてあげられている物
質に限定するものではない。実施例では以下の略称が用
いられる。
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸T
ic デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 Dic インドリン−２−カルボン酸 Idc オクタヒドロインドール−２−カルボン酸 Oic ベンジルオキシカルボニル Ｚ 第三ブチルオキシカルボニル Boc 第三ブチル tBu.Buｔ tert−C4H9 ４−ニトロベンジル Nb ジシクロヘキシルカルボジイミド DCC ジメチルホルムアミド DMF ジメチルアセトアミド DMA Ｎ−エチルモルホリン NEM シクロヘキシルアミン CA ジシクロヘキシルアミン DCA 何ら他の方法が指示されていない限り、以下の実施例に
記載されている化合物は分析および生物学的測定のため
にHPLC精製に付されている。
参考例 １ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 ａ）２−カルボベンゾキシ−３−カルボキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン（Ｚ−Tic） ３−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1
88g（1.05モル）を1N NaOH1050ml中に０℃で加え、そし
てこの温度で撹拌下に同時にクロル炭酸ベンジルエステ
ル160mlおよびさらに1N NaOH1050mlを滴下する。続いて
室温で２時間撹拌する。エーテルで３回抽出しそしてア
ルカリ性の水相を濃塩酸を用いてpH1に酸性化する。析
出する油を酢酸エステル中に抽出する。酢酸エステル溶
液を水相がpH3.0を示すようになるまで水洗する。硫酸
ナトリウムで乾燥後に酢酸エステル溶液を濃縮しそして
こすると生成物が晶出する。この結晶懸濁液にジイソプ
ロピルエーテル1.5を加えそして室温で１時間撹拌
し、吸引過し、そして生成物を高真空下に五酸化燐で
乾燥する。収量256.7g、m.p.138〜39℃。
ｂ）２−カルボベンゾキシ−３−カルボキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン第三ブチルエステル メチレンクロリド1600ml中の２−カルボベンゾキシ−３
−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン24
8.8g（0.8モル）の溶液中に第三ブタノール312mlおよび
４−ジメチルアミノピリジン8gを加える。−５℃に冷却
しそして次にメチレンクロリド350ml中のジシクロヘキ
シルカルボジイミド176gの溶液を分けて加える。０℃で
５時間撹拌しそして次に室温で16時間放置する。ジシク
ロヘキシル尿素を吸引過したのち反応溶液を飽和重炭
酸ナトリウム溶液で３回抽出する。硫酸マグネシウムで
乾燥し、油状の密度となるまで室温で真空下に濃縮す
る。帯黄色の油状物として286gの生成物が残留する（理
論量の97％）。
NMR:7.30s（5H）、7.20s（4H）、5.1〜4.3m（3H）、5.0
s（2H）、1.46s（9H）。
ｃ）３−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン第三ブチルエステル塩酸塩 ２−カルボベンゾキシ−３−カルボキシ−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−第三ブチルエステル284g（0.
775モル）をメタノール３中に溶解させ、これに10％P
d−硫酸バリウム触媒15gを加えそして常圧下に水素を用
いて水素添加する。この溶液のpH値は1nメタノール性HC
lの滴加によりpH4.0（ガラス電極）に保持する。触媒を
吸引去しそして溶液を真空下に室温で蒸発乾固させ
る。結晶化した生成物を無水エーテルですりつぶし、吸
引過しそして真空下に五酸化燐で乾燥する。収量156
g、m.p.180℃（分解）。
トシレートは、水素添加の間メタノール性塩酸の代りに
メタノール性トルエンスルホン酸を添加することによる
か、あるいは塩酸塩を水に溶解させ、計算量のナトリウ
ムトシレートを加えそして種つけおよび撹拌下に約４℃
に冷却することにより得られる。その際トシレートが結
晶状態で析出する。結晶を過し、水洗しそして乾燥す
る。m.p.139〜140℃（分解）。
ｄ）カルボベンゾキシ−Ｌ−アラニル−３−カルボキシ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン第三ブチルエ
ステル ３−カルボキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−第三ブチルエステル塩酸塩27g（0.15モル）をジメチ
ルホルムアミド200ml中に懸濁させ、撹拌下および水分
を遮断して−５℃に冷却し、そしてこれにＮ−エチルモ
ルホリン19ml（0.15モル）ならびにジメチルホルムアミ
ド100ml中のカルボベンゾキシアラニン33.4g、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール20gおよびジシクロヘキシル
カルボジイミド33gの溶液を加える。０℃で１時間撹拌
し、＋４℃で一夜放置しそして室温で１時間撹拌したの
ち後処理する。分離してきたジシクロヘキシル尿素を吸
引過しそして反応溶液を高真空下に室温で乾固させ
る。残留している油状物を酢酸エステル１中にとりそ
して飽和炭酸ナトリウム溶液各150mlずつで３回、５％
重硫酸カリウム溶液および水で１回洗う。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を真空下に室温で留去する。油状物
の収量59g。
ｅ）Ｌ−アラニル−３−カルボキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン第三ブチルエステル塩酸塩（Ala−T
ic−Ｏ−But） カルボベンゾキシ−アラニル−３−カルボキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン−第三ブチルエステル15g
をメタノール400ml中で10％Pd/硫酸バリウム触媒8gを用
いて水素添加する。この溶液のみかけのpH（ガラス電
極）を1Nメタノール性塩酸を添加することにより4.0に
保持する。８時間後触媒を吸引過しそしてこの溶液を
真空下に室温で蒸発乾固させる。固体状の残留物をジイ
ソプロピルエーテルで浸漬しそして真空下に乾燥する。
m.p.110℃（分解）。
Ala−Tic−Ｏ−Butと同様にして以下のものが調製され
る。
ｆ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸第三ブチルエステル アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ブチルエステル（Ala−Tic−OBut）305mgお
よび４−フエニル−２−オキソ酪酸445mgをメタノール4
ml中に溶解させそして水性1N NaOHを用いてpH7.5とな
す。これに水素化硼素シアノナトリウム200mgを加えそ
して36時間反応させる。濃縮乾固させそしてシリカゲル
でのカラムクロマトグラフイーによる物質を取得する
〔溶媒系＝クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸（2
0:15:2:1）〕。収量382mg、m.p.120℃以上（分解）。
ｇ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ala
−Tic−OBut350mgを無水トリフルオル酢酸3ml中に溶解
させそして室温で30分間放置する。真空下に濃縮しそし
て後に残つている油状物を冷ジイソプロピルエーテルお
よび石油エーテルですりつぶす。無定形物質の収量276m
g。
NMR:7.20および7.10（ｓ）、4.3（s,br）、3.0〜3.9
（m,br）、1.23および1.15（ｄ）。
参考例 ２ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸 Ｈ−Ala−Tic−OBuｔ・Tos−OH4.8gを無水エタノール40
