JPH03135914A - トロンボキサンａ↓２拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はトロンボキサンＡｚ拮抗剤に関する。

（従来技術） （但し、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方が低級アルキル基
、フェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基、他
方が水素原子を表し、Ｒ３は置換基を有することもある
フェニル基、ナフチル基または含硫５員複素単環式基、
Ｒ４は保護されていてもよいカルボキシル基、水酸基ま
たはジ（低級アルキル）アミノ基を表し、ｍはＯまたは
１を表し、ｎは０〜５の整数を表す、但し、ｍ及びｎが
０であってＲ４が保護されていてもよいカルボキシル基
のときは、Ｒ１及びＲ１のいずれか一方はフェニル基置
換低級アルキル基もしくはフェニル基であるかまたはＲ
３がナフチル基もしくは含硫５員複素単環式基であるこ
とを表す。） で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその塩を有効成
分とするトロンボキサンＡｚ拮抗剤に関する。

本発明のトロンボキサンＡｚ拮抗剤の有効成分である化
合物（１）は、前記公知化合物に較べて一層優れたＴｘ
Ａ、拮抗作用を有し、血小板凝集抑制剤として有用であ
り、例えば脳血栓症、冠状動脈血栓症、肺血栓症、肺塞
栓症、末梢血管塞栓症、血栓脈管炎などの各種血栓症、
塞栓症等の治療、緩和及び予防に用いることができる。

また、血液の体外循環時における血栓予防や臓器移植時
にも用いられることができる。更に、心筋虚血、不安定
狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、脳
溢血、喘息、腎炎、腎不全、ショック等の治療・緩和及
び予防に用いることもできる。さらに、従来公知のＴｘ
Ａ、拮抗剤の中には、優れたＴｘＡｚ拮抗作用を示す反
面、一過性のＴｘＡ、様作用をも示し、血小板凝集誘起
作用、気管支収縮作用、血管収縮作用などの副作用を伴
うものがあるが、本発明の有効成分である化合物（１）
の内、とくにｍが１の化合物は経口投与及び非経口投与
のいずれの場合にもかかるＴｘＡ、様作用を示さないと
いう優れた特徴を有する。さらに、化合物（りまたはそ
の塩は低毒性であり、医薬としての高い安全性を示す。

例えば、２−　（４−（２−（４−ブロモフェニル）ス
ルホニルアミノ−（１−メチル）エチル）フェノキシエ
タノールをマウスにｌｏｏＯｍｇ／ｋｇ経口投与し、３
日間観察しても死亡例は認められなかった。

本発明の有効成分は一般式（１）に示されるフェノキシ
酢酸誘導体であり、具体例としては、−般式（１）にお
いてＲ１及びＲ２はいずれか一つが低級アルキル基、フ
ェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基であり、
Ｒ３はフッ素原子、塩素原子、臭素原子の如きハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基ま
たはチエニル基、Ｒ４は遊離のカルボキシル基、水酸基
またはジ（低級アルキル）アミノ基であるか、或いは低
級アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基の如きフェニル基上にニトロ基ま
たは低級アルコキシ基を有することもあるフェニル基置
換低級アルキル基またはベンズヒドリル基などで保護さ
れたカルボキシル基である化合物があげられる。

この内、薬効上好ましい化合物はＲ′及びＲ８のいずれ
か一つが低級アルキル基、フェニル基、Ｒ３がフェニル
基、ハロゲンフェニル基、Ｒ４が低級アルキル基で保護
されていてもよいカルボキシル基、水酸基またはジ（低
級アルキル）アミノ基の化合物である。

上記具体例及び好ましい化合物において、低級アルキル
基としては炭素数１〜６のアルキル基がいずれも含まれ
るが、薬効上、より好ましい化合物は、低級アルキル基
が炭素数１〜４のアルキル基、特に好ましい化合物は、
当該アルキル基がメチル基またはエチル基である化合物
である。また、ハロゲン原子の好ましい例としては、フ
ッ素原子及び臭素原子が挙げられる。

