JPH0680647A - 新規なキナゾリン誘導体 - Google Patents

新規なキナゾリン誘導体

Info

Publication number
JPH0680647A
JPH0680647A JP25750692A JP25750692A JPH0680647A JP H0680647 A JPH0680647 A JP H0680647A JP 25750692 A JP25750692 A JP 25750692A JP 25750692 A JP25750692 A JP 25750692A JP H0680647 A JPH0680647 A JP H0680647A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
acid
formula
group
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP25750692A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3077046B2 (ja
Inventor
Masaru Saida
勝 斉田
Toshitaka Inoue
寿孝 井上
Kazuhisa Takeda
和久 武田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority to JP04257506A priority Critical patent/JP3077046B2/ja
Publication of JPH0680647A publication Critical patent/JPH0680647A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3077046B2 publication Critical patent/JP3077046B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 胃酸分泌抑制作用と共に副作用の少ない、高
い安全性を備えた抗潰瘍剤、及びメラニンの生合成に大
きな影響を及ぼすチロシナーゼに対する阻害物質として
の新規なキナゾリン誘導体及びその酸付塩を提供するこ
とにある。 【構成】 一般式（Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルコキシ基を、ｍは
０〜２の整数を、Ａは無置換または置換フェニル基、無
置換または置換ピリジル基を意味する）で表されるキナ
ゾリン誘導体及びその医薬として有用な酸付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はすぐれた抗潰瘍作用を有
する医薬品として有用な新規なキナゾリン誘導体に関す
る。またチロシナーゼ活性阻害剤並びに美白化粧料とし
ての皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】キナゾリン誘導体に関して、４−置換−
２−ピペラジニルキナゾリン誘導体は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ３８（３） ６８１−７ （１９
９０）及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ． ３８
（５） １２８６−１２９１ （１９９０）にその鎮痙
及び覚醒作用について、また２−アラルキルスルフィニ
ル４（３Ｈ）キナゾリノン誘導体は、特開昭６３−３０
１８７３号公報等にその抗潰瘍作用についてすでに報告
されている。
【０００３】しかしながら、本発明に示すような４位に
ハロゲン基あるいは低級アルコキシ基を持つキナゾリン
誘導体が、抗潰瘍活性を有することは未だ知られていな
い。またチロシナーゼ活性阻害剤並びに美白化粧料とし
ての皮膚外用剤については何ら研究されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】現在の抗潰瘍剤の主流
は攻撃因子抑制剤であるシメチジン、ラニチジン、ファ
モチジン等のヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤であるが、こ
れらにも投薬中止後の潰瘍再発や抗アンドロゲン作用、
肝臓の代謝酵素活性阻害などの副作用が報告されてい
る。近年同じ攻撃因子抑制剤として、ベンズイミダゾー
ル誘導体が、胃液中の酵素［Ｈ+＋Ｋ+］ＡＴＰａｓｅ活
性を阻害し、胃酸分泌を抑制することが見い出され、抗
潰瘍剤としての開発が進められている。このプロトンポ
ンプ阻害剤という新しいタイプの抗潰瘍剤として開発さ
れたオメプラゾールについては、強い［Ｈ+＋Ｋ+］ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害活性を有することが報告されているが（特
開昭５４−１４１７８３号公報、ブリティッシュ・メデ
ィカル・ジャーナル２８７巻１２頁１９８３年）安全性
等の面で十分な薬剤とは言い難い。また人体皮膚に存在
するメラニンの生合成は色素細胞内でチロシナーゼの作
用によってタイロシンがドーパに次いでドーパキノンに
変化し５，６−ジハイドロオキシインドール等を経て行
われるものとされている。このような過程で生合成され
るメラニンの量が過剰であると色黒とされ、またその不
均一な分布はシミまたはソバカスとされている。従って
本発明の目的は、顕著な胃酸分泌抑制作用と共に副作用
の少ない、高い安全性を備えた抗潰瘍剤、及びメラニン
の生合成に大きな影響を及ぼすチロシナーゼに対する阻
害物質としての新規なキナゾリン誘導体及びその酸付加
塩を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルコキシ基を、ｍは
０〜２の整数を、Ａは無置換または置換フェニル基、無
置換または置換ピリジル基を意味する）で表されるキナ
ゾリン誘導体及びその医薬品として有用な酸付加塩に関
するものである。上記一般式（Ｉ）について具体的に説
明する。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素を、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の
炭素数１〜６個のアルコキシ基を、置換フェニル基とは
例えばニトロフェニル基、アニリノ基、低級アルキルア
ミノフェニル基（ジメチルアミノフェニルなど）、低級
アルコキシフェニル基（メトキシフェニルなど）、ハロ
ゲノフェニル基（クロロフェニルなど）、モルホリノ基
などで置換されうる低級アルキルフェニル基（モルホリ
ノメチルフェニルなど）などを、置換ピリジル基とは、
例えば低級アルキルピリジル基（ピコリル、ルチジルな
ど）、低級アルコキシピリジル基（メトキシピリジルな
ど）、ハロゲノピリジル基（クロロピリジルなど）など
を意味する。
【０００６】また医薬として許容される酸の付加塩は１
当量あるいは２当量の酸から成るものである。好適な塩
は、これらに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸、及びマレイン酸、フマル酸、
シュウ酸、コハク酸、マロン酸、乳酸、クエン酸等の有
機酸である。
【０００７】一般式（Ｉ）で示される化合物やその酸付
加塩を医薬として用いる場合は、そのままもしくはそれ
自体公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤、カプセル剤、注