ml中に溶解させ、エタノール中のKOHを用いてpH7に調整
しそしてこれに２−オキソ−４−フエニル酪酸エチルエ
ステル6.2gを加えそして粉末化されたモレキユラーシー
ブ４Å9gの存在下に無水エタノール15ml中の水素化硼素
シアノナトリウム2gの溶液をゆつくり添加しながら撹拌
する。約20時間経過後、過しそして溶媒を真空下に留
去する。残留物を酢酸エステルと水との間に分配し、酢
酸エステル相を分離しそして真空下に乾燥させる。残留
物を溶媒酢酸エステル／シクロヘキサン（1:2〜1:4）中
でシリカゲルでクロマトグラフ処理する。
生成物をトリフルオル酢酸20ml中に溶解させそして室温
で30分間撹拌する。真空下にトリフルオル酢酸を留去
し、トルエンと共に蒸留しそしてメチレンクロリド／メ
タノール（10:1）中でシリカゲルでクロマトグラフ処理
する。収量2.2g。
参考例 ３ Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）−Ｌ−ア
ラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 Ｎ−（１−カルボキシ−５−Boc−アミノペンチル）−
Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸1.2gに氷冷したトリフルオル酢酸10mlを
注ぎそして１時間室温で撹拌する。続いて真空下に蒸発
させる。残留物を水中に溶解させそして凍結乾燥に付す
る。収量0.95g。
参考例 ４ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｌ
−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸880mgをジオキサン／水（9:1）20ml中
に溶解させそして室温で1n水酸化ナトリウム溶液4.5ml
を用いてけん化する。１時間後この溶液を当量の1n塩酸
を用いて酸性化しそしてジオキサンを広範に蒸発させ
る。残留物を酢酸エステルを用いて数回抽出しそして有
機相を溶媒を除去したのち陽イオン交換体〔ダウエツク
ス（Dowex）50〕でクロマトグラフ処理する。収量630m
g。
参考例 ５ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−アミノ−プロピル）−
Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−
３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ベンゾキシカルボニル
アミノ−プロピル）−Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸1.1gをメタノール
150ml中に溶解させそしてパラジウム−活性炭（10％）1
00mgの存在下に40℃で常圧下に水素添加する。反応終了
後、触媒を去しそして溶媒を真空下に除去する。収量
0.79g。
参考例 ６ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプロピ
ル）−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸 ａ）２−（２−オキソ−プロピオニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブチルエ
ステル 無水クロロホルム15ml中のTic−OBut700mgおよびジシク
ロヘキシルカルボジイミド630mgの−50℃に冷却されて
いる溶液中にクロロホルム5ml中新たに蒸留されたピル
ビン酸270mgの冷却された溶液を迅速にかきまぜつつ入
れる。冷凍庫（−20℃）で16時間放置しそして析出する
DC−尿素を去する。この溶液をKHSO4溶液そして次にK
HCO3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥しそして真空下に濃縮す
る。この化合物（油）は幾分かのジシクロヘキシル尿素
を含有している。これは分折のためにCHCl3/CH3OH（15:
1）の溶媒系中でシリカゲルでクロマトグラフ処理す
る。
ピルビン酸とTic−OButとの縮合と同様にして以下の縮
合生成物がTic、Idcおよび相当するα−ケトカルボン酸
から調製される。
ｂ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプ
ロピル）−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸第三ブチルエステル ピルビル−Tic−OBut1.52gおよびＳ−フエニルシステイ
ン394mgをメタノール5ml中に溶解させそして1N NaOH
（水性）を用いてpH7.0となす。これに水素化硼素シア
ノナトリウム400mgを加えそして室温で24時間放置す
る。真空下に濃縮し、クロロホルム中にとり、硫酸ナト
リウムで乾燥させそして濃縮する。生成物はシリカゲル
クロマトグラフ処理〔溶媒系＝CHCl3/CH3OH/CH3COOH/H2
O（50/20/5/1）〕することにより純粋に得られる。
NMR:7.3〜7.0m（9H）、5.1〜4.3m（3H）、3.9〜3.0m（4
H）、2.5m（2H）。
ｃ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプ
ロピル）−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸 参考例6bのブチルエステル1gをトリフルオル酢酸5ml中
に溶解させる。30分後に真空下に濃縮させ、残留物をジ
イソプロピルエーテルで浸漬しそして水酸化カリウムで
乾燥させる。トリフルオルアセテートの収量0.95g（吸
湿性）。
NMR:7.4〜7.1m（9H）、5.2〜4.4m（3H）、3.9〜3.0m（4
H）、2.5m（2H）、1.25m（3H）。
参考例 ７ Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−ベンジルスルフイニル
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸 過沃素酸ナトリウム0.64gおよび水20mlからなる氷冷下
に撹拌された混合物中にメタノール20ml中に溶解させた
Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−ベンジルチオ−エチ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸1.3gを加える。この反応混合
物を０℃で24時間撹拌しそして次に沃素酸ナトリウムを
去する。液をメチレンクロリドで数回抽出する。溶
媒を除去したのちスルホキシド1.1gを得る。NMR−スペ
クトルにおいては以下のシグナルが観察される。7.3〜
7.0m（9H）、5.1〜4.3m（3H）、4.1s（2H）、3.9〜3.0m
（4H）2.6m（2H）、1.2d（3H）。
参考例 ８ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルスルホニル−
プロピル）−Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルチオ−プロピ
ル）−Ｌ−アラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸260mgおよびタングステン酸ナト
リウム二水和物20mgを水50ml中に加えそしてペルハイド
ロール（30％）1mlを滴加する。この混合物を80℃に30
分間加温しそして次に室温で１時間撹拌する。過剰のパ
ーオキシドを次に硫酸バリウム上のパラジウムで破壊し
そして酸素の発生が終了したのちこの溶液からパラジウ
ム触媒を去しそして濃縮する。粗生成物をダウエツク
ス50H+型のイオン交換クロマトグラフイーにより精製す
る。収量220mg。
NMR:7.7（9H）、5.1〜4.3m（3H）、3.9〜3.0m（4H）、
2.8m（2H）、1.5m（2H）、1.2d（3H）。
参考例 ９ Ｎ−（２−アミノ−１−カルボキシプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 「コレクシヨン・オブ・チエコスロバクケミカルコミユ
