JPH0680587A - 吸入非ステロイド系抗炎症薬による吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用の増強 - Google Patents
吸入非ステロイド系抗炎症薬による吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用の増強Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ループ利尿薬および非ステロイド系抗炎症薬
の組合せを薬剤を利用した喘息抑制吸入剤。シクロオキ
シジエナーゼ阻害剤を非ステロイド系抗炎症薬として用
いるのが好ましく、フロセミドをループ利尿薬として用
いるのが特に好ましい。ピレタニドをループ利尿薬とし
て用いるのが特に有利である。アセチルサリチル酸を非
ステロイド系抗炎症薬として用いるのが特に好ましい。 【効果】 吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用は非
ステロイド系抗炎症薬との組合せで顕著に増強される。
たとえば、７時間目と８時間目の間に後期喘息反応を示
す患者において、個々の薬剤単独で処理したときの作用
は徐々に低下していくように思われるときに、前記二薬
剤を組合せることにより優れたそして安定した保護作用
が得られる。
の組合せを薬剤を利用した喘息抑制吸入剤。シクロオキ
シジエナーゼ阻害剤を非ステロイド系抗炎症薬として用
いるのが好ましく、フロセミドをループ利尿薬として用
いるのが特に好ましい。ピレタニドをループ利尿薬とし
て用いるのが特に有利である。アセチルサリチル酸を非
ステロイド系抗炎症薬として用いるのが特に好ましい。 【効果】 吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用は非
ステロイド系抗炎症薬との組合せで顕著に増強される。
たとえば、７時間目と８時間目の間に後期喘息反応を示
す患者において、個々の薬剤単独で処理したときの作用
は徐々に低下していくように思われるときに、前記二薬
剤を組合せることにより優れたそして安定した保護作用
が得られる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は吸入非ステロイド系抗炎
症薬による吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用の増
強に関する。
症薬による吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用の増
強に関する。
【０００２】
【従来の技術】より洗練された薬剤が利用可能となり、
また喘息治療が全体として改善されているにもかかわら
ず、喘息の死亡率および罹患率は増加しているように思
われる。１９７０年代には気管支痙攣（気管支平滑筋の
収縮）および空気流制限に果たしているその明らかな役
割に対し大きな注意が払われた。選択的β２−アゴニス
トが治療の主流となり、そして治療上有益なものとなっ
た。１９８０年代には気管支の基本的機序の知識が著し
く向上し、気道炎症の役割が紹介され強調された。それ
までは症状喘息薬（symptomatic asthmatics）において
さえ、β２−アゴニスト薬によっては、コントロールさ
れたとしてもほとんどコントロールされない広範な背景
としての炎症変化が存在した。
また喘息治療が全体として改善されているにもかかわら
ず、喘息の死亡率および罹患率は増加しているように思
われる。１９７０年代には気管支痙攣（気管支平滑筋の
収縮）および空気流制限に果たしているその明らかな役
割に対し大きな注意が払われた。選択的β２−アゴニス
トが治療の主流となり、そして治療上有益なものとなっ
た。１９８０年代には気管支の基本的機序の知識が著し
く向上し、気道炎症の役割が紹介され強調された。それ
までは症状喘息薬（symptomatic asthmatics）において
さえ、β２−アゴニスト薬によっては、コントロールさ
れたとしてもほとんどコントロールされない広範な背景
としての炎症変化が存在した。
【０００３】この知見のために、コルチコステロイドな
どの抗炎症薬、そしてより最近ではクロモグリケートお
よびネドクロミルナトリウムなど一部の非ステロイド系
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が脚光をあびることとなった。
しかしながらコルチコステロイドは特異的でなく、また
高用量ではヒポピチュイタリー−アドレナル（hypopitu
itary-adrenal（ＨＰＡ））軸抑制を生じることが知ら
れている。さらに、それらの運動誘発型喘息に対する作
用は間接的であり、そして時として役に立たない。そこ
で喘息治療にとって非ステロイド系抗炎症薬がますます
重要となってきている。
どの抗炎症薬、そしてより最近ではクロモグリケートお
よびネドクロミルナトリウムなど一部の非ステロイド系
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が脚光をあびることとなった。
しかしながらコルチコステロイドは特異的でなく、また
高用量ではヒポピチュイタリー−アドレナル（hypopitu
itary-adrenal（ＨＰＡ））軸抑制を生じることが知ら
れている。さらに、それらの運動誘発型喘息に対する作
用は間接的であり、そして時として役に立たない。そこ
で喘息治療にとって非ステロイド系抗炎症薬がますます
重要となってきている。
【０００４】加えて、これらの薬剤を吸入すると投与量
が著しく低下し全身吸収が回避されることが知られてい
る。
が著しく低下し全身吸収が回避されることが知られてい
る。
【０００５】化学的に関連したサリチル酸ナトリウムは
示さないが、高用量の経口アセチルサリチル酸（ＡＳ
Ａ）および他のＮＳＡＩＤがシクロオキシジエナーゼ活
性の抑制による抗反応活性を示すことも知られている。
得られる保護作用は、ある種の気管支収縮剤刺激に対す
る気管支応答において関連する役割を果すプロスタグラ
ンジンの生産を次いで抑制する結果である。
示さないが、高用量の経口アセチルサリチル酸（ＡＳ
Ａ）および他のＮＳＡＩＤがシクロオキシジエナーゼ活
性の抑制による抗反応活性を示すことも知られている。
得られる保護作用は、ある種の気管支収縮剤刺激に対す
る気管支応答において関連する役割を果すプロスタグラ
ンジンの生産を次いで抑制する結果である。
【０００６】最近になって、ループ利尿薬であるフルセ
ミド（frusemide）を、超音波で霧化した水（ＵＮＷ）
−中で吸入投与すると運動−およびアレルゲン−誘導喘
息に有効な抗反応剤であることも見出されている（Pulm
onary Pharmacology 1989，１：187〜191；N. Engl. J.
