JPH068274B2

JPH068274B2 - フェノキシ酢酸誘導体

Info

Publication number: JPH068274B2
Application number: JP63009409A
Authority: JP
Inventors: 建男岩隈; 隆行川口; 豊春山下; 靖彦佐々木; 保島▲崎▼
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1988-01-19
Filing date: 1988-01-19
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPH01186855A; KR890011812A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は優れた血小板凝集抑制作用を有する新規フェノ
キシ酢酸誘導体またはその塩に関する。

（従来技術）トロンボキサンA₂（Thromboxan A₂以下ＴｘA₂と略称す
る）は動物の各種臓器（例えば、肝臓、腎臓、肺臓、脳
等）に広く存在しているアラキドン酸が代謝されて生成
し、このＴｘA₂が有する血小板凝集作用の起因して、し
ばしば末梢動脈血栓症、肺塞栓症、冠動脈閉塞症、心筋
梗塞症、一過性脳虚血症等の各種血栓症が引き起こされ
ることが知られている。このため、ＴｘA₂に基づく血小
板凝集を抑制する薬剤として４−（２−ベンゼンスルホ
ニルアミノエチル）フェノキシ酢酸が報告されている
〔トロンボシス・リサーチ（Thrombosis Research），
第35巻，379-395頁（1984年）〕。

（発明の構成及び効果）本発明は一般式（但し、R¹及びR²はいずれか一方が低級アルキル基、フ
ェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基、他方が
水素原子を表し、R³はハロゲノフェニル基、フェニル基
またはナフチル基、R⁴は保護されていてもよいカルボキ
シル基、水酸基またはジ（低級アルキル）アミノ基を表
し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜５の整数を表す。
但し、ｍ及びｎが０であって、R⁴が保護されていてもよ
いカルボキシル基のときは、R¹及びR²のいずれか一方は
フェニル基置換低級アルキル基もしくはフェニル基であ
るかまたはR³がナフチル基であることを表す。）で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその塩に関す
る。

本発明の化合物（Ｉ）及びその塩は、前記公知化合物に
較べて一層優れたＴｘA₂拮抗作用を有し、血小板凝集抑
制剤及び血栓症の予防・治療剤として、また冠・脳血管
などの平滑筋攣縮及び喘息等の予防・治療剤として有用
な医薬化合物である。

本発明の化合物の具体例としては、一般式（Ｉ）におい
てR¹及びR²はいずれか一つが低級アルキル基、フェニル
基置換低級アルキル基またはフェニル基であり、R³はフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子の如きハロゲン原子で置
換されていてもよいフェニル基またはナフチル基、R⁴は
遊離のカルボキシル基、水酸基またはジ（低級アルキ
ル）アミノ基であるか、或いは低級アルキル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基。ｐ−ニトロベンジル基
の如きフェニル基上にニトロ基または低級アルコキシ基
を有することもあるフェニル基置換低級アルキル基また
はベンズヒドリル基などで保護されたカルボキシル基で
ある化合物があげられる。

また、実施例具体例において、薬効上好ましい化合物は
アルキル基がC_1-4アルキル基の化合物であり、更に好ま
しい化合物は当該アルキル基がメチル基またはエチル基
であってハロゲン原子が塩素原子または臭素原子の化合
物である。

本発明の化合物（Ｉ）は１個の不斉炭素原子に基づく２
種の光学異性体が存在しうるが、本発明はこれら異性体
及びその混合物のいずれをも包含するものである。

本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は、例えば、一般式（但し、R¹、R²及びR³は前記と同一意味を有する。）で
示されるフェノール化合物またはその塩と一般式 X¹CH₂(CONH)_m-(CH₂)_n-R⁴¹ （III）（但し、X¹は反応性残基を表し、R⁴¹は保護されていて
もよいカルボキシル基、水酸基またはジ（低級アルキ
ル）アミノ基を表し、ｍ及びｎは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とを縮合反応させ、R⁴¹が保護された
カルボキシル基である場合は、所望により保護基を除去
して製造することができる。

また目的化合物（Ｉ）は一般式（但し、Yは保護されていてもよいアミノ基または反応
性残基を表し、R¹、R²、R⁴¹、ｍ及びｎは前記と同一意
味を有する。）で示される化合物またはその塩と、一般式 R³SO₂Z （V）（但し、ZはYが保護されていてもよいアミノ基である場
合は水酸基または反応性残基、Yが反応性残基である場
合は遊離のアミノ基を表し、R³は前記と同一意味を有す
る。）で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、R⁴¹が
保護されたカルボキシル基であるか及び／または基Ｙが
保護されたアミノ基である場合は、所望により当該保護
基を除去して製することもできる。

また、目的化合物（Ｉ）のうち一般式（但し、R¹、R²及びR³は前記と同一意味を有する。）で示されるアルコール化合物は、一般式（但し、R⁵は低級アルキル基または水素原子を表し、
R¹、R²及びR³は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボン酸化合物を還元反応に付すことによ
っても製造することができる。

さらに、目的化合物（Ｉ）のうちｍ＝１の化合物は、カ
ルボン酸化合物（Ｉ−ａ）の内R⁵が水素原子の化合物ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般式 NH₂-(CH₂)_n-R⁴¹ （VI）（但し、R⁴¹及びｎは前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応さ
せ、R⁴¹が保護されたカルボキシル基である場合は、所
望により当該保護基を除去して製することもできる。

原料化合物（III）、（IV）及び（VI）に於けるカルボ
キシル基の保護基としては加水分解、酸処理、還元の如
き通常の処理により容易に除去しうる保護基をいずれも
用いることができ、このような保護基としては、例えば
低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニル基で置換
された低級アルキル基（例えば、ベンジル基、p-メトキ
シベンジル基、p-ニトロベンジル基等）、ベンズヒドリ
ル基などが挙げられる。また反応性残基（X¹及びＹまた
はＺ）としては例えばハロゲン原子、低級アルキルスル
ホニルオキシ基、置換または非置換フェニルスルホニル
オキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-ト
ルエンスルホニルオキシ基等）を好適に用いることがで
きる。

フェノール化合物(II)またはその塩と化合物(III)との
縮合反応は常法に従い、例えば溶媒中で好適に実施する
ことができる。フェノール化合物(II)の塩としては例え
ばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩などを用いるこ
とができる。本反応は脱酸剤、例えば炭酸アルカリ金
属、水酸化アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、ピリジ
ン、トリ低級アルキルアミンなどの有機アミンの存在下
に実施するのが好ましい。溶媒としては、例えばアセト
ン、クロロホルム、アルカノール、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、またはこれらの混合溶媒などを好適に使用す
ることができる。本反応は室温〜加熱下で好適に実施す
ることができる。

化合物(IV)またはその塩とスルホン酸化合物(V)との縮
合反応は、脱酸剤の存在下または非存在下で適宜実施す
ることができる。脱酸剤としては前記したものを同様に
用いることができる。反応は溶媒中及び無溶媒のいずれ
でも実施でき、かかる溶媒としては、エーテル、ベンゼ
ン、塩化メチレン、ジオキサン、エタノール、メタノー
ル、水あるいはこれらの混合溶媒を適宜用いることがで
きる。また、化合物(IV)は、基Yがアミノ基である場合
は、鉱酸塩、有機酸塩等の塩の形で反応に供することも
でき、基Yが保護されたアミノ基またはR⁴¹が遊離のカル
ボキシル基である場合は、例えばアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩等の塩の形で反応に供することもでき
る。さらに、基Yが保護されたアミノ基である場合、当
該アミノ基の保護基としては低級アルカノイル基または
アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル基）などを用いるのが好ましい。本反応は加
温〜加熱下で好適に実施することができる。

カルボン酸化合物（Ｉ−ａ）の還元反応は溶媒中還元剤
で処理することにより実施することができる。還元剤と
しては、例えばボラン・１，４−オキサチアンコンプレ
ックスの如き慣用のものをいずれも用いることができ、
また適当な溶媒としてはテトラヒドロフランがあげられ
る。本還元反応は冷却〜加温下で実施するのが好まし
い。

カルボン酸化合物（Ｉ−ａ）の内R⁵が水素原子である化
合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と
アミン化合物（VI）との縮合反応は常法に従って実施す
ることができる。例えば、遊離カルボン酸型化合物（Ｉ
−ａ）と化合物（VI）との縮合反応は脱水剤の存在下に
実施することができ、脱水剤としては、例えば、カルボ
ニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド
の如き慣用のものをいずれも用いることができる。一
方、R⁵が水素原子である化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ
ル基における反応性誘導体と化合物（VI）との縮合反応
は脱酸剤の存在または非存在下に実施することができ
る。化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、例えば対応する酸ハライド、混酸無水
物、活性エステルなどを好適に使用することができ、脱
酸剤としては、前記化合物（II）の縮合反応で例示した
ものを用いることができる。これらの縮合反応はいずれ
も適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチ
レン）中冷却〜加熱下で実施するのが好ましい。