ニケーシヨンズ（Coll.czech.Chem.Commun）」第31巻第
2955頁（1966年）の記載によりＮγ−Boc化合物と同様
にして調製されたＮβ−Boc−α，β−ジアミノ酪酸2.2
gを参考例6a）の記載により調製されたピルビル−Tic−
OBuｔ2.4gと参考例6b）に記載されている方法で反応さ
せる。Boc保護基を続いて参考例３に記載されている方
法で分解させる。収量2.6g。
参考例 10 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ａ）Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Di
c） Ｌ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸250gを90％酢酸２中に懸濁させる。これに炭素上
のロジウム10gを加えそして60〜80℃で120バールで24時
間水素添加する。過した溶液を濃縮し、残留物を酢酸
エステル200ml中にとりそして強力に撹拌しながらジイ
ソプロピルエーテル２中に滴加する。樹脂状残留物か
ら傾瀉し、溶液を真空下に濃縮しそして先に用いられた
溶媒量の約1/3を用いて同じ操作をくり返す。樹脂状の
沈殿を合しそして熱酢酸エステルで処理すると、一部分
のみが溶解する。強力に撹拌しながらジエチルエーテル
−ジイソプロピルエーテル（1:1）混合物３中に流し
込むと薄片状の沈殿が生じ、これを過し、エーテルで
洗いそして乾燥する。収量234g。薄層クロマトグラフイ
ー上単一ではない（ジアステレオ異性体混合物）。UV−
スペクトルおよびNMRによれば何らもはや芳香族性物質
が存在しておらず、元素分析値は正確である。
この物質はそれ以上精製することなく次の段階に用いら
れる。
ｂ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−デカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸（Ｚ−Dic−OH） Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸58gを1N
NaOH315ml中に溶解させる。強力に撹拌しながら０〜５
℃で同時にベンジルオキシカルボニルクロリド48mlおよ
び1N NaOH370mlを１時間以内で滴加する。その際嵩ばつ
た沈殿が折出する。添加終了後さらに２時間撹拌し、次
いでエーテルで抽出しそして沈殿を取する（ジアステ
レオ異性体「Ａ」のナトリウム塩、収量43g）。液を
濃塩酸を用いてpH1.5〜２となすと油状物が沈殿してく
る。これを酢酸エステル中にとる。水相を酢酸エステル
を用いて抽出し、合した酢酸エステル溶液を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥しそして少量（約200ml）となるま
で濃縮する。15〜18mlのシクロヘキシルアミン（CA）を
添加すると沈殿が析出し、これを氷水で冷却後過しそ
して少量の冷酢酸エステルで洗い、次いで乾燥する。収
量48g（異性体混合物ＢのCA塩）。
「Ａ」のナトリウム塩は以下のようにしてCA塩に変換さ
れる。
この化合物を水500ml中に懸濁させ、酢酸エステル200ml
を積層させそして濃HClを用いてpH1.5〜２となるまで酸
性化する。振盪後酢酸エステル相を分離し、幾分かの水
で洗いそして硫酸ナトリウムで乾燥する。上記のように
して濃縮しそしてシクロヘキシルアミン16mlを加える。
CA塩を上記のようにして単離する。
精製するには「Ａ」のCA塩を８倍量の酢酸エステルから
再結晶する。m.p.197〜189℃、〔α〕Ｄ＝7.5゜（ｃ＝
１、メタノール）。元素分析値は正確である。
「Ｂ」のCA塩は４倍量の酢酸エステルから再結晶され
る。m.p.190℃（187℃以上で半融）、〔α〕Ｄ＝＋14.6
゜（ｃ＝１、メタノール）。元素分析値は正確である。
遊離の酸はCA塩を水／酢酸エステル中に懸濁させそして
クエン酸を用いて酸性化することにより既知方法で得ら
れる。酢酸エステル相を少量の水で洗いそして濃縮す
る。Ｚ−Dic−OHが油状の残留物として得られる。
ｃ）ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−デカヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸第三ブチルエステル（Ｚ−Dic
−OBuｔ） Ｚ−Dic−OH（「Ａ」）41gをメチレンクロリド350ml中
に溶解させる。これに第三ブタノール52mlおよび４−ジ
メチルアミノピリジン1.3gを加え、０℃に冷却しそして
メチレンクロリド60ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）29gの溶液を撹拌下に滴加する。続いて０℃
でさらに20分間そして室温で５時間撹拌しそして析出す
るジシクロヘキシル尿素を去する。液を真空下に蒸
発させ、残留物を酢酸エステル中にとり、この溶液をKH
SO4/K2SO4溶液、炭酸水素ナトリウム（Ｚ−Dic−OHの未
反応のNa塩が析出しそして去される）および水で順次
洗い、乾燥しそして真空下に乾固させる。油状の残留物
の収量38.5g、〔α〕Ｄ＝−17.3゜（ｃ＝１、メタノー
ル）。
「Ｂ」の同様の化合物を得るには同じ方法で処置する。
収量38.1g、〔α〕Ｄ＝＋6.7゜（ｃ＝１メタノール）。
ｄ）Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第三
ブチルエステルトシレート（Ｈ−Dic−OBuｔ・TosOH） 「Ａ」の参考例10cにより調製される化合物27gをメタノ
ール50ml中でメタノール中の4NTosOHを滴加しながらPd/
炭素でpH4.5で（pH一定）接触水素添加する。続いて
液を真空下に濃縮し、結晶性の残留物をエーテルで浸漬
しそして乾燥する。収量22.6g。
分析のためには酢酸エステルから再結晶する。m.p.159
〜160℃、〔α〕Ｄ＝−6.5゜（ｃ＝１、メタノール）。
元素分析値は正確である。この化合物は薄層クロマトグ
ラフ上単一である。
同様にして異性体混合物「Ｂ」の参考例10cにより調製
される化合物を用いて操作する。その際酢酸エステルか
ら再結晶すると融点162〜164℃、〔α〕Ｄ＝＋4.4゜
（ｃ＝１、メタノール）を有する化合物が得られる。元
素分析値は正確である。
ｅ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル−Ｌ
−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブチル
エステル（Ｚ−Ala−Dic−OBuｔ） 化合物「Ａ」を用いて参考例10dにより調製されたＨ−D
ic−OBuｔ・TosOH12.4gをメチレンクロリド250ml中に溶
解させる。これにＺ−Ala−OH6.7gおよび１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾール（HOBt）4.05gを加え、Ｎ−エ
チルモルホリン4.2mlを加えそしてこれにメチレンクロ
リド30ml中のジンクロヘキシルカルボジイミド（DCC）
6.6gの溶液を０〜４℃で撹拌下に滴加する。５時間経過
後過し、液を濃縮乾固し、残留物を酢酸エステル中
にとりそして５℃以下で10％KHSO4/K2SO4（1:2）、1M炭
酸水素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥しそして溶媒を留去する。得られる樹脂状物はすべて
の有機溶媒中に容易に溶解する。収量15.2g。
同様にして異性体混合物「Ｂ」を用いて操作すると、こ
の段階でクロロホルム／シクロヘキサン（9:1）溶媒で
シリカゲルでの調製用HPLCにより分離されうる。
ｆ）Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸第三ブチルエステルトシレート（Ｈ−Ala−D
ic−OBuｔ・TosOH） Ｚ化合物8.5gを参考例10d項と同様にして接触水素添加
する。溶媒を留去したのちにはじめに樹脂状の残留物が
少時のちあるいは酢酸エステルですりつぶすと結晶化し
そして分析のために酢酸エステルから再結晶する。m.p.