Med. 1989, 321：1069〜1073）。
ミド（frusemide）を、超音波で霧化した水（ＵＮＷ）
−中で吸入投与すると運動−およびアレルゲン−誘導喘
息に有効な抗反応剤であることも見出されている（Pulm
onary Pharmacology 1989，１：187〜191；N. Engl. J.
Med. 1989, 321：1069〜1073）。
【０００７】ＮＳＡＩＤｓのフルセミドの利尿作用との
相互作用は十分文献に記載されている。
相互作用は十分文献に記載されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、今日に
到るもＮＡＩＤがループ利尿薬の喘息作用に影響する可
能性ありとの示唆は全くない。
到るもＮＡＩＤがループ利尿薬の喘息作用に影響する可
能性ありとの示唆は全くない。
【０００９】本発明は、喘息治療における効能を保持し
つつループ利尿薬の用量を低下し得る、ＮＳＡＩＤのル
ープ利尿薬との特異的相互作用を測定することに始まっ
た。
つつループ利尿薬の用量を低下し得る、ＮＳＡＩＤのル
ープ利尿薬との特異的相互作用を測定することに始まっ
た。
【００１０】本発明の目的は吸入ループ利尿薬の抗反応
−抗喘息作用を増強することにある。
−抗喘息作用を増強することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】これは、ループ利尿薬と
非ステロイド系抗炎症薬との組合せを喘息治療用吸入剤
として用いることにより達成された。シクロオキシジエ
ナーゼ阻害剤を非ステロイド系抗炎症剤として用いるの
が好ましく、フロセミド（furosemide）をループ利尿薬
として用いるのが特に好ましい。ピレタニド（piretani
de）をループ利尿薬として用いるのが特に有利である。
アセチルサリチル酸を非ステロイド系抗炎症薬として用
いるのが特に好ましい。
非ステロイド系抗炎症薬との組合せを喘息治療用吸入剤
として用いることにより達成された。シクロオキシジエ
ナーゼ阻害剤を非ステロイド系抗炎症剤として用いるの
が好ましく、フロセミド（furosemide）をループ利尿薬
として用いるのが特に好ましい。ピレタニド（piretani
de）をループ利尿薬として用いるのが特に有利である。
アセチルサリチル酸を非ステロイド系抗炎症薬として用
いるのが特に好ましい。
【００１２】本研究は、吸入ＮＳＡＩＤがループ利尿
薬、特にフロセミドの抗反応−抗喘息活性に影響し得る
かどうかを調べるために行われた。意外にも、吸入ＡＳ
Ａで前処理すると非特異的および特異的気管支刺激のい
ずれに対するフロセミドの抗反応活性をも強力に増強す
ることが見出された。
薬、特にフロセミドの抗反応−抗喘息活性に影響し得る
かどうかを調べるために行われた。意外にも、吸入ＡＳ
Ａで前処理すると非特異的および特異的気管支刺激のい
ずれに対するフロセミドの抗反応活性をも強力に増強す
ることが見出された。
【００１３】患者および方法 Ａ） 非特異的気管支過剰反応性に対する試験： 患者：臨床的および機能的に安定したアレルギー性また
は非アレルギー性喘息のいずれかを持ちベースライン努
力肺活量−秒率（ＦＥＶ1）が予測値の７０％より大で
あって少くとも４週間はウイルス性または細菌性感染症
のない患者を試験した。どの患者もＬ−ＡＳＡ（リジン
モノアセチルサリチレート）誘導喘息歴を持っていなか
った。すべての患者は全く処置しないか、またはテスト
前の１０時間使用せずにおいた吸入β２−刺激剤および
局所ステロイドでの処置を受けさせた。（Chay H., J.
Allergy Clin Immunol 1975；56：323〜327）。
は非アレルギー性喘息のいずれかを持ちベースライン努
力肺活量−秒率（ＦＥＶ1）が予測値の７０％より大で
あって少くとも４週間はウイルス性または細菌性感染症
のない患者を試験した。どの患者もＬ−ＡＳＡ（リジン
モノアセチルサリチレート）誘導喘息歴を持っていなか
った。すべての患者は全く処置しないか、またはテスト
前の１０時間使用せずにおいた吸入β２−刺激剤および
局所ステロイドでの処置を受けさせた。（Chay H., J.