かくして得られる生成物においてR⁴¹が保護されたカル
ボキシル基である場合及び／または基Ｙが保護されたア
ミノ基である場合には、所望により該保護基を除去して
もよく、該保護基の除去は、例えば加水分解、加溶媒分
解、酸処理、還元の如き常法により実施することができ
る。

尚、上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するた
め、原料化合物（II）または（IV）として光学活性体を
用いれば、目的物（Ｉ）も光学活性体として得ることが
できる。

本発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、前述の如
く、優れたＴｘA₂拮抗作用を有するため、血小板凝集抑
制剤として有用であり、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓
症、肺血栓症、肺塞栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎
などの各種血栓症、塞栓症等の治療、緩和及び予防に用
いることができる。また、目的化合物（Ｉ）またはその
塩は心筋虚血、不安定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出
血後の脳血管攣縮、脳溢血、喘息等の治療・緩和及び予
防に用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘA₂拮
抗剤の中には、優れたＴｘA₂拮抗作用を示す反面、一過
性のＴｘA₂様作用をも示し、血小板凝集誘起作用、気管
支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴うものがあ
るが、目的化合物（Ｉ）の内、とくにｍが１の化合物は
経口投与及び非経口投与のいずれの場合にもかかるＴｘ
A₂様作用を示さないという優れた特徴を有する。

本発明の目的化合物（Ｉ）は遊離の形でもまたその塩の
形のいずれでも医薬用途に用いることができる。医薬用
途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩であるのが
好ましく、このような塩としては、無機あるいは有機塩
基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアル
カリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、アンモニウム
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミ
ン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩及び有機酸
付加塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、グルグロン酸塩が含まれる。これら塩は、例えば化
合物（Ｉ）を適当な溶媒中無機もしくは有機塩基または
有機酸で処理することにより容易に取得することができ
る。

目的化合物（Ｉ）またはその塩は経口的にも非経口的に
も投与することができ、経口もしくは非経口投与に適し
た賦形剤と混合し、医薬製材として用いることができ
る。また、医薬製材は錠剤、カプセル剤、座剤の如き固
形製剤であってもよく、溶液、懸濁液剤、乳液剤の如き
液体製剤であってもよい。更に非経口的に投与する場合
には、注射剤の形でも用いることができる。

尚、本発明の原料化合物（II）及び（IV）は新規化合物
であり、この内原料化合物（II）は、例えば、一般式（但し、R⁶は保護されていてもよい水酸基、Y¹は保護さ
れていてもよいアミノ基または反応性残基を表し、R¹及
びR²は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
スルホン酸化合物（Ｖ）を原料化合物（IV）と（Ｖ）の
縮合反応と同様の条件下に反応させて製造することがで
きる。或いはまた、原料化合物（II）の内、R²が低級ア
ルキル基またはフェニル基であり、R¹が水素原子である
化合物は、一般式（但し、R⁶は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とスルホン酸化合物（Ｖ）（但し、Ｚ
＝ハロゲン原子）とを溶媒中炭酸アルカリ金属の存在下
に反応させた後、生成物を低級アルキルもしくはフェニ
ル・マグネシウム・ハライドと反応させ、ついで該生成
物をパラジウム・カーボン触媒の存在下接触還元し、要
すれば、水酸基の保護基を更に除去して製することがで
きる。一方、原料化合物（IV）は例えば化合物（VII）
に於いてR⁶が水酸基である化合物と化合物（III）とを
原料化合物（II）と（III）の縮合反応と同様の条件下
に反応させて製造することができる。

尚、本明細書中において”低級アルキル”、”低級アル
コキシ”及び”低級アルカノイル”はそれぞれ炭素数１
〜６の直鎖または分岐アルキル、炭素数１〜６のアルコ
キシ及び炭素数１〜４のアルカノイルを表すものであ
る。