151〜153℃（分解）、〔α〕Ｄ＝−28.8゜（ｃ＝１、メ
タノール）。元素分析値は正確である。
同様にして異性体混合物「Ｂ」を用いて操作する。非結
晶性の樹脂が得られる。元素分析値は正確である。
Ｈ−Ala−Dic−OBuｔと同様にしてアラニル−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸第三ブチルエステル
（Ｈ−Ala−Oic−OBuｔ）および以下の化合物が調製さ
れそして好ましくはトシレートとして単離される（NMR
−データは塩基に基く）。
出発物質たるアミノカルボン酸オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸は以下のようにして調製される。
インドール−２−カルボン酸45gを４％苛性ソーダ500ml
中に溶解させる。これにラネーニツケル20gを加えそし
て40℃で24時間水素添加する。過し、濃HClを用いて
酸性化し、不溶物を吸引過しそして水相をブタノール
を用いて数回抽出する。有機相を濃縮しそしてクロマト
グラフ処理する〔CHCl3/メタノール／氷酢酸（50:20:
5）〕。収量22g、m.p.260℃。
同様にして以下の化合物が製造される。これら化合物は
以下のNMRシグナルを示す。
ｇ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸第三ブチルエステル アラニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸第
三ブチルエステル（Ala−Dic−OBuｔ）3.05mgおよび４
−フエニル−２−オキソ酪酸445mgをメタノール4ml中に
溶解させそして1n NaOH水溶液を用いてpH7.5となす。こ
れに水素化硼素シアノナトリウム200mgを加えそして36
時間反応させる。濃縮乾固させそしてシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフ処理〔溶媒系クロロホルム／メタノ
ール／水／氷酢酸（20:15:2:1）〕により物質を取得す
る。収量376mg、m.p.123℃以上（分解）。
ｈ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ala
−Dic−OBuｔ350mgを無水トリフルオル酢酸3ml中に溶解
させそして室温で30分間放置する。真空下に濃縮しそし
て残留している油状物を冷ジイソプロピルエーテルおよ
び石油エーテルですりつぶす。無定形の物質の収量226m
g。
NMR:7.10（ｓ）、3.0〜3.9（ｍ、br）、1.23および1.15
（ｄ）、2.0〜1.0（ｍ、br） 参考例 11 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 Ｈ−Ala−Dic−OBuｔ・TosOH4.83gを無水エタノール40m
l中に溶解させ、エタノール中のKOHを用いてpH7に調整
しそしてこれに２−オキソ−４−フエニル酪酸エチルエ
ステル6.2gを加えそして粉末化されたモレキユラーシー
ブ４Å9gの存在下に無水エタノール15ml中の水素化硼素
シアノナトリウム2gの溶液をゆつくり添加しながら撹拌
する。約20時間経過後過しそして溶媒を真空下に留去
する。残留物を酢酸エステルと水との間に分配し、酢酸
エステル相を分離しそして真空下に乾固させる。残留物
を溶媒系たる酢酸エステル／シクロヘキサン（1:2〜1:
4）中でシリカゲルでクロマトグラフ処理する。
この生成物をトリフルオル酢酸20ml中に30分間溶解させ
る。トリフルオル酢酸を真空下に留去し、トルエンと共
に蒸留させそしてメチレンクロリド／メタノール（10:
1）中でシリカゲルでクロマトグラフ処理する。収量1.8
g。
参考例 12 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプロピ
ル）−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 ａ）２−（２−オキソ−プロピオニル）−Ｌ−デカヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸第三ブチルエステル 無水クロロホルム15ml中のDic−OBuｔ700mgおよびジシ
クロヘキシルカルボジイミド630mgの−50℃に冷却した
溶液中にクロロホルム5ml中の新たに蒸留されたピルビ
ン酸270mgの冷却された溶液を迅速にかきまぜつつ入れ
る。冷凍庫（−20℃）で16時間放置しそして析出するDC
尿素を去する。この溶液をKHSO4溶液そして続いてKHC
O3溶液で洗い、Na2SO4で乾燥させそして真空下に濃縮す
る。この化合物（油）は幾分かのジシクロヘキシル尿素
を含有している。これを分析のためにCHCl3/CH3OH（15:
1）溶媒系中でシリカゲルでクロマトグラフ処理する。
Dic−OBuｔとのピルビン酸の縮合と同様にして相当する
α−ケトカルボン酸との以下の縮合生成物が調製され
る。
ｂ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプ
ロピル）−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸第三ブチルエステル ピルビル−Dic−OBuｔ1.52gおよびＳ−フエニルシステ
イン394mgをメタノール5ml中に溶解させそして1n NaOH
（水性）を用いてpH7.0となす。これに水素化硼素シア
ノナトリウム400mgを加えそして室温で24時間放置す
る。真空下に濃縮し、クロロホルム中にとり、硫酸ナト
リウムで乾燥しそして濃縮する。生成物はシリカゲルク
ロマトグラフイー〔CHCl3/CH3OH/CH3COOH/H2O溶媒系（5
0/20/5/1）〕により純粋に得られる。
NMR:7.3m（5H）、5.1〜4.8m（1H）、3.9〜3.0m（4H）、
2.5m（2H）。
ｃ）Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−３−チアプ
ロピル）−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸 参考例12bのブチルエステル1gをトリフルオル酢酸5ml中
に溶解させる。30分後に真空下に濃縮し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで浸漬しそして水酸化カリウムで乾
燥する。トリフルオルアセテートの収量0.95g（吸湿
性）。
NMR:7.3m（5H）、5.2〜4.8m（1H）、3.9〜3.0m（4H）、
2.5m（2H）、1.25m（3H）。
参考例 13 Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニル−プロピル）−Ｌ
−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸880mgをジオキサン／水（9:1）20ml中に溶解さ
せそして1n水酸化ナトリウム水溶液4.5mlを用いて室温
でけん化する。１時間後この溶液を当量の1n塩酸を用い
て酸性化しそしてジオキサンをほぼ蒸発除去する。残留
物を数回酢酸エステルで抽出しそして有機相を溶媒を除
去したのち陽イオン交換体（ダウエツクス50）でクロマ
トグラフ処理する。収量630mg。
参考例 14 Ｎ−（１−カルボキシ−５−アミノペンチル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボキシ−５−Boc−アミノペンチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸1.2gに氷冷したトリフルオル酢酸10mlを注ぎそし
て１時間室温で撹拌する。続いて真空下に蒸発させる。
残留物を水中に溶解させそして凍結乾燥に付する。収量
0.90g。
参考例 15 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−アミノ−プロピル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ベンゾキシカルボニル
アミノ−プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸1.1gをメタノール150ml中
に溶解させそしてパラジウム−活性炭（10％）100mgの
存在下に40℃で常圧で水素添加する。反応終了後触媒を
去しそして溶媒を真空下に除去する。収量0.79g。
NMR:5.1〜4.8m（1H）、3.9〜2.5m（6H）、2.0〜1.0m（1
4H）、1.2d（3H）。
参考例 16 Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−ベンジルスルフイニル
エチル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸 過沃素酸ナトリウム0.64gおよび水20mlからなる氷冷下
に撹拌された混合物にメタノール20ml中に溶解したＮ−
（１−カルボエトキシ−２−ベンジル−チオエチル）−
Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸1.3gを加える。反応混合物を０℃で24時間撹拌し
続いて沃素酸ナトリウムを去する。液をメチレンク
ロリドで数回抽出する。溶媒を除去したのちにスルホキ
シド1.1gを得る。NMRスペクトルにおいては以下のシグ
ナルが観察される。
7.3m（5H）、5.1〜4.8m（1H）、4.1s（1H）、3.9〜3.0m
（4H）、2.6m（2H）、1.2d（3H）。
参考例 17 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルスルホニル−
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルチオ−プロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸260mgおよびタングステン酸ナトリウム二