射剤、坐剤等の適宜の剤形として経口的または非経口的
に安定に投与することができる。投与量は症状、投与対
象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決
定されるが、通常、胃・十二指腸潰瘍や急慢性胃炎に対
する治療剤として経口投与する場合は、一般式（Ｉ）で
表される化合物またはそれらの酸付加塩を１回量１〜２
００ｍｇ／ｋｇ程度、１日約１〜３回程度投与するのが
好都合である。
【０００８】次に本発明化合物の製造法について述べ
る。本発明の化合物は下記に記載する方法によって収率
よく得ることができるが、本発明の範囲がこれらに限定
されるものではない。
【０００９】製造法１
【化３】 （式中Ｈａｌは塩素、フッ素、臭素等のハロゲン原子
を、Ａ，ｍは前記と同じ意味を有する。）一般式（II）
で表される化合物をオキシ塩化リン、五臭化リン等のハ
ロゲン化剤を用い、無溶媒あるいは各種溶媒中２０〜１
５０℃にて数分〜数時間反応させることにより、化合物
（Ｉａ）を得ることができる。さらに必要に応じ、化合
物（Ｉａ）を過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香
酸、過酸化水素等の酸化剤を用い、四塩化炭素、ジクロ
ルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素をはじ
めとする各種溶媒中、−４０℃〜１００℃にて数分〜数
時間反応させることにより化合物（Ｉｂ）を得ることが
できる。
【００１０】製造法２
【化４】 （式中、Ｒは低級アルコキシ基を、Ｈａｌ．，Ａ，ｍは
前記と同じ意味を有する。）上記製造法１で得られる一
般式（Ｉａ）で表される化合物とメタノール、エタノー
ル、プロパノール等低級アルコールを水素化ナトリウム
などの塩基存在下、各種溶媒中、２０℃〜１２０℃にて
１〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を
得ることができる。さらに必要に応じ、上記製造法１に
おける酸化法と同様の方法により化合物（Ｉｄ）を得る
ことができる。
【００１１】この一般式（II）で表される原料化合物は
一般的に知られた公知の方法（特開昭６３−３０１８７
３号公報など）によって容易に合成することができる。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的
に説明する。もちろん本発明はこれら実施例のみに限定
されるものでない。
【００１３】実施例１ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−４−クロル
キナゾリン２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−
４（３Ｈ）−キナゾリノン４ｇと、オキシ塩化リン６ｍ
ｌを３０分間還流を行い、反応物を氷水２００ｍｌに注
ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで
抽出し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロ
ロホルム）で分離精製し、イソプロピルエーテルから再
結晶させることにより、２−（２−ジメチルアミノベン
ジルチオ）−４−クロルキナゾリン２．９ｇを得た。
【００１４】融点 ５１〜５３℃ 元素分析 Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ 3Ｓ 計算値 Ｃ：６１．９０ Ｈ：４．８９ Ｎ：１
２．７４ 実測値 Ｃ：６１．５７ Ｈ：４．８３ Ｎ：１
２．６６
【００１５】実施例２ ２−（２−ジメチルアミノベンジルチオ）−４−メトキ
シ−キナゾリン２−（２−ジメチルアミノベンジルチ
オ）−４−クロル−キナゾリン２ｇとメタノール０．３
ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌ中に加え、さらに氷
冷下、水素化ナトリウム０．３６ｇを加えた後、１５時
間室温で攪拌した。反応終了後、水１０ｍｌと塩酸を加
え、ｐＨを４とした後、クロロホルムで抽出し、水洗、
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒、クロロホルム）で分
離精製し、減圧蒸留により２−（２−ジメチルアミノベ
ンジルチオ）−４−メトキシ−キナゾリン０．６４ｇを
得た。
【００１６】沸点 ２１５〜２２０℃／０．１ｍｍＨ
ｇ 元素分析 Ｃ18Ｈ19Ｎ 3ＯＳ 計算値 Ｃ：６６．４３ Ｈ：５．８８ Ｎ：１
２．９１ 実測値 Ｃ：６６．２８ Ｈ：５．７５ Ｎ：１
２．９８
【００１７】実施例３ ２−（２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）−４
−クロル−キナゾリン２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルチオ）−４−クロル−キナゾリン２．９ｇをジクロル
メタン１５０ｍｌに溶解させ、氷冷下ｍ−クロル過安息
香酸１．８ｇを加えて、１時間攪拌した。反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝３０：
１）で分離精製し、さらにイソプロピルエーテルから再
結晶させることにより２−（２−ジメチルアミノベンジ
ルスルフィニル）−４−クロル−キナゾリン０．４５ｇ
を得た。
【００１８】融点 １１４〜１１７℃ 元素分析 Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ 3ＯＳ 計算値 Ｃ：５９．０４ Ｈ：４．６６ Ｎ：１
２．１５ 実測値 Ｃ：５８．９４ Ｈ：４．５９ Ｎ：１
１．９０
【００１９】実施例４〜２６ 実施例１〜実施例３の方法に準じて、一般式（Ｉ）で表
される化合物を合成した。一般式（Ｉ）中の置換基及び
得られた化合物の融点について以下の表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【発明の効果】抗潰瘍に関する種々の薬理実験より本発
明化合物は、顕著な胃酸分泌抑制作用を有し、さらに副
作用が少なく安全であることが判明し、抗潰瘍剤として
非常に有用であるといえる。
【００２４】また本発明化合物はメラニン生合成に大き
な影響を与えるチロシナーゼ活性を顕著に阻害すること
が判明し、美白化粧料としての利用が期待できるもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｄ 9164−4Ｃ 7/48 9051−4Ｃ 31/505 ＡＣＬ 9360−4Ｃ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｘはハロゲン原子、低級アルコキシ基を、ｍは
    ０〜２の整数を、Ａは無置換または置換フェニル基、無
    置換または置換ピリジル基を意味する）で表されるキナ
    ゾリン誘導体及びその医薬として有用な酸付加塩。
JP04257506A 1992-08-31 1992-08-31 新規なキナゾリン誘導体 Expired - Fee Related JP3077046B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP04257506A JP3077046B2 (ja) 1992-08-31 1992-08-31 新規なキナゾリン誘導体