Allergy Clin Immunol 1975；56：323〜327）。
【００１４】方法：超音波で霧化した水に対する気管支
反応性を前述の如く測定した（PulmonaryPharmacology
1989, １：187〜191）。各人は出力２ml／分にセットさ
れた超音波ネブライザー（DeVilbiss Ultraneb 99）に
よって生成された倍加用量（doubling doses）の蒸留水
を吸入した。全員にマウスピースを歯の間に噛ませ口を
半開きにして１回呼気量を呼吸するように指示した。倍
加用量のＵＮＷは曝露時間を３０秒（１ml）から２４０
秒（１５ml）に徐々に増やすことにより、そして必要に
応じて更に２４０秒間出力を４ml／分に上げることによ
り量を倍加して（３１ml）投与された。ベースラインに
比較して１５〜２０％またはそれ以上のＦＥＶ1減少が
みられるまで各用量の後に呼吸機能を監視した。比気道
比抵抗（ｓＲａｗ）を測定する場合、これは正常呼吸の
間、前処理の前および後、そして各テストの直後に、空
気を体温圧力飽和（ＢＴＰＳ）に調整するための閉鎖バ
ッグシステムを有する定容体容積計（constant volume
body plethysmograph）（Fenyves ＆ Gut，バーゼル，
スイス）を用いて行った。ＦＥＶ1はスピロメーター（V
italograph）を用いて測定した。最初の三つの技術的に
満足のいくスピログラムからの最良値を分析に選んだ。
次いで１５％または２０％のＦＥＶ1減を生じるＵＮＷ
用量（ＰＤ15およびＰＤ20）を累積用量−応答曲線で内
挿することによって算出した。
反応性を前述の如く測定した（PulmonaryPharmacology
1989, １：187〜191）。各人は出力２ml／分にセットさ
れた超音波ネブライザー（DeVilbiss Ultraneb 99）に
よって生成された倍加用量（doubling doses）の蒸留水
を吸入した。全員にマウスピースを歯の間に噛ませ口を
半開きにして１回呼気量を呼吸するように指示した。倍
加用量のＵＮＷは曝露時間を３０秒（１ml）から２４０
秒（１５ml）に徐々に増やすことにより、そして必要に
応じて更に２４０秒間出力を４ml／分に上げることによ
り量を倍加して（３１ml）投与された。ベースラインに
比較して１５〜２０％またはそれ以上のＦＥＶ1減少が
みられるまで各用量の後に呼吸機能を監視した。比気道
比抵抗（ｓＲａｗ）を測定する場合、これは正常呼吸の
間、前処理の前および後、そして各テストの直後に、空
気を体温圧力飽和（ＢＴＰＳ）に調整するための閉鎖バ
ッグシステムを有する定容体容積計（constant volume
body plethysmograph）（Fenyves ＆ Gut，バーゼル，
スイス）を用いて行った。ＦＥＶ1はスピロメーター（V
italograph）を用いて測定した。最初の三つの技術的に
満足のいくスピログラムからの最良値を分析に選んだ。
次いで１５％または２０％のＦＥＶ1減を生じるＵＮＷ
用量（ＰＤ15およびＰＤ20）を累積用量−応答曲線で内
挿することによって算出した。
【００１５】試験設計：ＵＮＷ−誘導気管支収縮に対す
る吸入フロセミドの抗反応活性に及ぼす吸入ＮＳＡＩＤ
の作用を試験するために、無作為化目的で乱数表を用い
プラシーボ（偽薬）と比較される単一盲検交叉試験（si
ngle blind cross-over study）において、予備チャレ
ンジでＵＮＷに陽性応答を示した１群７名の患者に対し
Ｌ−ＡＳＡの作用をまず調べた。各患者は２〜７日間お
きに４回のＵＮＷ気管支チャレンジを受けた。各テスト
の前に、患者に５０mg／mlのアセチルサリチル酸に相当
する９０mg（ＡＳＡ）／ml（食塩水）（FlectadolR，Ma
ggioni-Winthrop S.p.A.,ミラノ，イタリア）またはプ
ラシーボ（通常の食塩水）のエアロゾルを１０分間、出
力０.１８ml／分にセットされたジェットネブライザー
（Soffio, Markos, Monza, イタリア）により投与後、
次いでフロセミド１０mg／ml（LasixR，Hoechst）また
はプラシーボの第二エアロゾルをさらに１０分間投与し
た。次いでＵＮＷテストを前述の如く行った。
る吸入フロセミドの抗反応活性に及ぼす吸入ＮＳＡＩＤ
の作用を試験するために、無作為化目的で乱数表を用い
プラシーボ（偽薬）と比較される単一盲検交叉試験（si
ngle blind cross-over study）において、予備チャレ
ンジでＵＮＷに陽性応答を示した１群７名の患者に対し
Ｌ−ＡＳＡの作用をまず調べた。各患者は２〜７日間お
きに４回のＵＮＷ気管支チャレンジを受けた。各テスト
の前に、患者に５０mg／mlのアセチルサリチル酸に相当
する９０mg（ＡＳＡ）／ml（食塩水）（FlectadolR，Ma
ggioni-Winthrop S.p.A.,ミラノ，イタリア）またはプ
ラシーボ（通常の食塩水）のエアロゾルを１０分間、出
力０.１８ml／分にセットされたジェットネブライザー
（Soffio, Markos, Monza, イタリア）により投与後、
次いでフロセミド１０mg／ml（LasixR，Hoechst）また
はプラシーボの第二エアロゾルをさらに１０分間投与し
た。次いでＵＮＷテストを前述の如く行った。
【００１６】Ｌ−ＡＳＡ以外のシクロオキシジエナーゼ
阻害剤の作用をパイロット試験でテストするために、さ
らに２名の患者について、Ｌ−ＡＳＡに代えてインドメ
タシン５mg／mlを吸入投与した以外は同じプロトコール
に従って行った。
阻害剤の作用をパイロット試験でテストするために、さ
らに２名の患者について、Ｌ−ＡＳＡに代えてインドメ
タシン５mg／mlを吸入投与した以外は同じプロトコール
に従って行った。
【００１７】加えて、さらに４名の患者について、イン
ドメタシンおよびフロセミドの作用を、本試験において
はインドメタシンの５mg／ml溶液を３ml投与しそしてＵ
ＮＷＰＤ20およびＵＮＷ ＰＤ15を測定したほかは前記
試験に用いたものと同じプロトコールに従って測定し
た。
ドメタシンおよびフロセミドの作用を、本試験において
はインドメタシンの５mg／ml溶液を３ml投与しそしてＵ
ＮＷＰＤ20およびＵＮＷ ＰＤ15を測定したほかは前記
試験に用いたものと同じプロトコールに従って測定し
た。
【００１８】Ｂ） アレルゲン−誘導反応に対する試
験： 患者：アレルギー外来に通院する患者から、特定アレル
ゲンによる気管支チャレンジ後に早期閉塞応答を有する
アレルギー性喘息をもつ志願者を募った。全ての患者は
アレルギー性喘息および／または鼻炎の臨床歴、および
臨床的関連アレルゲンに対する陽性即時皮膚反応を有し
た。彼らは無症候性であるか、または極めて穏やかな呼
吸症状を有し、ベースラインＦＥＶ1は予測の７０％を
超え、そして少くとも４週間は呼吸感染症がなかった。
それら患者は治療を受けていないか、または時折の局所
気管支拡張剤治療を受けていたがそれはチャレンジ前に
少くとも１０時間はさし控えた。花粉に敏感な患者には
花粉シーズン外に調べた。
験： 患者：アレルギー外来に通院する患者から、特定アレル
ゲンによる気管支チャレンジ後に早期閉塞応答を有する
アレルギー性喘息をもつ志願者を募った。全ての患者は
アレルギー性喘息および／または鼻炎の臨床歴、および
臨床的関連アレルゲンに対する陽性即時皮膚反応を有し
た。彼らは無症候性であるか、または極めて穏やかな呼
吸症状を有し、ベースラインＦＥＶ1は予測の７０％を
超え、そして少くとも４週間は呼吸感染症がなかった。
それら患者は治療を受けていないか、または時折の局所
気管支拡張剤治療を受けていたがそれはチャレンジ前に
少くとも１０時間はさし控えた。花粉に敏感な患者には
花粉シーズン外に調べた。
【００１９】方法：特定の気管支チャレンジは既報の如
く行った（N Engl. J Med 1989, 321：1069〜1073）。
予備的気管支チャレンジにおいて、アレルゲン（Frazio
ni Alfa, Dome／Hollister-Stier, Bayropharm Italian
a, ミラノ，イタリア）をドシメーター（MEFAR, Bovezz
a, イタリア）により投与した。装置は調査者により手
動により操作され、０.６秒で３.７μｌ／パフ（puff）
のエアロゾルデリバリー（パフ間に６秒のポーズを置
く）がなされるようにセットされる。アレルゲンは通常
食塩水に２.４AUまでの用量に対しては４０活性単位（A
U）／ml（０.１５AU／パフのデリバリー用量に相当す
る）、９.６AUまでの用量に対しては１６０AU／ml（０.