水和物20mgを水50ml中に加えそしてペルハイドロール
（30％）1mlを滴加する。この混合物を80℃に30分間加
温しそして次に室温で１時間撹拌する。次いで過剰のパ
ーオキシドを硫酸バリウム上のパラジウムで破壊しそし
て酸素の発生が終了したのちパラジウム触媒を溶液から
去しそして濃縮する。粗生成物をH+型のダウエツクス
50でのイオン交換クロマトグラフイーにより精製する。
収量220mg。
NMR:7.7m（5H）、5.1〜4.8m（1H）、3.9〜3.0m（4H）、
2.8m（2H）、1.5m（2H）、1.2d（3H）。
参考例 18 Ｎ−（２−アミノ−１−カルボキシプロピル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 「コレクシヨン・オブ・チエコスロバク・ケミカル・コ
ミユニケーシヨンズ」第31巻第2955頁（1966年）の記載
と同様にして調製されたＮβ−Boc−α，β−ジアミノ
酪酸2.2gを参考例12aに記載された方法により調製され
たピルビル−Dic−OBuｔ2.4gと参考例12bに記載されて
いる方法で反応させる。続いてBoc保護基を参考例14に
記載されている方法で分解させる。収量2.6g。
NMR:5.1〜4.8m（1H）、3.9〜3.0m（5H）、2.0〜1.0m（1
5H）、1.2d（3H）。
参考例 19 Ｌ−Ｎ−（１−カルボエトキシ−５−アミノペンチル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 ａ）Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン−エ
チルエステル塩酸塩35gおよび−α−ブロムプロピオン
酸30.6gをジオキサン350mlエタノール50mlおよび4N NaO
H75mlからなる混合物中に溶解させる。自動滴定器でpH
を8.8〜９に一定に保持して室温で一夜撹拌し、少量のH
Clを用いてpH7〜８となしそして真空下に溶媒を留去す
る。残留物を可能な限り少量の水に溶解させそして塩酸
を用いてこの溶液をpH5〜６となす。氷で冷却しそして
少時放置したのち沈殿を過し、少量の氷冷した水およ
びエーテルで洗いそして真空下に乾燥する。この水溶液
を弱塩基性イオン交換体で双性イオンに変換しそして精
製する。次いで液を簡単に凍結乾燥する。収量12.9g
（52％）。
ｂ）この化合物をジメチルホルムアミド100ml中に溶解
させそして室温でＨ−Dic−OBzl・TosOH（慣用の方法で
アミノ酸からベンジルアルコール−トルエン−トルエン
スルホン酸中で還流下に水分を遮断して煮沸することに
より調製される）23g、Ｎ−エチルモルホリン6.5ml、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール6.8gおよびジシクロヘ
キシルカルボジイミド11gを順次加える。４時間撹拌し
たのち尿素を去し、溶媒を真空下に留去しそして残留
物をシクロヘキサン−酢酸エステル（4:1）中でシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理する。その際ジアステレオ異
性体の分離が生ずる。標記化合物を含有している均一な
フラクシヨンを集め、溶媒を真空下に留去する。
ｃ）残留物をメタノール中にとり、Pd/炭素で接触水素
添加しそして場合によつては触媒を去したのちpHを３
に調整することにより塩酸塩に変換する。溶媒を留去し
そして残留物を真空下に乾燥する。
参考例 20 Ｌ−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−オクタヒドロインドリン−２
−カルボン酸 ａ）２−ブロム−４−フエニル−ｎ−酪酸エチルエステ
ル55g、Ｌ−アラニル第三ブチルエステル14.5gおよびト
リエチルアミン45mlをテトラヒドロフラン中に24時間保
管する。溶媒を真空下に留去し、残留物を水と酢酸エス
テルとの間に分配し、酢酸エステル層を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして溶媒を真空下に留去する。残留
物をシクロヘキサン−酢酸エステル（4:1）中でシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理すると、その際精製と並んで
ジアステレオ異性体の分離が起る。相当するフラクシヨ
ンを濃縮したのちこの化合物をトリフルオル酢酸中に20
分間保管することにより第三ブチルエステルを分解す
る。トリフルオル酢酸を真空下に留去しそしてトルエン
と共に真空下に蒸留させる。
ｂ）ここで参考例19bと同様にしてジメチルホルムアミ
ド中でオクタヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジ
ルエステルトシレート11g、Ｎ−（１−Ｌ−カルボエト
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニン7g、Ｎ−
エチルモルホリン3.2ml、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール3.3gおよびジシクロヘキシルカルボジイミド5.5g
を反応させ、そこに記載されているようにして後処理し
そして溶媒系シクロヘキサン／酢酸エステル（4:1）中
シリカゲルでクロマトグラフ処理することによりジアス
テレオマーを分離する。クロマトグラフイー上均一な化
合物から接触水素添加することによりベンジルエステル
を分解させる。
参考例 21 Ｌ−Ｎ−〔１−カルボエトキシ−４−（4,6−ジメチル
−ピリミジル−２−アミノ）−ブチル〕−Ｌ−アラニル
−Ｌ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸 ａ）α−ブロムプロピオン酸15.3gおよびＨ−Dic−OBu
ｔ・TosOH41.1gをＮ−エチルモルホリン12.8mlおよび１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール1.35gの存在下にテ
トラヒドロフラン300ml中でジシクロヘキシルカルボジ
イミド22gを用いて縮合させる。４時間後尿素を去し
そして溶媒を真空下に留去する。残留物を酢酸エステル
中にとり、この溶液を炭酸水素ナトリウム溶液およびク
エン酸溶液そして水で洗い、酢酸エステル溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥しそして溶媒を真空下に留去する。
ｂ）α−ブロムプロピオニル−Dic−OBuｔ3.75gをテト
ラヒドロフラン20ml中でジイソプロピルエチルアミン1m
lを添加して室温でＮδ−（4,6−ジメチル−ピリミジン
−２−イル）−Ｌ−オルニチンエチルエステル2.5gと反
応させる。24時間後溶媒を真空下に留去し、残留物を酢
酸エステル中にとり、この溶液を水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥しそして真空下に濃縮する。残留物を参考例20
bと同様にしてジアステレオ異性体を分離しつつクロマ
トグラフ処理する。この化合物をジオキサン/HCl中に溶
解させることにより第三ブチルエステルを分解させる。
10〜15分後溶媒を留去しそして残留物を真空下にKOHで
迅速に乾燥させる。この化合物は塩酸塩として存在して
いる。
実施例 １ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロインドール−
２−Ｓ−カルボン酸 ａ）Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−アラニン−ベンジルエステル アラニンベンジルエステルトルエンスルホネート70gの
水性ソーダ溶液から酢酸エステルで抽出することにより
遊離の塩基が得られる。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
有機相にジメチルアセトアミド（DMA）200mlを加えてそ
して水流真空下に室温で濃縮する。α−ブロム−フエニ
ル酪酸エチルエステル90gおよびＮ−エチルモルホリン4
0mlを添加したのちこの溶液を室温で４日間放置する。
反応はシリカゲルプラツト〔シクロヘキサン／酢酸エス
テル溶媒系：（2:1）〕での薄層クロマトグラフイーに
より追跡する。真空下にほとんど乾固するまで濃縮し、
2nメタノール性塩酸を用いてpH3に調整しそして水10ml
を加える。過剰のブロムエステルおよび親油性の生成物
を石油エーテル中に抽出し、メタノール相を濃縮し、こ
れに３％ソーダ溶液（250ml）を加えそして反応生成物
を酢酸エステル／エーテル混合物（1:1）中に抽出す
る。固形硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮しそしてシリカゲ
ルクロマトグラフイー〔シクロヘキサン／酢酸エステル
溶媒系（4:1）〕を用いて精製およびジアステレオマー
分離を行う。S,S−化合物は比較的低いＲｆ値を示しそ
して主要量で析出する（48％）。油状の物質を直ちにさ
らに操作する。
ｂ）Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニン ベンジルエステル37gをエタノール250ml中にとりそして
Pd/炭素（Pd10％）1gを用いて常圧下に２時間水素添加
分解的にベンジル基を除去する。触媒を去し、真空下
にほとんど乾固するまで濃縮させそして石油エーテルを
添加することにより析出させる。無定形生成物の収量33
g。
NMR:1.18m（ｄ、3H）、1.18（ｔ、3H）、1.5〜2.1
（ｍ、2H）、2.4〜2.8（ｍ、2H）、3.0〜3.4（2m、各1
H）、4.07（ｑ、2H）、4.3〜5.5（ｂ、2H）、7.17
（ｓ、5H）、DMSO−d6。
ｃ）Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロインドー
ル−２−R,S−カルボン酸ベンジルエステル Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニン5gをDMF20ml中に溶解させる。これ