実験例アラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用（in vivo）一夜絶食させたマウス（ddy系、雄性、５週齢、一群８
匹）に、検体（等モル炭酸水素ナトリウム及び0.25%カ
ルボキシメチルセルロース溶液に懸濁又は溶解）を経口
投与（20ml/kg）した。３時間後、アラキドン酸（125mg
/2.5ml 1%NaHCO₃溶液+7.5ml 0.9%食塩水/kg）を尾静
脈内に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合物の効力
は、アラキドン酸投与から、歩行運動が回復するまでの
時間（回復時間：分）を測定し、検体の代わりに0.25%C
MCを投与した検体非投与群のそれと比較して行った。検
体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑制作用は、検体非
投与群に比べ上記回復時間を１５％以上短縮させた投与
量で表した。結果は第１表の通りである。

実施例１（１）マグネシウム5.83gを乾燥テトラヒドロフラン100
mlに懸濁させ、1,2-ジブロモエタンを5滴加え、室温で
攪拌後、臭化フェニル28.3gのテトラヒドロフラン70ml
溶液を滴下する。ついで氷水冷攪拌下、該混合物に2-ベ
ンゼンスルホニルアミノ-1-（4-ベンジルオキシフェニ
ル）エタノン7.65gのテトラヒドロフラン100ml溶液を滴
下し、室温で攪拌する。反応後希塩化アンモニウム水溶
液を加えた後、酢酸エチルにて抽出する。該抽出液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマト（溶媒；クロロホルム）で精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液より再結晶して2-ベンゼン
スルホニルアミノ-1-（4-ベンジルオキシフェニル）-1-
フェニルエタノール5.37gを無色結晶として得る。

（２）本品4.91gをテトラヒドロフラン100ml及び水20ml
の混液に溶解し、該溶液にシュウ酸3.85gを加え、10%パ
ラジウム炭素3.2gの存在下、水素ガス加圧（3.5気圧）
下50-60℃にて2.5日間接触還元を行う。反応後触媒をろ
去し、ろ液を濃縮する。残査へ酢酸エチルを加え、洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残査をシリカゲルカラム
クロマト（溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：
１）にて精製し、酢酸エチル−トルエン−ｎ−ヘキサン
混液より再結晶して４−（１−フェニル−２−ベンゼン
スルホニルアミノエチル）フェノール3.26gを無色針状
晶として得る。

Ｍ．Ｐ．１２０〜１２４℃ （３）本品３．１０ｇをアセトン２５mlに溶解し、炭酸
カリウム１．３３ｇ及びブロモ酢酸エチル１．６１ｇを
加え、室温にて２．５日かくはんする。溶媒を留去し、
水を加え酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト（溶
媒；トルエン：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）にて
精製して４−（１−フェニル−２−ベンゼンスルホニル
アミノエチル）フェノキシ酢酸エチル１．８５ｇを無色
油状物として得る。

（４）本品１．８１ｇをエタノール１６mlに溶解し、１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６．２mlを加え、室温にて
２時間かくはんする。溶媒を留去し、残渣の水溶液を非
イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０；
三菱化成社製）充填カラムクロマトにて精製後、改めて
１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４mlを加え、ジナトリウ
ム塩としイソプロピルアルコールから再結晶して４−
（１−フェニル−２−ベンゼンスルホニルアミノエチ
ル）フェノキシ酢酸ジナトリウム塩１．２２７ｇを無色
針状晶として得る。

収率６９％Ｍ．ｐ．＞３２０℃ 実施例２（１）６０％水素化ナトリウム６ｇをｎ−ヘキサンにて
洗浄後、テトラヒドロフラン２００mlを加え、氷水冷
下、マロン酸ジエチル３０．７ｇのテトラヒドロフラン
５０ml溶液を滴下する。ついで室温にて１時間かくはん
後、４−ベンジルオキシベンジルクロリド２３．４ｇの
テトラヒドロフラン５０ml溶液を滴下し、１２時間加熱
還流する。冷却後、エタノール２００mlを加え、さらに
水酸化カリウム２２．４ｇの１００ml水溶液を加え、６
時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣へ水を加え、
酢酸エチル抽出する。水層を濃塩酸にて酸性とし、クロ
ロホルム抽出する。クロロホルム抽出液を乾燥後溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶してβ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−フェ
ニルプロピオン酸２１．７ｇを無色板状晶として得る。

収率６６％Ｍ．ｐ．１３３〜１３７℃ （２）本品３．３２ｇ、ジフェニルホスホリルアジド
３．３ｇ及びトリエチルアミン１．２１ｇをトルエン４
０mlに溶解し、０．５時間加熱還流し、ついで、ベンジ
ルアルコール２．１６ｇを加え、さらに、３時間加熱還
流する。反応後、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から
再結晶してＮ−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオ
キシカルボニルフェニル）−１−フェニルエチルアミン
３．５４ｇを無色針状晶として得る。