６AU／パフ）、そしてそれより高用量に対しては３２０
AU／ml（１.２AU／パフ）の濃度となるよう溶解した。A
Uは皮膚バイオリアクティビティーにより特徴付けられ
る参照調製物と比較される Radio Allergy Sorbant Tes
t（ＲＡＳＴ）阻害アッセイを用いて製造元によって測
定された。ＦＥＶ1およびピーク・エクスピラトリー・
フロー・レイト（Peak Expiratory Flow Rate；REFR）
は乾燥スピロメーター（Vitalograph, バッキンガム，
イギリス）および mini-Wright Peak Flow Meter（Clem
ent Clarke International Ltd., ロンドン，イギリ
ス）を用いて０.１５AUの第１用量の投与の前および１
０分後に測定した。次いでアレルゲン用量を倍加して、
ＦＥＶ1のベースラインからの２５％またはそれより大
きい減少がみられるまでまたは１９.２AUの最大アレル
ゲン用量に達するまでその手順を繰り返した。次いで２
５％ＦＥＶ1減少（ＰＤ25）を生じるアレルゲンの誘発
性用量（provocative dose）を半対数紙にプロットした
累積用量−応答曲線から内挿により算出した。後期喘息
反応の発生を確認するために、スピロメトリーにより、
またはピーク・フロー・メーターを用いてチャレンジ後
８時間まで６０分毎に呼吸機能を監視した。ベースライ
ンと比較したとき３時間以上の後にいずれかの測定値が
１５％またはそれより大きな減少が生じ気管支喘息症状
を伴うとき、気管支後期アレルギー応答があったとし
た。アレルゲンに曝露することなく、異なる日に同じ時
点でコントロール測定値をも得、またその日の間に１０
％またはそれ以上の変動を示す患者は臨床的に不安定で
あるとし除外した。
く行った（N Engl. J Med 1989, 321：1069〜1073）。
予備的気管支チャレンジにおいて、アレルゲン（Frazio
ni Alfa, Dome／Hollister-Stier, Bayropharm Italian
a, ミラノ，イタリア）をドシメーター（MEFAR, Bovezz
a, イタリア）により投与した。装置は調査者により手
動により操作され、０.６秒で３.７μｌ／パフ（puff）
のエアロゾルデリバリー（パフ間に６秒のポーズを置
く）がなされるようにセットされる。アレルゲンは通常
食塩水に２.４AUまでの用量に対しては４０活性単位（A
U）／ml（０.１５AU／パフのデリバリー用量に相当す
る）、９.６AUまでの用量に対しては１６０AU／ml（０.