本発明の有効成分である化合物（１）は遊離の形でもま
たその塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができ
る。医薬用途に用いる場合、塩は薬理的に許容しうる塩
であるのが好ましく、このような塩としては、無機ある
いは有機塩基との塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩
の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
の如きアルカリ土類金属塩、亜鉛塩の如き重金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタ
ノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩の如き有機アミン塩
及び有機酸付加塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩、メタン
スルホン酸塩、グルグロン酸塩が含まれる。

また、本発明の有効成分である化合物（１）またはその
塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し用いること
ができる。

投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、座剤の如き固形
製剤であってもよく、溶液、懸濁液剤、乳液剤の如き液
体製剤であってもよい、更に非経口的に投与する場合に
は、注射剤の形でも用いることができる。

本発明の有効成分である化合物（１）の投与量は、投与
方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の程度によっ
ても変動するが、通常１日あたりの投与量は、約０．０
１〜５０■／ｋｇ、とりわけ約０．０５〜２０ｍｇ／ｋ
ｇであるのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）には不斉炭素原子
に基づく立体異性体、光学異性体及びそれらの混合物が
いずれも包含される。

本発明の有効成分である化合物（１）は、例えば一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する
。）で示されるフェノール化合物またはその塩と一般式 ％式％（） （但し、ＸＩは反応性残基を表し、Ｒ４１は保護されて
いてもよいカルボキシル基、水酸基またはジ（低級アル
キル）アミノ基を表し、ｍ及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物とを縮合反応させ、Ｒ４１が保護され
たカルボキシル基である場合は、所望により保護基を除
去して製造することができる。

また化合物（１）は一般式 （但し、Ｙは保護されていてもよいアミノ基または反応
性残基を表し、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ”　ｓ、ｍ及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物と、−Ｍ式 Ｒ’ＳＯ！Ｚ　　　　（Ｖ） （但し、ＺはＹが保護されていてもよいアミン基である
場合は水酸基または反応性残基、Ｙが反応性残基である
場合は遊離のアミノ基を表し、Ｒ３は前記と同一意味を
有する。） で示されるスルホン酸化合物とを縮合反応させ、Ｒ４１
が保護されたカルボキシル基であるか及び／またはｉＹ
が保護されたアミノ基である場合は、所望により当該保
護基を除去して製することもできる。

また、化合物（１）のうち一般式 （但し、Ｒ１、Ｒ１及びＰは前記と同一意味を有する。

　）で示されるアルコール化合物は、一般式し、「、Ｒ
１及びＲ３は前記と同一意味を有する。）で示されるカ
ルボン酸化合物を還元反応に付すことによっても製造す
ることができる。

さらに、化合物（１）のうちｍ＝１の化合物は、カルボ
ン酸化合物（１＝ａ）の内Ｒ％が水素原子の化合物また
はそのカルボキシル基における反応性誘導体と一般式 ％式％） （但し、Ｒ４１及びｎは前記と同一意味を有する。）で
示されるアミン化合物またはその塩とを縮合反応させ、
Ｒ４１が保護されたカルボキシル基である場合は、所望
により当該保護基を除去して製することもできる。

尚、原料化合物（ＩＩ）は、例えば、 一般式 （但し、Ｒ５は低級アルキル基または水素原子を表（但
し、Ｒ＆は保護されていてもよい水酸基、ｙｌは保護さ
れていてもよいアミノ基または反応性残基を表し、Ｒ１
及びＲ１は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物とスルホン酸化合物（Ｖ）を原料化合物（ＩＶ）と（
Ｖ）の縮合反応と同様の条件下に反応させて製造するこ
とができる。或いはまた、原料化合物（Ｉｆ）の内、Ｒ
２が低級アルキル基またはフェニル基であり、Ｒ１が水
素原子である化合物は、一般式 （但し、Ｒ６は前記と同一意味を有する。）で示される
化合物とスルホン酸化合物（■）（但し、Ｚ＝ハロゲン
原子）とを溶媒中炭酸アルカリ金属の存在下に反応させ
た後、生成物を低級アルキルもしくはフェニル・マグネ
シウム・ハライドと反応させ、ついで該生成物をパラジ
ウム・カーボン触媒の存在下接触還元し、要すれば、水
酸基の保護基を更に除去して製することができる。