収率８１％Ｍ．ｐ．１１１〜１１２℃ （３）本品４．３７ｇをテトラヒドロフラン（４５ml）
−水（５ml）混液に溶解し、１０％パラジウム・カーボ
ン４５０mgの存在下接触還元する。８時間後１０％パラ
ジウム・カーボン２５０mgを追加し、さらに２．５時間
反応し、触媒をろ去する。ろ液へ濃塩酸２ml、水５ml及
びエタノール５０mlを加え、溶媒を留去する。残渣をエ
タノール−エーテル混液から再結晶して４−（２−アミ
ノ−２−フェニルエチル）フェノール塩酸塩２．１ｇを
無色針状晶として得る。

収率８４％Ｍ．ｐ．２５５〜２５６℃ （４）本品２ｇを酢酸エチル７０ml及び飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０mlの混合溶液に加え、ついで４−ク
ロロフェニルスルホニルクロリド１．６９ｇを加え、４
時間室温にてかくはんする。有機層を分離し、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して４−〔２−（４−クロロフェニル））ス
ルホニルアミノ−２−フェニルエチル〕フェノール２．
６３ｇを無色プリズム晶として得る。

収率８５％Ｍ．ｐ．１７４〜１７８℃ （５）本品２．５２ｇをアセトン４５mlに溶解し、ブロ
モ酢酸メチル１．２ｇ、炭酸カリウム１．８ｇを加え、
室温にて１５時間かくはんする。溶媒を留去し、水を加
え、クロロホルム抽出する。溶媒を留去し、残渣をメタ
ノール１５mlに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液
５mlを加え、室温にて１５分間放置する。反応混合物を
濃縮し、残渣を水に溶解し、非イオン性吸着樹脂（商品
名：ダイヤイオンＨＰ−２０；三菱化成社製）充填カラ
ムクロマトにて精製後、イソプロピルアルコール−水−
エーテル混液から再結晶して４−〔２−（４−クロロフ
ェニル）スルホニルアミノ−２−フェニルエチル〕フェ
ノキシ酢酸ナトリウム塩１．４２ｇを無色プリズム晶と
して得る。

Ｍ．ｐ．２１５−２１８℃ 遊離カルボン酸：無色プリズム晶Ｍ．ｐ．１８０−１８１℃（アセトン−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶）実施例３〜５対応原料化合物を実施例２−（４）及び（５）と同様に
処理して下記第２表記載化合物を得る。

実施例６（１）ジイソプロピルアミン９．１１ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン１２０mlに溶解し、−１０〜０℃でｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液（１０ｗ／ｖ％）５４mlを１
５分かけて滴下する。１０分間攪拌後、同温にて３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
１２．５ｇのテトラヒドロフラン６０ml溶液を４５分か
けて滴下する。２０分間攪拌後、−６０℃にてベンジル
ブロミド１６．４ｇ及びヘキサメチルホスホリックトリ
アミド９．２４ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液を１
０分かけて滴下する。同温にて２時間攪拌後、１時間か
けて室温に戻し、室温にて１時間攪拌する。冷却下に、
水及び１０％塩酸を加えて酢酸エチル抽出する。洗浄、
乾燥、濾過後、溶媒を留去する。フラッシュカラムクロ
マト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）に
て精製して２−ベンジル−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エチルエステル９．５ｇを無色油状物
として得る。

（２）本品９．４９ｇをエタノール９５mlに溶解し、１
５％水酸化ナトリウム水溶液４２mlを加え、室温で１時
間攪拌し、ついで１時間加熱還流する。溶媒を留去し、
冷却下に濃塩酸２０mlを加えて酢酸エチル抽出する。乾
燥、濾過後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンから再結晶し
て２−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸６．６８ｇを無色針状晶として得る。

（３）本品６．６１ｇを乾燥トルエン７５mlに溶解し、
トリエチルアミン２．９７ｇ及びジフェニルホスホリル
アジド８．０８ｇを加え、室温で２０分間、ついで８０
℃で３０分間攪拌する。溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチ
ルアルコール８０mlを加えて一晩加熱還流する。溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥、濾過
後溶媒を留去する。得られた残渣をフラッシュカラムク
ロマト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）
にて精製し、ｎ−ヘキサンから再結晶してＮ−（１−ベ
ンジル−４’−メトキシフェネチル）カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル４．８３ｇを無色プリズム晶とし
て得る。