６AU／パフ）、そしてそれより高用量に対しては３２０
AU／ml（１.２AU／パフ）の濃度となるよう溶解した。A
Uは皮膚バイオリアクティビティーにより特徴付けられ
る参照調製物と比較される Radio Allergy Sorbant Tes
t（ＲＡＳＴ）阻害アッセイを用いて製造元によって測
定された。ＦＥＶ1およびピーク・エクスピラトリー・
フロー・レイト（Peak Expiratory Flow Rate；REFR）
は乾燥スピロメーター（Vitalograph, バッキンガム，
イギリス）および mini-Wright Peak Flow Meter（Clem
ent Clarke International Ltd., ロンドン，イギリ
ス）を用いて０.１５AUの第１用量の投与の前および１
０分後に測定した。次いでアレルゲン用量を倍加して、
ＦＥＶ1のベースラインからの２５％またはそれより大
きい減少がみられるまでまたは１９.２AUの最大アレル
ゲン用量に達するまでその手順を繰り返した。次いで２
５％ＦＥＶ1減少（ＰＤ25）を生じるアレルゲンの誘発
性用量（provocative dose）を半対数紙にプロットした
累積用量−応答曲線から内挿により算出した。後期喘息
反応の発生を確認するために、スピロメトリーにより、
またはピーク・フロー・メーターを用いてチャレンジ後
８時間まで６０分毎に呼吸機能を監視した。ベースライ
ンと比較したとき３時間以上の後にいずれかの測定値が
１５％またはそれより大きな減少が生じ気管支喘息症状
を伴うとき、気管支後期アレルギー応答があったとし
た。アレルゲンに曝露することなく、異なる日に同じ時
点でコントロール測定値をも得、またその日の間に１０
％またはそれ以上の変動を示す患者は臨床的に不安定で
あるとし除外した。
【００２０】試験設計：アレルゲンチャレンジに対する
気管支応答に及ぼす吸入ＮＳＡＩＤおよびフロセミドの
組合せの作用を二つの異なる試験で調べた。
気管支応答に及ぼす吸入ＮＳＡＩＤおよびフロセミドの
組合せの作用を二つの異なる試験で調べた。
【００２１】第１の試験では、即時性気管支アレルギー
性応答に対するＬ−ＡＳＡによる前処理の作用を三名に
ついて、無作為化目的で乱数表を用いプラシーボと比較
される単一盲検交叉試験として調べた。各患者は予備的
チャレンジで計算されたＰＤ25に相当するアレルゲンの
単一用量を用いて４〜１４日間おきに４回の気管支チャ
レンジを受けた。各テストの前に、患者に対し、０.２
７ml／分の出力を有するジェットネブライザー（Mod. S
offio, Markos, Monza, イタリア）により５０mg／mlの
アセチルサリチル酸に相当する４mlの９０mg（Ｌ−ＡＳ
Ａ）／ml（食塩水）またはプラシーボ（通常の食塩水）
を含むエアロゾルを８分間投与し、次いで４mlのフロセ
ミド１０mg／ml（LasixR，Hoechst）またはプラシーボ
を含む第二エアロゾルを更に８分間投与した。その直後
に選択された用量のアレルゲンをドシメーターによって
投与した。比気道レジスタンス（ｓＲａｗ）は正常呼吸
の間、前処理の前および後、そしてチャレンジ後５、１
０、１５、２０、３０、４５および６０分目に、空気を
ＢＴＰＳに調整するための閉鎖バッグシステムを有する
定容体容積計（Fenyves ＆ Gut，バーゼル，スイス）を
用いて測定した。これらの測定は少くとも５回ずつ行い
そして平均値を算出した。ＦＥＶ1は前記体容積計に接
続されたＮｏ.３ Fleisch 呼吸気流量計で測定した流量
を積分することにより得られた。最初の三つの技術的に
満足のいくスピログラムからの最良値を分析に選んだ。
性応答に対するＬ−ＡＳＡによる前処理の作用を三名に
ついて、無作為化目的で乱数表を用いプラシーボと比較
される単一盲検交叉試験として調べた。各患者は予備的
チャレンジで計算されたＰＤ25に相当するアレルゲンの
単一用量を用いて４〜１４日間おきに４回の気管支チャ
レンジを受けた。各テストの前に、患者に対し、０.２
７ml／分の出力を有するジェットネブライザー（Mod. S
offio, Markos, Monza, イタリア）により５０mg／mlの
アセチルサリチル酸に相当する４mlの９０mg（Ｌ−ＡＳ
Ａ）／ml（食塩水）またはプラシーボ（通常の食塩水）
を含むエアロゾルを８分間投与し、次いで４mlのフロセ
ミド１０mg／ml（LasixR，Hoechst）またはプラシーボ
を含む第二エアロゾルを更に８分間投与した。その直後
に選択された用量のアレルゲンをドシメーターによって
投与した。比気道レジスタンス（ｓＲａｗ）は正常呼吸
の間、前処理の前および後、そしてチャレンジ後５、１
０、１５、２０、３０、４５および６０分目に、空気を
ＢＴＰＳに調整するための閉鎖バッグシステムを有する
定容体容積計（Fenyves ＆ Gut，バーゼル，スイス）を
用いて測定した。これらの測定は少くとも５回ずつ行い
そして平均値を算出した。ＦＥＶ1は前記体容積計に接
続されたＮｏ.３ Fleisch 呼吸気流量計で測定した流量
を積分することにより得られた。最初の三つの技術的に
満足のいくスピログラムからの最良値を分析に選んだ。
【００２２】後期の喘息反応に対する吸入Ｌ−ＡＳＡに
よる前処理の作用を調べるために、即時応答解消後の第
２の閉塞応答の発生によって特徴付けられる予備的チャ
レンジに対する二重喘息応答をチャレンジ後４時間目と
８時間目との間に示したもう５名の患者（表２）につい
て試験した。この試験は前記プロトコール（New EnglJ
of Med，1989, 321：1069〜1073）に従って行ったが、
ただし薬剤の霧化時間は１５分に延ばし、テスト後メタ
コリンチャレンジは行わず、そして呼吸機能パラメータ
ーはチャレンジ後８時間の間、６０分毎に監視した。
よる前処理の作用を調べるために、即時応答解消後の第
２の閉塞応答の発生によって特徴付けられる予備的チャ
レンジに対する二重喘息応答をチャレンジ後４時間目と
８時間目との間に示したもう５名の患者（表２）につい
て試験した。この試験は前記プロトコール（New EnglJ
of Med，1989, 321：1069〜1073）に従って行ったが、
ただし薬剤の霧化時間は１５分に延ばし、テスト後メタ
コリンチャレンジは行わず、そして呼吸機能パラメータ
ーはチャレンジ後８時間の間、６０分毎に監視した。
【００２３】データ解析：データは絶対値としてあるい
はゼロ時間、すなわち前処理後であってアレルゲンチャ
レンジ直前におけるベースライン値に対する％として表
現した。
はゼロ時間、すなわち前処理後であってアレルゲンチャ
レンジ直前におけるベースライン値に対する％として表
現した。
【００２４】ＵＮＷ反応性の変化はプラシーボと対比さ
れたＵＮＷ ＰＤ20の倍加用量として測定され、そして
ｌｏｇ2（薬剤投与後のＰＤ20）−ｌｏｇ2（ プラシー
ボ投与後のＰＤ20）として計算した。その場合、１倍加
用量によるＰＤ20の増加は、ベースラインに対し２０％
ＦＥＶ1減少を生じる霧化水の累積用量の１００％増加
に相当する。
れたＵＮＷ ＰＤ20の倍加用量として測定され、そして
ｌｏｇ2（薬剤投与後のＰＤ20）−ｌｏｇ2（ プラシー
ボ投与後のＰＤ20）として計算した。その場合、１倍加
用量によるＰＤ20の増加は、ベースラインに対し２０％
ＦＥＶ1減少を生じる霧化水の累積用量の１００％増加
に相当する。
【００２５】ＦＥＶ1およびｓＲａｗに対する保護作用
を各患者につき次式に従って百分率として計算した： (ＡＵＣプラシーボ − ＡＵＣ Ｌ−ＡＳＡ／ＡＵＣプラ
シーボ)×１００ この式においてＡＵＣはベースラインからの絶対差の時
間−応答曲線の下側面積である。すべてのデータは無作
為化された処理を知ることなく計算された。
を各患者につき次式に従って百分率として計算した： (ＡＵＣプラシーボ − ＡＵＣ Ｌ−ＡＳＡ／ＡＵＣプラ
シーボ)×１００ この式においてＡＵＣはベースラインからの絶対差の時
間−応答曲線の下側面積である。すべてのデータは無作
為化された処理を知ることなく計算された。
【００２６】正規分散変数の統計的比較には二元配置分
散分析および対（paired）スチューデントｔ検定を用
い、そして多重比較には最小有意差法を用いた（Snedec
or GW,Cochran WG. Statistical methods. 7th ed. Ame
s, Iowa University Press, 1980）。ｐ＜０.０５（両
側）のレベルを有意とした。
散分析および対（paired）スチューデントｔ検定を用
い、そして多重比較には最小有意差法を用いた（Snedec
or GW,Cochran WG. Statistical methods. 7th ed. Ame
s, Iowa University Press, 1980）。ｐ＜０.０５（両
側）のレベルを有意とした。
【００２７】結果 試験対象の処理はすべての患者により許容されるもので
あり、そして薬剤吸入後に呼吸機能パラメーターの有意
変化は認められなかった。プラシーボで処理した後、Ｕ
ＮＷに対する気管支応答は予備テストで認められたもの
と同様であった。吸入Ｌ−ＡＳＡまたはフロセミドによ
る前処理によって用量−応答曲線が右側に有意にシフト
した（図１）。しかしながら、Ｌ−ＡＳＡおよびフロセ
ミドの組合せ処理によりＵＮＷ反応性が著しく低下した
ため、大部分の患者は、最高用量の霧化水においてさえ
２０％ＦＥＶ1減少に達し得なかった。このため、この
群の結果はＰＤ20よりはむしろ１５％ＦＥＶ1減少（Ｐ
Ｄ15）を生じる用量を用いて分析した。
あり、そして薬剤吸入後に呼吸機能パラメーターの有意
変化は認められなかった。プラシーボで処理した後、Ｕ
ＮＷに対する気管支応答は予備テストで認められたもの
と同様であった。吸入Ｌ−ＡＳＡまたはフロセミドによ
る前処理によって用量−応答曲線が右側に有意にシフト
した（図１）。しかしながら、Ｌ−ＡＳＡおよびフロセ
ミドの組合せ処理によりＵＮＷ反応性が著しく低下した
ため、大部分の患者は、最高用量の霧化水においてさえ
２０％ＦＥＶ1減少に達し得なかった。このため、この
群の結果はＰＤ20よりはむしろ１５％ＦＥＶ1減少（Ｐ
Ｄ15）を生じる用量を用いて分析した。
【００２８】吸入フロセミドとＬ−ＡＳＡの相乗作用は
図２でも十分明らかである（図２にはこの試験群で得ら
れた平均ＰＤ15が示されている。吸入Ｌ−ＡＳＡまたは
フロセミドによる処理はプラシーボと対比した場合、そ
れぞれ１.６±０.４および１.８±０.５倍加用量の水と
いうＰＤ15増加を生じた。しかしながら両薬剤による組
合せ処理の後、ＵＮＷ反応性は個々の薬剤の作用の和よ
りも相当高い４.０±０.４倍加用量だけ増加した。
図２でも十分明らかである（図２にはこの試験群で得ら
れた平均ＰＤ15が示されている。吸入Ｌ−ＡＳＡまたは
フロセミドによる処理はプラシーボと対比した場合、そ
れぞれ１.６±０.４および１.８±０.５倍加用量の水と
いうＰＤ15増加を生じた。しかしながら両薬剤による組
合せ処理の後、ＵＮＷ反応性は個々の薬剤の作用の和よ
りも相当高い４.０±０.４倍加用量だけ増加した。
【００２９】Ｌ−ＡＳＡの代わりにインドメタシンを用
いた２例について同様の結果がパイロット試験で得られ
た（そのうちの一つが図３および４に示されている）。
インドメタシンおよびフロセミドの５mg／ml溶液３mlを
投与した４名の患者についての結果を表４および５に示
す。
いた２例について同様の結果がパイロット試験で得られ
た（そのうちの一つが図３および４に示されている）。
インドメタシンおよびフロセミドの５mg／ml溶液３mlを
投与した４名の患者についての結果を表４および５に示
す。
【００３０】表４は前記プロトコールに従ってプラセ
ボ、インドメタシン、フロセミドまたはフロセミド＋イ
ンドメタシンで処理された４名の患者についての諸特徴
およびＵＮＷ ＰＤ20値を示している。
ボ、インドメタシン、フロセミドまたはフロセミド＋イ
ンドメタシンで処理された４名の患者についての諸特徴
およびＵＮＷ ＰＤ20値を示している。
【００３１】表５は同じ患者のＰＤ15についてのそれぞ
れのデータを示している。
れのデータを示している。
【００３２】ＦＥＶ1およびｓＲａｗの変化として測定
される３名の患者についての早期喘息応答に対する吸入
Ｌ−ＡＳＡおよびフロセミドの作用をそれぞれ図５およ
び６に示す。この場合にも、プラシーボ投与後の応答は
予備テストと異なることなく、そしてフロセミドまたは
Ｌ−ＡＳＡによる処理によって部分的保護が生じたのに
対し、それら二つの処理の組合せはほとんど完全に反応
を鈍化させた。Ｌ−ＡＳＡ、フロセミドおよび両者の組
合せによる処理後のプラシーボと対比された保護率
（％）はそれぞれＦＥＶ1については５８±１；４３±
１８および８２±７％、ｓＲａｗについては５３±１
３；６９±８および９１±７％であった。
される３名の患者についての早期喘息応答に対する吸入
Ｌ−ＡＳＡおよびフロセミドの作用をそれぞれ図５およ
び６に示す。この場合にも、プラシーボ投与後の応答は
予備テストと異なることなく、そしてフロセミドまたは
Ｌ−ＡＳＡによる処理によって部分的保護が生じたのに
対し、それら二つの処理の組合せはほとんど完全に反応
を鈍化させた。Ｌ−ＡＳＡ、フロセミドおよび両者の組
合せによる処理後のプラシーボと対比された保護率
（％）はそれぞれＦＥＶ1については５８±１；４３±
１８および８２±７％、ｓＲａｗについては５３±１
３；６９±８および９１±７％であった。
【００３３】後期喘息反応を有する群においてもＬ−Ａ
ＳＡおよびフロセミドによる吸入処理は極めて十分に許
容され、そして異なる試験日間、またはいずれの処理の