また、原料化合物（ＴＶ）は例えば化合物（■）に於い
てＲ″が水酸基である化合物と化合物（ＩＩＩ）とを原
料化合物（■）と（ＩＩＩ）の縮合反応と同様の条件下
に反応させて製造することができる。

実験例 アーキ′ン　”　　　　　　　　ｉｎ　ｖｉｖ。

−夜絶食させたマウス（ｄｄｙ系、雄性、５週齢、−群
８〜１０匹）に、検体（等モル炭酸水素すｌ−’Ｊウム
及び０．２５χカルボキシメチルセルロース溶液に懸舖
又は溶解）を経口投与（２０ｍｌ／ｋｇ）　した。３−
時間後、アラキドン酸（１２５ｍｇ／２．５ｍｌ　１χ
ＮａＨＣＯ，溶液＋７．５ｍｌ　Ｏ，９χ食塩水／ｋｇ
）を尾静脈内に投与して肺塞栓を誘発させた。検体化合
物の効力は、アラキドン酸投与から、歩行運動が回復す
るまでの時間（回復時間：分）を測定し、検体の代わり
に０゜２５χＣＭＣを投与した検体非投与群のそれと比
較して行った。検体化合物のアラキドン酸誘発肺塞栓抑
制作用は、検体非投与群に比べ上記回復時間を１５％以
上短縮させた投与量で表した。結果は第１表の通りであ
る。

第１表 （注１）実験に際しては、後記各製造例で得た生成物を
供試化合物として使用した。また、製造例７〜１０．１
８以外の供試化合物はナトリウム塩で使用した。

（注２）対照検体：４−（２−ベンゼンスルホニルアミ
ノエチル）フェノキシ酢酸（特公昭５７−３５９１０、
実施例１記載の化合物） 製造例１ （１）　　マグネシウム５．８３ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン１００ＩＩＪｉに懸濁させ、ｌ、２−ジブロモエ
タンを５滴加え、室温で撹拌後、ヨウ化フェニル２８．
３ｇのテ゛トラヒドロフランフ〇−溶液を滴下する。つ
いで氷水冷撹拌下、該混合物に２−ベンゼンスルホニル
アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）エタノン
７．６５ｇのテトラヒドロフラン１００　ｄ溶液を滴下
し、室温で撹拌する。反応後希塩化アンモニウム水溶液
を加えた後、酢酸エチルにて抽出する。

該抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残金をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトで精製し、酢酸エチル−
ｎ−ヘキサン混液より再結晶して２−ベンゼンスルホニ
ルアミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）　−１
−フェニルエタノール５．３７ｇを無色結晶として得る
。

Ｍ、ｐ、１４７．５〜１４９℃ （２）　本品４．９１ｇをテトラヒドロフラン１００ｄ
及び水２０ｒｎｌの混液に溶解し、該溶液にシュウ酸３
．８５ｇを加え、ｌＯχパラジウム炭素３．２ｇの存在
下、水素ガス加圧（３，５気圧）下５０−６０°Ｃにて
２．５日間接触還元を行う０反応後触媒をろ去し、ろ液
を濃縮する。残金へ酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロマトにて
精製し、酢酸エチル−トルエン−ｎ　−ヘキサン混液よ
り再結晶して４−（１−フェニル−２−ベンゼンスルホ
ニルアミノエチル）フェノール３．２６ｇを無色針状晶
として得る。