に１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール2.45g、シス−
オクタヒドロインドール−２−R,S−カルボン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩5.1g、Ｎ−エチルモリホリン2.5mlな
らびにジシクロヘキシルカルボジイミド4gを加えそして
室温で３時間撹拌する。酢酸エステル30mlで希釈しそし
て尿素を吸引過する。真空下に濃縮したのちエーテル
100ml中にとりそして重炭酸塩水溶液を用いて２回抽出
する。硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃縮乾固させた有
機相をシリカゲルでクロマトグラフ処理する。酢酸エス
テル／石油エーテル（4:3）を用いて溶離しそして２個
のフラクシヨンを得このものから真空下に濃縮すること
により無色の油状物が得られる。
元素分析値（C31H40N2O5として） Ｃ Ｈ Ｎ 計 算 値 71.5 7.7 5.4 （収量） フラクシヨン１ 71.3 7.8 5.3 3.3g フラクシヨン２ 71.6 7.6 5.6 3.9g ｄ）Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フエニル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロインドー
ル−２−Ｓ−カルボン酸 ベンジルエステル（フラクシヨン２）3gをエタノール中
に溶解させそして10％Pd/炭素200mgを用いて常圧で水素
添加分解的に脱ベンジルする。水素の吸収が終了したの
ち（約１時間）触媒を去しそして溶液を真空下に濃縮
する。若干のペンタンを加え、約45℃に加温しそして強
力な真空下に置く。無定形の固体状の泡が生成する。収
量2.4g。
NMR（CDCl3）:1.20（ｄ、3H）、1.23（ｔ、3H）、多重
線上1.0〜2.9（11H）、3.0〜4.5（ｍ、3H）、4.12
（ｑ、2H）、4.65（ｂ、2H）、7.13（ｓ、5H）。
実施例 ２ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピル）
−アラニル−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
ベンジルエステル ａ）Ｎ−第三ブチルオキシカルボニル−アラニル−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸ベンジルエステル
（Boc−Ala−Oic−OBzl） Boc−Ala−OH19gをDMF100ml中に溶解させそしてＮ−エ
チルモルホリン13ml、HOBt13.5gならびにオクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩2
9.6gを加える。氷浴中で冷却し、これにジシクロヘキシ
ルカルボジイミド21gを加えそして室温で15時間撹拌す
る。析出する尿素を吸引過し、液を真空下に濃縮し
そして酢酸エステル中にとる。KHSO4水溶液、KHCO3水溶
液および飽和NaCl溶液を用いてそれぞれ３回抽出しそし
て有機相を真空下に濃縮する。収量38.5g。
NMR:1.26（ｄ、3H）、1.40（ｓ、9H）、1.1〜2.4（ｍ、
12H）、3.2〜3.9（ｍ、2H）、5.28（ｓ、2H）、7.31
（ｓ、5H）。
ｂ）アラニル−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸ベンジルエステルトリフルオル酢酸塩 Boc−Ala−Oic−OBzl21.5gをトリフルオル酢酸50ml中に
溶解させる。真空下に濃縮し、残留物をジイソプロピル
エーテルで数回浸漬しそして真空下に乾燥する。収量21
g。NMRにおいては第三ブチル基のプロトンシグナルが完
全になくなつている。
ｃ）Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニル−プロピ
ル）−アラニル−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル Ala−Oic−OBzl・TFA11.1g、α−ブロム−フエニル酪酸
エチルエステル7gおよびＮ−エチルモルホリン3.3mlを
ジメチルアセトアミド20ml中４日間室温で撹拌する。真
空下に充分に濃縮し、残留物をメタノール中に溶解さ
せ、水性2n HClを用いてpH2に調整しそして親油性の化
合物を石油エーテルで抽出する。メタノール相を濃縮
し、５％炭酸ソーダ溶液を加えそして反応生成物を酢酸
エステル中に抽出する。シリカゲルでのクロマトグラフ
イー〔酢酸エステル／石油エーテル（5:3）溶媒系〕で
標記化合物が無色の油状物として得られる。
以下に示される実施例は以下の方法Ａ〜Ｈのいずれかに
より調製される。その際表示されている方法は次のよう
に特徴づけられる。
方法A:参考例（6aあるいは12a）に記載の方法により調
製されるTicあるいはDic−Ｏ−tC4H9−エステルあるい
はベンジルエステルまたはOic−Ｏ−tC4H9−エステルあ
るいはベンジルエステルと相当するα−ケトカルボン酸
からの縮合生成物の、参考例6bによる相当するアミノ酸
誘導体を用いる還元的アミノ化、実施例1dによる保護基
の分解および場合によつては参考例13によるけん化。
方法B:参考例（1eまたは10e、ｆ）により調製されたジ
ペプチド第三ブチルエステルの、参考例（1f、10g、1
1）による相当するα−ケトカルボン酸誘導体を用いる
還元的アミノ化および場合によつては参考例（10hまた
は11）および／または場合によつては参考例（13）によ
る保護基の分解。
方法C:方法Ａによるそしてω−保護された二官能性アミ
ノ酸を用いる還元的アミノ化、参考例３または14による
用いられたアミノ酸誘導体からの保護基の分解。
方法D:参考例７または16による含硫黄基化合物のスルホ
キシドへの酸化。
方法E:参考例８または17による含硫黄基化合物のスルホ
ンへの酸化。
方法F:参考例19bあるいは22cによる相当するＮ−アルキ
ル化α−アミノ酸（参考例19aにより調製）とアミノ酸
エステル（例えばDic−OBuｔあるいはDic−OBzlまたはO
ic−OBuｔあるいはOic−OBzl）との縮合および参考例19
cあるいは22dによる保護基の分解。
方法G:参考例21aにより調製される、アミド機能に対し
てα−位にあるアシル部分中に求核性基（例えばハロゲ
ン、アリールスルホニルあるいはアルキルスルホニルの
ような）を有しているＮ−アシル化アミノ酸エステルと
相当するアミノ酸あるいは相当するアミノ酸エステルと
の参考例21bによる反応および保護基の分解。
方法H:実施例2aおよび2bにより調製されるジペプチド−
ベンジルエステルと相当して置換されているα−アリー
ルスルホニル−もしくはα−アルキルスルホニル−ある
いは実施例2cにより調製されるα−ハロゲン−カルボン
酸またはカルボン酸エステルとの反応および実施例1dに
記載されている方法によるベンジルエステルの式Ｉを有
する化合物への分解。
特別に記載されていない場合は、以下の化合物には次の
NMRデータ（δ−値はppm、標準物としてTMS）があげら
れる。
Ａ＝ベンゼン環 ｎ＝１ 7.3s（4H）、5.1〜4.3m（3H）、3.9〜3.0m（4
H） ｎ＝０ 7.2〜6.5m（4H）、4.9t（1H）、3.6〜3.0m（4
H） Ａ＝シクロヘキサン環 ｎ＝１ 5.1〜4.3m（2H）、3.9〜3.0m（3H）、2.0〜1.0
m（12H） ｎ＝０ 4.9m（1H）、4.5〜3.0m（3H）、2.0〜1.0m（11
H） エチルエステルの場合はさらに次のシグナルが現われ
る。
4.2q 7Hz（2H） 1.2t 7Hz（3H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国ケルクハイム（タウヌ ス）．アムフリーデルガルテン１番 (72)発明者 ライナー・ヘニング ドイツ連邦共和国ジーセン．デイーツシユ トラーセ７番 (56)参考文献 特開 昭56−161372（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−91974（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112359（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ib を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    （ここで上記式中、 ｎは０であり、 R1およびR2は同じかまたは相異なっていてそしてまたそ
    れら自体アミノ基もしくはフッ素で置換されていてよ
    く、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルケニル、 ７〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、 ６〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水素
    添加されたアリール、あるいはアリール部分がハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルバモイ
    ル、スルファモイル、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシおよび（または）アミノのモノまたはジ置
    換されていてもよい７〜14個の炭素原子を有するアラル
    キルを意味し、 R3は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
    は７〜14個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。