（４）本品４．６８ｇに２５％臭化水素酢酸溶液２４ml
を加え、発泡、溶解後、エーテル４８０mlを徐々に加え
る。析出晶をろ取、乾燥して１−ベンジル−４’−メト
キシフェネチルアミン臭化水素酸３．７５ｇを無色プリ
ズム晶として得る。

（５）本品４．３１ｇに水５０ml、炭酸水素ナトリウム
２．４８ｇ及び酢酸エチル１００mlを加え、該混合物に
室温で激しく攪拌下しながら４−クロロフェニルスルホ
ニルクロリド３．４０ｇの酢酸エチル５０ml溶液を滴下
し、１時間かくはんする。有機層を分離し、洗浄、乾
燥、ろ過後、溶媒を留去して２−ベンジル−２−（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノ−１−（４−メトキ
シフェニル）エタン６．１４ｇを淡黄色油状物として得
る。これを乾燥塩化メチレン９０mlに溶解し、−５５〜
−６０℃に冷却する。アルゴン気流中、攪拌下にボロン
トリブロミド７．７２ｇの塩化メチレン９０ml溶液を滴
下する。該反応液を同温で２０分間攪拌後、１時間かけ
て室温に戻す。反応終了後、冷却下水を加え、有機層を
分離し、洗浄、乾燥、濾過後溶媒を留去する。残渣を酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−〔２−
ベンジル−２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミ
ノエチル〕フェノール４．６５ｇを無色プリズム晶とし
て得る。

収率８６％ Mass(m/e)：401(M⁺) （６）本品４．６５ｇを実施例２−（４）及び（５）と
同様に処理して４−〔２−ベンジル−２−（４−クロロ
フェニル）スルホニルアミノエチル〕フェノキシ酢酸
２．８７ｇを無色プリズム晶として得る。

Ｍ．ｐ．１４９．５〜１５１℃ 実施例７４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸７７５mgをテトラヒドロフラン
１０mlに溶解し、ボラン−１，４−オキサチアンコンプ
レックス（７．８Ｍ）０．７５mlを氷浴上滴下する。室
温にて１時間かくはん後、メタノールを加え、溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒
を留去する。粗結晶をトルエンから再結晶して、２−
｛４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ｝エタノール６３２mgを無色結晶
として得る。

収率８５％Ｍ．ｐ．１０８．５〜１１０．５℃ 実施例８〜９参考例３〜４の生成物を実施例７と同様に処理して下記
第３表記載化合物を得る。

実施例１０４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸１．３４ｇを塩化メチレン（１
０ml）−テトラヒドロフラン（１０ml）混液に溶解し、
チオニルクロリド２mlを加え、２時間加熱還流する。溶
媒を留去し、残渣を塩化メチレン１０mlに溶解する。該
溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン３
１２mg及びトリエチルアミン３５４mgの塩化メチレン１
５ml溶液へ滴下し、室温で終夜かくはんさせる。反応
後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル抽出する。洗浄、
乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシュウ酸塩とする。メタ
ノール−水−イソプロピルアルコール混液から再結晶し
て４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸・（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
アミノエチル）アミド・シュウ酸塩１．４７ｇを無色プ
リズム晶として得る。

収率７７％Ｍ．ｐ．１５４〜１５７℃ 実施例１１〜１８実施例３及び参考例１〜４の生成物と対応するアミン化
合物とを実施例１０と同様に処理して下記第４表記載化
合物を得る。

実施例１９４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸１．１５ｇを塩化メチレン（７
ml）−テトラヒドロフラン（７ml）の乾燥混合溶媒に溶
解し、チオニルクロリド２．２mlを加え、２時間加熱還
流する。溶媒を留去し、４−〔２−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシアセチルク
ロリドを黄土色油状物として得る。本品のテトラヒドロ
フラン１０ml溶液及び０．６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液６mlをかくはん下、同時に、６−アミノヘキサン酸７
８７mgの０．６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１ml、エ
タノール２０ml及びエーテル１０mlの均一溶液に滴下
し、室温で一晩かくはんする。水５０ml及びエーテル５
０mlを加えて分液し、水層を１０％塩酸で酸性とし、酢
酸エチル抽出する。洗浄、乾燥後、ろ過し、溶媒を留去
して得られる淡黄色カラメルをシリカゲルカラムクロマ
ト（溶媒；クロロホルムついでクロロホルム：メタノー
ル＝９：１）にて精製して４−〔２−（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸・
（５−カルボキシペンチル）アミド１．５０ｇを無色油
状物として得る。