後においてもベースライン呼吸機能パラメーターに変化
は認められなかった（表３）。Ｌ−ＡＳＡの吸入は、フ
ロセミドまたは前記の群に認められたものと対比した場
合に、この極めて敏感な個人群においては早期喘息反応
に対して限られた作用を示した。しかしながら早期喘息
応答は両処理によって有意に保護された。それ以上に注
目すべきことに、両薬剤による組合せ処理は、ＦＥＶ1
（図７）およびｓＲａｗ（図８）によって測定されると
ころの即時および後期反応の両方を完全に純化した。Ｌ
−ＡＳＡ、フロセミドおよび両者の組合せによる処理後
０〜８時間におけるプラシーボと対比された平均保護率
（％）はそれぞれＦＥＶ1については４９±２３；８５
±１８および１０９±１１％、およびｓＲａｗについて
は３５±２０；７１±１４および８３±６％であった。
ＳＡおよびフロセミドによる吸入処理は極めて十分に許
容され、そして異なる試験日間、またはいずれの処理の
後においてもベースライン呼吸機能パラメーターに変化
は認められなかった（表３）。Ｌ−ＡＳＡの吸入は、フ
ロセミドまたは前記の群に認められたものと対比した場
合に、この極めて敏感な個人群においては早期喘息反応
に対して限られた作用を示した。しかしながら早期喘息
応答は両処理によって有意に保護された。それ以上に注
目すべきことに、両薬剤による組合せ処理は、ＦＥＶ1
（図７）およびｓＲａｗ（図８）によって測定されると
ころの即時および後期反応の両方を完全に純化した。Ｌ
−ＡＳＡ、フロセミドおよび両者の組合せによる処理後
０〜８時間におけるプラシーボと対比された平均保護率
（％）はそれぞれＦＥＶ1については４９±２３；８５
±１８および１０９±１１％、およびｓＲａｗについて
は３５±２０；７１±１４および８３±６％であった。
【００３４】考察 これらのデータは、吸入ＮＳＡＩＤが非特異的および特
異的刺激に対する吸入フロセミドの抗反応作用を効果的
に強化することを明らかに示している。両薬剤の組合せ
と対比した場合に個々の薬剤によっては用量に関係した
低い作用しか得られなかったＵＮＷを用いた実験におい
てこの強化作用は特に印象的であったが、それはアレル
ゲンに対する早期および後期応答にも存在し、この組合
せの潜在的な治療上の価値が示唆されている。一般に、
即時閉塞反応は気管支アレルギー応答の初期事象を構成
するにすぎないとされており、また今では約５０％患者
において即時応答に追随する後期喘息反応は気管支アレ
ルギー性喘息に作用する基本的病原機序により密に関係
しているものと認識されている。後期応答は臨床喘息に
より類似した臨床的特色および治療応答を示し、そして
早期反応よりもコントロールしにくい（Am Rev Respir
Dis 1977，116：573-588，および Am Rev Respir Dis 1
987；136：740-51）。
異的刺激に対する吸入フロセミドの抗反応作用を効果的
に強化することを明らかに示している。両薬剤の組合せ
と対比した場合に個々の薬剤によっては用量に関係した
低い作用しか得られなかったＵＮＷを用いた実験におい
てこの強化作用は特に印象的であったが、それはアレル
ゲンに対する早期および後期応答にも存在し、この組合
せの潜在的な治療上の価値が示唆されている。一般に、
即時閉塞反応は気管支アレルギー応答の初期事象を構成
するにすぎないとされており、また今では約５０％患者
において即時応答に追随する後期喘息反応は気管支アレ
ルギー性喘息に作用する基本的病原機序により密に関係
しているものと認識されている。後期応答は臨床喘息に
より類似した臨床的特色および治療応答を示し、そして
早期反応よりもコントロールしにくい（Am Rev Respir
Dis 1977，116：573-588，および Am Rev Respir Dis 1
987；136：740-51）。
【００３５】実際、本発明のおそらく最も注目すべき知
見は、７時間目と８時間目の間に後期喘息反応を示す患
者において、個々の薬剤単独で処理したときの作用は徐
々に低下していくように思われるときに、前記二薬剤を
組合せることにより優れたそして安定した保護作用が得
られることである。
見は、７時間目と８時間目の間に後期喘息反応を示す患
者において、個々の薬剤単独で処理したときの作用は徐
々に低下していくように思われるときに、前記二薬剤を
組合せることにより優れたそして安定した保護作用が得
られることである。
【００３６】フロセミドの抗反応活性に対するＮＳＡＩ
Ｄの強化作用は、特にそれら二薬剤間に認められる腎機
能に対する拮抗作用を考えると予想外であった。
Ｄの強化作用は、特にそれら二薬剤間に認められる腎機
能に対する拮抗作用を考えると予想外であった。
【００３７】これらのデータは、吸入により与えられる
ＮＳＡＩＤとフロセミドの増強抗反応作用を機能的気管
支過剰反応性および臨床喘息のコントロールに対する新
しい治療手法の開発に使用できることを明確に示唆して
いる。
ＮＳＡＩＤとフロセミドの増強抗反応作用を機能的気管
支過剰反応性および臨床喘息のコントロールに対する新
しい治療手法の開発に使用できることを明確に示唆して
いる。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】
【表４】
【００４２】
【表５】
【図１】７名の喘息患者群に様々な処理を行った後の、
蒸留水のＵＮＷの様々な用量における、ベースラインか
らの平均ＦＥＶ1減少を示す図。
蒸留水のＵＮＷの様々な用量における、ベースラインか
らの平均ＦＥＶ1減少を示す図。
【図２】Ｌ−ＡＳＡおよびフロセミド単独および組合せ
によるエアロゾル処理後のＵＮＷに対する平均ＰＤ15。
によるエアロゾル処理後のＵＮＷに対する平均ＰＤ15。
【図３】ＦＥＶ1の変化として測定された、ＵＮＷに対
しての気管支応答に対するインドメタシンおよびフロセ
ミドの抗反応作用の相乗効果を示す図。
しての気管支応答に対するインドメタシンおよびフロセ
ミドの抗反応作用の相乗効果を示す図。
【図４】ｓＲａｗの変化として測定された、ＵＮＷに対
しての気管支応答に対するインドメタシンおよびフロセ
ミドの抗反応作用の相乗効果を示す図。
しての気管支応答に対するインドメタシンおよびフロセ
ミドの抗反応作用の相乗効果を示す図。
【図５】処理後ベースラインと対比されたＦＥＶ1変化
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、３名における早期
喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作用に対する
吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図（記号については図
６参照）。ベースラインＦＥＶ1は予測の９０±２％で
あった。