Ｍ、ｐ、１２０〜１２４℃ （３）　本品３．１０ｇをアセトン２５！ｄに溶解し、
炭酸カリウム１．３３ｇ及びブロモ酢酸エチル１．６１
ｇを加え、室温にて２．５日撹拌する。溶媒を留去し、
水を加え酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトにて
精製して４−（ｌ−フェニル−２−ベンゼンスルホニル
アミノエチル）フェノキシ酢酸エチル１．８５ｇを無色
油状物として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４３９（Ｍ　”　）（４）　本島
１．８１ｇをエタノール１６ｄに溶解し、ＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液６．２ｍｌを加え、室温にて２時間撹
拌する。溶媒を留去し、残渣の水溶液を非イオン性吸着
樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０；三菱化成社製
）充填カラムクロマトにて精製後、改めてＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液４　ｍｌを加え、ジナトリウム塩とし
イソプロピルアルコールから再結晶して４−（１−フェ
ニル−２−ベンゼンスルホニルアミノエチル）フェノキ
シ酢酸ジナトリウム塩１．２２７ｇを無色針状晶として
得る。

Ｍ、ｐ、＞３２０°Ｃ 製造例２ （１）　　６０％水素化ナトリウム６ｇをｎ−ヘキサン
にて洗浄後、テトラヒドロフラン２０〇−を加え、氷水
塗工、マロン酸ジエチル３０．７ｇのテトラヒドロフラ
ン５０ｍ溶液を滴下する。ついで室温にて１時間撹拌後
、４−ベンジルオキシベンジルクロリド２３．４ｇのテ
トラヒドロフラン５０ｍ１溶液を滴下し、１２時間加熱
還流する。

冷却後、エタノール２００　ｍｌを加え、さらに水酸化
カリウム２２．４ｇの１００　ｍｌ水溶液を加え、６時
間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣へ水を加え、酢
酸エチル抽出する。水層を濃塩酸にて酸性とし、クロロ
ホルム抽出する。クロロボルム抽出液を乾燥後溶媒を留
去し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶
してβ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−フェニ
ルプロピオン酸２１．７ｇを無色板状晶として得る。

Ｍ＋ｐ、１３３〜１３７°Ｃ （２）　　零匹３．３２ｇ、ジフェニルホスホリルアジ
ド３．３ｇ及びトリエチルアミン１．２１ｇをトルエン
４０ｄに溶解し、０．５時間加熱還流し、ついで、ベン
ジルアルコール２．１６ｇを加え、さらに、３時間加熱
還流する。反応後、酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後溶
媒を留去する。

残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶してＮ
−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル
）−１−フェニルエチルアミン３゜５４ｇを無色針状晶
として得る。

Ｍ、ｐ、１１１〜１１２°Ｃ （３）　本島４．３７ｇをテトラヒドロフラン（４５ｄ
）−水（５ｄ）混液に溶解し、１０％パラジウム・カー
ボン４５０ｍｇの存在下接触還元する。８時間後１０％
パラジウム・カーボン２５０ｍｇを追加し、さらに２．
５時間反応し、触媒をろ去する。ろ液へ濃塩酸２ｄ、水
５−及びエタノール５０ｍ１を加え、溶媒を留去する。

残渣をエタノール−エーテル混液から再結晶して４−（
２−アミノ−２−フェニルエチル）フェノール塩酸塩２
１ｇを無色針状晶として得る。

Ｍ、ｐ、２５５〜２５６°Ｃ （４）　本島２ｇを酢酸エチル７０ｍ及び飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液５０ｄの混合溶液に加え、ついで４−
クロロフェニルスルホニルクロリド１．６９ｇを加え、
４時間室温にて撹拌する。

有機層を分離し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン混液がら再結晶して４−　（２−
（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−２−フェニ
ルエチル）フェノール２．６３ｇを無色プリズム晶とし
て得る。

Ｍ、ｐ、１７４〜１７８°Ｃ （５）　本島２．５２ｇをアセトン４５ｍ１に溶解し、
ブロモ酢酸メチル１．２ｇ、炭酸カリウム１．８ｇを加
え、室温にて１５時間撹拌する。溶媒を留去し、水を加
え、クロロホルム抽出する。

溶媒を留去し、残渣をメタノール１５ｍ１に溶解し１０
％水酸化ナトリウム水溶液５ｄを加え、室温にて１５分
間放置する。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、
非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＨＰ−２０
？三菱化成社製）充填カラムクロマトにて精製後、イソ
プロピルアルコール−水−エーテル混液から再結晶して
４−〔２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ−
２−フエニルエチル〕フエノキシ酢酸ナトリウム塩１．
４２ｇを無色プリズム晶として得る。