収率１００％実施例２０４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸・（３−メトキシカルボニルプ
ロピル）アミド９００mgをメタノール５mlに溶解し、１
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５mlを加え、室温で０．５
時間かくはんする。溶媒を留去し、１０％塩酸にて酸性
とし、クロロホルム抽出する。乾燥後、溶媒を留去して
４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプ
ロピル〕フェノキシ酢酸・（３−カルボキシプロピル）
アミド９００mgを無色油状物として得る。

収率１００％実施例２１〜２６実施例１１〜１２、１４〜１７の生成物を実施例２０と
同様に処理して下記第５表記載化合物を得る。

参考例１（１）1-（4-ベンジルオキシフェニル）-2-クロロエタ
ノン78g及びヘキサミン63gをクロロホルムに溶解し、室
温にて終夜攪拌する。混合物を濃縮後、攪拌下還流す
る。冷後析出晶を洗浄、乾燥し、エタノールと濃塩酸の
混液に加え、還流する。冷却後析出晶を洗浄、乾燥して
2-アミノ-1-（4-ベンジルオキシフェニル）エタノン55.
6gを無色結晶として得る。

収率67% m.p.225℃（分解）（２）本品1.11gをテトラヒドロフラン−水混液に溶解
し、該溶液に40℃にて炭酸カリウム1.11gの水溶液及び
ベンゼンスルホニルクロリド1.41gのテトラヒドロフラ
ン溶液を同時に滴下する。ついで室温で攪拌後酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、
残査を酢酸エチルから再結晶して2-ベンゼンスルホニル
アミノ-1-（4-ベンジルオキシフェニル）エタノン1.34g
を無色針状晶として得る。

収率89% m.p.148-149℃ （３）本品を実施例１−（１）〜（４）と同様に処理し
て4-（1-メチル-2-ベンゼンスルホニルアミノエチル）
フェノキシ酢酸ナトリウム塩を無色粉末として得る。

m.p.180℃以上遊離カルボン酸：無色カラメル参考例２（１）４−（２−アミノプロピル）フェノール臭化水素
酸塩２．３２ｇ、炭酸水素ナトリウム４．２ｇ、水５０
ml、酢酸エチル１００ml及び４−クロロフェニルスルホ
ニルクロリド２．１１ｇの混合物を室温で３時間攪拌す
る。反応後酢酸エチル層を分離し、乾燥後溶媒を留去し
て４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノール３．２５ｇを茶褐色油状物として
得る。

収率１００％（２）本品１．６３ｇを実施例１−（３）と同様処理し
て粗製の４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノプロピル〕フェノキシ酢酸メチルエステルを得、
これをメタノール１５mlに溶解し、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液４mlを加え、室温で１時間放置する。１０％
塩酸で酸性とし、クロロホルム抽出し、乾燥後溶媒を留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマト（溶媒；クロ
ロホルムついでクロロホルム：メタノール＝１９：１で
展開）にて分離精製することにより、４−〔２−（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキ
シ酢酸０．９６ｇを得る。

収率５０％ m.p.132-136℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結
晶）なお、上記参考例の原料化合物として（Ｒ）−４−（２
−アミノプロピル）フェノール臭化水素酸塩を用い、同
様の処理をすることにより、（Ｒ）−４−〔２−（４−
クロロフェニル）スルホニルアミノプロピル〕フェノキ
シ酢酸を得る。

m.p.132-133℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結
晶）参考例３（１）１−アミノ−２−（４−メトキシフェニル）プロ
パン１９．８ｇと炭酸水素ナトリウム８４ｇの酢酸エチ
ル−水溶液を冷却し、アセチルクロリド１８．８ｇの酢
酸エチル溶液を滴下する。反応後、酢酸エチル層を分離
し、洗浄、乾燥後溶媒を留去して１−アセチルアミノ−
２−（４−メトキシフェニル）プロパン２４．８ｇを油
状物として得る。