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、３名における早期
喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作用に対する
吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図（記号については図
６参照）。ベースラインＦＥＶ1は予測の９０±２％で
あった。
【図６】処理後ベースラインと対比されたｓＲａｗ変化
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、３名における早期
喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作用に対する
吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、３名における早期
喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作用に対する
吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。
【図７】処理後ベースラインと対比されたＦＥＶ1変化
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、５名における早期
および後期喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作
用に対する吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。ベース
ラインＦＥＶ1は予測の９２±３％であった。
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、５名における早期
および後期喘息応答に対しての吸入フロセミドの保護作
用に対する吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。ベース
ラインＦＥＶ1は予測の９２±３％であった。
【図８】処理後ベースラインと対比されたｓＲａｗ変化
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、５名における早期
および後期喘息応答に対しての吸収フロセミドの保護作
用に対する吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。
率（％）のＭ±ＳＥとして示された、５名における早期
および後期喘息応答に対しての吸収フロセミドの保護作
用に対する吸入Ｌ−ＡＳＡの増強作用を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 9360−4Ｃ 31/60 ＡＧＡ 9360−4Ｃ 45/00 ＡＢＥ 8415−4Ｃ ＡＣＸ 8415−4Ｃ //(Ａ６１Ｋ 31/34 31:60） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/34 31:40） 9360−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/34 31:19） 9283−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/34 31:54） 9360−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】 ループ利尿薬および非ステロイド系抗炎
症薬の組合せの喘息抑制吸入剤調製のための使用。 - 【請求項２】 非ステロイド系抗炎症薬がシクロオキシ
ジエナーゼ阻害剤である請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 ループ利尿薬がフロセミドである請求項
１または２記載の使用。 - 【請求項４】 ループ利尿薬がピレタニドである請求項
１または２記載の使用。 - 【請求項５】 非ステロイド系抗炎症薬がアセチルサリ
チル酸である請求項１〜４のいずれかに記載の使用。 - 【請求項６】 喘息抑制のため吸入により適用するため
のループ利尿薬および非ステロイド系抗炎症薬の組合
せ。 - 【請求項７】 アセチルサリチル酸およびフロセミドを
含む請求項６記載の組合せ。 - 【請求項８】 インドメタシンおよびフロセミドを含む
請求項６記載の組合せ。 - 【請求項９】 ケトプロフェンおよびフロセミドを含む
請求項６記載の組合せ。 - 【請求項１０】 テノキシカムおよびフロセミドを含む
請求項６記載の組合せ。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91101817 | 1991-02-09 | ||
| AT91101817.4 | 1991-02-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680587A true JPH0680587A (ja) | 1994-03-22 |
Family
ID=8206392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4056157A Pending JPH0680587A (ja) | 1991-02-09 | 1992-02-07 | 吸入非ステロイド系抗炎症薬による吸入ループ利尿薬の抗反応−抗喘息作用の増強 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5366967A (ja) |
| EP (1) | EP0499142A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0680587A (ja) |
| KR (1) | KR920016093A (ja) |
| AU (1) | AU652798B2 (ja) |
| BR (1) | BR9200430A (ja) |
| CA (1) | CA2060954A1 (ja) |
| CS (1) | CS35392A3 (ja) |
| HU (1) | HU209609B (ja) |
| IE (1) | IE920426A1 (ja) |
| IL (1) | IL100897A0 (ja) |
| MX (1) | MX9200570A (ja) |
| NO (1) | NO920503L (ja) |
| NZ (1) | NZ241541A (ja) |
| ZA (1) | ZA92891B (ja) |
Cited By (1)
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