Ｍ、ｐ、２１５−２１８°Ｃ 遊離カルボン酸：無色プリズム晶 Ｍ、ｐ、１８０−１８１’Ｃ（アセトン−ｎ−ヘキサン
から再結晶） 製造例３〜５ 対応原料化合物を製造例２−（４）及び（５）と同様に
処理して下記第２表記載化合物を得る。

（Ｒ’・１１） （１１） （１−ａ） 製造例６ （１）　ジイソプロピルアミン９．１１ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン１２０ｄに溶解し、−１０〜θ℃でｎ−ブ
チルリチウムのヘキサン溶液（１０ｗ／ｖ％）５４ｄを
１５分かけて滴下する。１０分間撹拌後、同温にて３−
（４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルエステル
１２．５ｇのテトラヒドロフラン６０ｄ溶液を４５分か
けて滴下する。２０分間撹拌後、−６０°Ｃにてベンジ
ルプロミド１６．４ｇ及びヘキサメチルホスホリックト
リアミド９．２４ｇのテトラヒドロフラン５０ｄ溶液を
１０分かけて滴下する。同温にて２時間撹拌後、１時間
かけて室温に戻し、室温にて１時間撹拌する。冷却下に
、水及び１０％塩酸を加えて酢酸エチル抽出する。洗浄
、乾燥、濾過後、溶媒を留去する。フラッシュカラムク
ロマト（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：ｌ）
にて精製して２−ベンジル−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオン酸エチルエステル９．５ｇをＮ色油状物
として得る。

ｌ　Ｒｖ、、、　　（ｃｍ　−’）：１７３０．１５１
０．１２４０Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２９Ｂ（Ｍ　　”″
）（２）　本島９．４９ｇをエタノール９５１１！ｌ！
に溶解し、１５％水酸化ナトリウム水溶液４２ｍを加え
、室温で１時間撹拌し、ついで１時間加熱還流する。溶
媒を留去し、冷却下に濃塩酸２０１ｄを加えて酢酸エチ
ル抽出する。乾燥、濾過後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶して２−ベンジル−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオン酸６．６８ｇを無色針状晶として得
る。

（３）　本島６．６１ｇを乾燥トルエン７５−に溶解し
、トリエチルアミン２．９７ｇ及びジフェニルホスホリ
ルアジド８．０８ｇを加え、室温で２０分間、ついで８
０°Ｃで３０分間撹拌する。

溶媒を留去し、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール８０−を加
えて一晩加熱還流するａ　＋８媒を留去し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、洗浄、乾燥、濾過後溶媒を留去する。

得られた残渣をフラッシュカラムクロマト（溶媒；ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝ｌＯ：ｌ）にて精製し、ｎ−ヘ
キサンから再結晶してＮ−（１−ベンジル−４”−メト
キシフェネチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル４゜８３ｇを無色プリズム晶として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：３４２（Ｍ　　”　＋１）（４）
　本島４．６８ｇに２５％臭化水素酢酸溶液２４１１！
を加え、発泡、溶解後、エーテル４８０Ｉ＋！１！を徐
々に加える。析出晶をろ取、乾燥して１−ペンジル−４
５−メトキシフェネチルアミン臭化水素酸３．７５ｇを
無色プリズム晶として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：２４２（Ｍ　　”　＋１）（５）
　本島４．３１ｇに水５０ｍ１、炭酸水素ナトリウム２
．４８ｇ及び酢酸エチル１００ｄを加え、該混合物に室
温で激しく撹拌しなから４−クロロフェニルスルホニル
クロリド３．４０ｇ（７）酢酸エチル５０Ｉｄ溶液を滴
下し、１時間撹拌する、有機層を分離し、洗浄、乾燥、
ろ過後、溶媒を留去シて２−ベンジル−２−（４−クロ
ロフェニル）スルホニルアミノ−１−（４−メトキシフ
ェニル）エタン６．１４ｇを淡黄色油状物として得る。