（２）本品の塩化メチレン溶液に冷却・攪拌下ボロント
リブロマイド６９ｇの塩化メチレン溶液を滴下する。冷
却下に反応後、水で分解し、クロロホルムを加える。つ
いで有機層を分離し、洗浄、乾燥後溶媒を留去して４−
（２−アセチルアミノ−１−メチルエチル）フェノール
２３．１ｇを油状物として得る。

収率１００％（３）本品をアセトン４００mlに溶解し、ブロモ酢酸メ
チル１９．９ｇ及び炭酸カリウム１８ｇを加え、終夜攪
拌する。さらにブロモ酢酸メチル７．９６ｇ及び炭酸カ
リウム７．２ｇ追加し、３日間攪拌する。反応後溶媒を
留去し、残査に水を加え酢酸エチル抽出する。洗浄、乾
燥後、溶媒及び過剰のブロモ酢酸メチルを留去して４−
（２−アセチルアミノ−１−メチルエチル）フェノキシ
酢酸メチル３１．６ｇを黄色油状物として得る。

（４）本品を６Ｎ−塩酸２００mlに加え、７．５時間加
熱還流する。反応後、溶媒を留去し、残査をテトラヒド
ロフランから結晶化させることにより４−（２−アミノ
−１−メチルエチル）フェノキシ酢酸の塩酸塩１９ｇを
無色の固体として得る。

（５）本品２．９５ｇ、炭酸カリウム３．６５ｇ、水３
０ml及び４−クロロフェニルスルホニルクロリド２．７
１ｇの混合物を８０℃で２時間攪拌する。冷却後、６Ｎ
−塩酸でｐＨ１に調整し、酢酸エチル抽出する。溶媒を
留去して４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノ−１−メチルエチル〕フェノキシ酢酸２．５３ｇ
を得る。

m.p.118-119.5℃（分解、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶）参考例４対応原料化合物を参考例３と同様に処理して４−〔２−
（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ−１−メチル
エチル〕フェノキシ酢酸を得る。

m.p.131-133℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結
晶）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者島▲崎▼ 保埼玉県坂戸市千代田４−７若葉台団地28 −1103 (56)参考文献特開昭54−122250（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−238259（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−155250（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（但し、R¹及びR²はいずれか一方が低級アルキル基、フ
ェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基、他方が
水素原子を表し、R³はハロゲノフェニル基、フェニル基
またはナフチル基、R⁴は保護されていてもよいカルボキ
シル基、水酸基またはジ（低級アルキル）アミノ基を表
し、ｍは０または１を表し、ｎは０〜５の整数を表す。
但し、ｍ及びｎが０であって、R⁴が保護されていてもよ
いカルボキシル基のとき、R¹及びR²のいずれか一方がフ
ェニル基置換低級アルキル基もしくはフェニル基である
かまたはR³がナフチル基であることを表す。）で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理的に許
容しうる塩。
【請求項２】R¹及びR²のいずれか一つがC_1-4アルキル
基、フェニル基置換C_1-4アルキル基またはフェニル基、
他方が水素原子を表し、R⁴が遊離のカルボキシル基、水
酸基またはジ（C_1-4アルキル）アミノ基であるか、或い
はC_1-4アルキル基、フェニル基上にニトロ基もしくはC
_1-4アルコキシ基を有することもあるフェニル基置換C
_1-4アルキル基またはベンズヒドリル基で保護されたカ
ルボキシル基である請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導
体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】R¹及びR²のいずれか一つがメチル基、ベン
ジル基またはフェニル基、他方が水素原子を表し、R³は
フェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基また
はナフチル基であり、R⁴は遊離のカルボキシル基、水酸
基またはジメチルアミノ基であるか、メチル基もしくは
エチル基で保護されたカルボキシル基である請求項２記
載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理的に許容しう
る塩。
【請求項４】2-｛4-〔2-（4-ブロモフェニル）スルホニ
ルアミノ-1-メチルエチル〕フェノキシ｝エタノールで
ある請求項３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬
理的に許容しうる塩。
【請求項５】4-〔2-（4-クロロフェニル）スルホニルア
ミノプロピル〕フェノキシ酢酸・（2-カルボキシエチ
ル）アミドである請求項３記載のフェノキシ酢酸誘導体
またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項６】4-〔2-（4-クロロフェニル）スルホニルア
ミノ-2-フェニルエチル〕フェノキシ酢酸である請求項
３記載のフェノキシ酢酸誘導体またはその薬理的に許容
しうる塩。