    但し、二環系の橋頭原子がシス−配置であり、R1がメチ
    ル、R2が２−フェニルエチル、そしてR3が水素またはC1
    〜C3−アルキルである場合、および次の化合物を除く： ａ）１−（Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−フェニルプ
    ロピル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｂ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
    ル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−２
    −（Ｓ）−カルボン酸； ｃ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ｐ−クロロ
    −フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒ
    ドロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｄ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−ｐ−クロロフェ
    ニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロイ
    ンドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｅ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｆ）１−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−（Ｓ）−ア
    ラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
    ボン酸； ｇ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル
    エチル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｈ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｉ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプ
    ロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｊ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエ
    チル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｋ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｌ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−エチル）−（Ｓ）−
    アラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸）。
  2. 【請求項２】R1がメチルでありそしてR2がフェネチルで
    あるかあるいはハロゲン、メチルあるいはメトキシによ
    って置換されているフェネチルである特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がメチルであり、R2が２−フェニルエチ
    ルでありそしてR3がエチルである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式Ib を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    （ここで上記式中、 ｎは０であり、 R1およびR2は同じかまたは相異なっていてそしてまたそ
    れら自体アミノ基もしくはフッ素で置換されていてよ
    く、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルケニル、 ７〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、 ６〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水素
    添加されたアリール、あるいはアリール部分がハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルバモイ
    ル、スルファモイル、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシおよび（または）アミノのモノまたはジ置
    換されていてもよい７〜14個の炭素原子を有するアラル
    キルを意味し、 R3は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
    は７〜14個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。
    但し、二環系の橋頭原子がシス−配置であり、R1がメチ
    ル、R2が２−フェニルエチル、そしてR3が水素またはC1
    〜C3−アルキルである場合、および次の化合物を除く： ａ）１−（Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−フェニルプ
    ロピル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｂ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
    ル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−２
    −（Ｓ）−カルボン酸； ｃ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ｐ−クロロ
    −フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒド
    ロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｄ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−ｐ−クロロフェ
    ニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロイン
    ドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｅ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｆ）１−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−（Ｓ）−ア
    ラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
    ボン酸； ｇ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル
    エチル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｈ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｉ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプ
    ロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｊ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエ
    チル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｋ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｌ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−エチル）−（Ｓ）−
    アラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸） を製造するにあたり、式II を有する化合物を、式III を有する化合物と反応させ（ここで一方のＱは求核性基
    でありそしてもう一方のＱは−NH2を意味しそしてR4は
    Ｈ、メチル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチルを表
    わし、R1〜R3は前述したものと同一意味を有する）、そ
    して場合によっては得られるエステルをそのカルボン酸
    （R3および／またはR4＝水素）に変換することからなる
    方法。
  5. 【請求項５】式Ib を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    （ここで上記式中、 ｎは０であり、 R1およびR2は同じかまたは相異なっていてそしてまたそ
    れら自体アミノ基もしくはフッ素で置換されていてよ
    く、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルケニル、 ７〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、 ６〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水素
    添加されたアリール、あるいはアリール部分がハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルバモイ
    ル、スルファモイル、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシおよび（または）アミノのモノまたはジ置
    換されていてもよい７〜14個の炭素原子を有するアラル
    キルを意味し、 R3は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
    は７〜14個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。
    但し、二環系の橋頭原子がシス−配置であり、R1がメチ
    ル、R2が２−フェニルエチル、そしてR3が水素またはC1
    〜C3−アルキルである場合、および次の化合物を除く： ａ）１−（Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−フェニルプ
    ロピル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｂ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
    ル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−２
    −（Ｓ）−カルボン酸； ｃ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ｐ−クロロ
    −フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒド
    ロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｄ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−ｐ−クロロフェ
    ニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロイン
    ドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｅ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｆ）１−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−（Ｓ）−ア
    ラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
    ボン酸； ｇ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル
    エチル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｈ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｉ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプ
    ロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｊ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエ
    チル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｋ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｌ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−エチル）−（Ｓ）−
    アラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸） を製造するにあたり、式IV （式中Ｐは水素を意味するが、しかしながら２個のＰの
    一方は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
    〜６個の炭素原子を有するアルケニル、もしくは７〜14
    個の炭素原子を有するアラルキルを意味し、R1およびR2
    は前述したものと同一意味を有する）を有する化合物を
    縮合剤の存在下に式Ｖ （式中ｎは前述したものと同一意味を有し、R4はＨ、メ
    チル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチルを表わす） を有する化合物と反応させそして場合によっては一方も
    しくは両方のエステル基をそのカルボン酸に変換するこ
    とからなる方法。
  6. 【請求項６】式Ib を有する化合物ならびにその生理学的に受容されうる塩
    （ここで上記式中、 ｎは０であり、 R1およびR2は同じかまたは相異なっていてそしてまたそ
    れら自体アミノ基もしくはフッ素で置換されていてよ
    く、それぞれ ６個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアルケニ
    ル、 それぞれ５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルも
    しくはシクロアルケニル、 ７〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル、 ６〜10個の炭素原子を有するアリールもしくは部分水素
    添加されたアリール、あるいはアリール部分がハロゲ
    ン、ヒドロキシ、アセトキシ、カルボキシ、カルバモイ
    ル、スルファモイル、ニトロ、メチル、エチル、メトキ
    シ、エトキシおよび（または）アミノのモノまたはジ置
    換されていてもよい７〜14個の炭素原子を有するアラル
    キルを意味し、 R3は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、また
    は７〜14個の炭素原子を有するアラルキルを意味する。
    但し、二環系の橋頭原子がシス−配置であり、R1がメチ
    ル、R2が２−フェニルエチル、そしてR3が水素またはC1
    〜C3−アルキルである場合、および次の化合物を除く： ａ）１−（Ｎ−（１−カルボメトキシ−３−フェニルプ
    ロピル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｂ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
    ル−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−２
    −（Ｓ）−カルボン酸； ｃ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−ｐ−クロロ
    −フェニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒド
    ロインドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｄ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−３−ｐ−クロロフェ
    ニルプロピル）−（Ｓ）−アラニル−オクタヒドロイン
    ドール−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｅ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｆ）１−（Ｎ−（１−カルボキシエチル）−（Ｓ）−ア
    ラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カル
    ボン酸； ｇ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシル
    エチル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｈ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−５−メチルヘキシ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｉ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フェニルプ
    ロピル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドー
    ル−２−（Ｓ）−カルボン酸； ｊ）１−（Ｎ−（１−カルボエトキシ−２−フェニルエ
    チル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール
    −２−（Ｓ）−カルボン酸； ｋ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチ
    ル）−（Ｓ）−アラニル）−オクタヒドロインドール−
    ２−（Ｓ）−カルボン酸； ｌ）１−（Ｎ−（１−カルボキシ−エチル）−（Ｓ）−
    アラニル）−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−カ
    ルボン酸） を製造するにあたり、式VI を有する化合物を、式VII を有する化合物と反応させ（ここで上記式中、R1〜R3お
    よびｎは前述したものと同一意味を有し、R4はＨ、メチ
    ル、エチル、ベンジルあるいは第三ブチルを表わし、一
    方のＴは水素原子およびNH2基を表わしそしてもう一方
    のＴは酸素原子を表わす）、そして得られるシッフ塩基
    を還元し、そして反応生成物を場合によっては塩に変換
    することからなる方法。
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