これを乾燥塩化メチレン９０１１１１！に溶ＭＬ、５５
〜−６０°Ｃに冷却する。アルゴン気流中、撹拌下にボ
ロントリプロミド７．７２ｇの塩化メチレン９０ｄ溶液
を滴下する。該反応液を同温で２０分間撹拌後、１時間
かけて室温に戻す。反応終了後、冷却下水を加え、有機
層を分離し、洗浄、乾燥、濾過後溶媒を留去する。残渣
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して４−〔
２−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノエチル］フェノール４．６５ｇを無色プリズム品
として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４０１（Ｍ　　”″　）（６）本
島４．６５ｇを実施例２−　（４）及び（５）と同様に
処理して４−〔２−ベンジル−２（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノエチル〕フェノキシ酢酸２．８７ｇ
を無色プリズム品として得る。

Ｍ、　ｐ、　　１４９．　５〜１５１°Ｃナトリウム塩
（無晶形）； Ｍ、ｐ、１８４　〜ｌ　９０　”Ｃ 製造例７ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸７７５■をテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１！に溶解し、ボラン−１，４−オキサチアン
コンプレックス（７，８Ｍ）０゜７５１ｄを氷浴上滴下
する。室温にて１時間撹拌後、メタノールを加え、溶媒
を留去する。残渣を酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去する、粗結晶をトルエンから再結晶して、２
−（４（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ）エタノール６３２ｍｇを無色結
晶として得る。

Ｍ、ｐ、１０８．５〜１１０．５°Ｃ 製造例８〜９ 参考例３〜４の生成物を製造例７と同様に処理して下記
第３表記載化合物を得る。

（Ｒ’！１１） 製造例１０ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸１．３４ｇを塩化メチレン（
１０−）−テトラヒドロフラン（１０ｄ）混液に溶解し
、チオニルクロリド２ｍｌを加え、２時間加熱還流する
。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレンｌＯＩ！１に溶解
する。該溶液を、Ｎ。

Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン３１２ｍｇ及び
トリエチルアミン３５４ｍｇの塩化メチレン１５Ｉ！１
１溶液へ滴下し、室温で終夜撹拌させる。反応後、溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチル抽出する。

洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシュウ酸塩とする
。メタノール−水−イソプロビルアルコール混液から再
結晶して４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノプロピル〕フェノキシ酢酸・　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−２−アミノエチル）アミド・シュウ酸塩１．４７
ｇを無色プリズム晶として得る。

Ｍ、ｐ、１５４〜１５７°Ｃ 製造例１１〜１８ 対応原料化合物を製造例１０と同様に処理して下記第４
表記載化合物を得る。

（その１）（ｍ・１．Ｒ４・Ｃ００Ｃ１１ｓ、Ｒ’・１
１．製造例１１〜１２．１４〜１６においてｎ＝２．製
造例１３．１７においてｎ＝３）製造例１９ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸１．１５ｇを塩化メチレン（
７ｍ）−テトラヒドロフラン（７ｍ）の乾燥混合溶媒に
溶解し、チオニルクロリド２２ｄを加え、２時間加熱還
流する。溶媒を留去り、、４−　（２−（４−１０ロフ
エニル）スルホニルアミノプロピル）フェノキシアセチ
ルクロリドを黄土色油状物として得る０本品のテトラヒ
ドロフラン１０ｄ溶液及び０．６Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液６−を撹拌下、同時に、６−アミノヘキサン酸７
８７■の０．６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液ｌｉｍ、エ
タノール２０ｄ及びエーテル１０−の均一溶液に滴下し
、室温で一晩撹拌する。水５０１ｄ及びエーテル５０Ｉ
Ｒ１を加えて分液し、水層を１０％塩酸で酸性とし、酢
酸エチル抽出する。

洗浄、乾燥後、ろ過し、溶媒を留去して得られる淡黄色
カラメルをシリカゲルカラムクロマトにて精製して４−
　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノプロ
ピル〕フェノキシ酢酸・　（５−カルポキシペンチル）
アミド１．５０ｇを無色油状物として得る。

Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ）：４９７（Ｍ　　”　　＋１）製造
例２０ ４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル）フェノキシ酢酸・　（３−メトキシカルボニ
ルプロピル）アミド９００■をメタノール５ｄに溶解し
、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液５−を加え、室温で０
．５時間撹拌する。溶媒を留去し、１０％塩酸にて酸性
とし、クロロホルム抽出する。乾燥後、溶媒を留去して
４−　（２−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
プロピル〕フェノキシ酢酸・　（３−カルボキシプロピ
ル）アミド９００■を無色油状物として得る。

Ｍａｓｓ　（−八）：４５０（Ｍ　　’″　−１８）ナ
トリウム塩： 製造例２１〜２６ 製造例１１’−１２，１４〜１７の生成物を製造例２０
と同様に処理して下記第５表記載化合物を得る。

（＋ａ−１、Ｒ１−ＣＯＯＨ，製造例２１〜２５におい
てｎ−２、製造例２６おいてｎ−３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１及びＲ＾２はいずれか一方が低級アルキ
   ル基、フェニル基置換低級アルキル基またはフェニル基
   、他方が水素原子を表し、Ｒ＾３は置換基を有すること
   もあるフェニル基、ナフチル基または含硫５員複素単環
   式基、Ｒ＾４は保護されていてもよいカルボキシル基、
   水酸基またはジ（低級アルキル）アミノ基を表し、ｍは
   ０または１を表し、ｎは０〜５の整数を表す。但し、ｍ
   及びｎが０であって、Ｒ＾４が保護されていてもよいカ
   ルボキシル基のとき、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一方
   がフェニル基置換低級アルキル基もしくはフェニル基で
   あるかまたはＲ＾３がナフチル基もしくは含硫５員複素
   単環式基であることを表す。） で示されるフェノキシ酢酸誘導体またはその塩を有効成
   分とするトロンボキサンＡｚ拮抗剤。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一つがＣ＿１＿−＿４
   アルキル基、フェニル基置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル基
   またはフェニル基であり、他方が水素原子であり、Ｒ＾
   ３がハロゲンフェニル基、フェニル基、ナフチル基また
   はチエニル基、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基、水酸基
   またはジ（Ｃ＿１＿−＿４アルキル）アミノ基であるか
   、或いはＣ＿１＿−＿４アルキル基、フェニル基上にニ
   トロ基もしくはＣ＿１＿−＿４アルコキシ基を有するこ
   ともあるフェニル基置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル基また
   はベンズヒドリル基で保護されたカルボキシル基である
   請求項１記載のトロンボキサンＡｚ拮抗剤 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一つがメチル基、ベン
   ジル基またはフェニル基であり、他方が水素原子であり
   、Ｒ＾３がフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェ
   ニル基、ナフチル基またはチエニル基であり、Ｒ＾４が
   遊離のカルボキシル基、水酸基またはジメチルアミノ基
   であるか、メチル基もしくはエチル基で保護されたカル
   ボキシル基である請求項３記載のトロンボキサンＡｚ拮
   抗剤 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２のいずれか一つがメチル基、ベン
   ジル基またはフェニル基であり、他方が水素原子であり
   、Ｒ＾３がフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェ
   ニル基であり、Ｒ＾４が遊離のカルボキシル基、水酸基
   またはジメチルアミノ基である請求項３記載のトロンボ
   キサンＡｚ拮抗剤 ５、血小板凝集抑制剤である請求項１〜４記載のトロン
   ボキサンＡｚ拮抗剤 ６、血栓症又は塞栓症の治療・予防剤である請求項１〜
   ４記載のトロンボキサンＡｚ拮抗剤７、心筋虚血、不安
   定狭心症、冠動脈攣縮、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、
   脳溢血、喘息、腎炎、腎不全またはショックの治療・防
   止剤である請求項１〜４記載のトロンボキサンＡｚ拮抗
   剤