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP04257506A JP3077046B2 (ja) 1992-08-31 1992-08-31 新規なキナゾリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0680647A true JPH0680647A (ja) 1994-03-22
JP3077046B2 JP3077046B2 (ja) 2000-08-14

Family

ID=17307247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP04257506A Expired - Fee Related JP3077046B2 (ja) 1992-08-31 1992-08-31 新規なキナゾリン誘導体

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP3077046B2 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035678A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
WO2005016895A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Youngsoo Kim Novel compound of 6-methyl-3-phenethyl-3,4-dihydro-1h-quinazoline-2-thinone, its preparation and a depigmentation compositon containing the same as an effective component
JP2013516474A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 イーエルシー マネージメント エルエルシー 皮膚の美白用組成物
CN103709144A (zh) * 2013-12-13 2014-04-09 安徽国星生物化学有限公司 嘧啶衍生物取代的甲基吡啶基亚砜化合物及其制备方法
CN114805222A (zh) * 2022-05-27 2022-07-29 江西省林业科学院 一种柠檬醛衍生物及其制备方法和应用

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996035678A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
US6043248A (en) * 1995-05-08 2000-03-28 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
EP1449835A3 (en) * 1995-05-08 2004-09-15 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
WO2005016895A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Youngsoo Kim Novel compound of 6-methyl-3-phenethyl-3,4-dihydro-1h-quinazoline-2-thinone, its preparation and a depigmentation compositon containing the same as an effective component
JP2013516474A (ja) * 2010-01-06 2013-05-13 イーエルシー マネージメント エルエルシー 皮膚の美白用組成物
CN103709144A (zh) * 2013-12-13 2014-04-09 安徽国星生物化学有限公司 嘧啶衍生物取代的甲基吡啶基亚砜化合物及其制备方法
CN114805222A (zh) * 2022-05-27 2022-07-29 江西省林业科学院 一种柠檬醛衍生物及其制备方法和应用
CN114805222B (zh) * 2022-05-27 2023-08-04 江西省林业科学院 一种柠檬醛衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP3077046B2 (ja) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5428044A (en) Anti-inflammatory 4-aminophenyl derivatives
US4520025A (en) Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
WO2000044743A1 (en) Amide derivatives and drug compositions
EP0640595B1 (en) Substituted tertiary amino compound or salt thereof
DE3855549T2 (de) Benzimidazol-Derivate und therapeutische, diese enthaltende Mittel gegen Ulcer
WO2018118791A2 (en) Novel quinazolinones that inhibit the formation of tau oligomers and their method of use
BG97438A (bg) 4-алкилимидазолови съединения
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
EP0546102B1 (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
JPH064623B2 (ja) イミダゾール誘導体
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
NO854276L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolo-karbamater.
JP3077046B2 (ja) 新規なキナゾリン誘導体
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
WO2005113499A1 (ja) インドール化合物
JPH02178263A (ja) アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤
KR20030013360A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조 방법
JPH0764816B2 (ja) 複素環化合物
RU1777601C (ru) Способ получени производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPH0377867A (ja) 新規オキサゾロピリジン誘導体
RU2285001C2 (ru) Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees