JPH0686438B2 - アミノベンゼンスルホン酸誘導体 - Google Patents

アミノベンゼンスルホン酸誘導体

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JPH0686438B2
JPH0686438B2 JP2064811A JP6481190A JPH0686438B2 JP H0686438 B2 JPH0686438 B2 JP H0686438B2 JP 2064811 A JP2064811 A JP 2064811A JP 6481190 A JP6481190 A JP 6481190A JP H0686438 B2 JPH0686438 B2 JP H0686438B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、細胞内Ca2+の過蓄積を抑制する作用を有する
新規なアミノベンゼンスルホン酸誘導体に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 心筋あるいは、血管平滑筋細胞内へのカルシウムイオン
（Ca2+）の過蓄積は、心筋障害、心臓伝導障害異常ある
いは血管異常収縮等を招き、循環器系疾患の原因となる
（John A.Watts,アメリカン ジャーナル オブ フィ
ジオロジー（American Journal of Physiology）第238
巻、909〜916ページ、1980年あるいは、Gordon L.Todd,
カルディオバスキュラーリサーチ（Cardiovascular Res
earch）第20巻、645〜651ページ、1986年）。
従って、これらの細胞内へのCa2+の過蓄積を抑制する薬
剤は、循環器系疾患、例えば、虚血性心疾患、心不全、
高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防および治療
薬となる。
従来、心筋あるいは血管平滑細胞内Ca2+の過蓄積を抑制
する薬剤として、例えばCa拮抗薬あるいはβ−受容体遮
断薬が知られている。しかしこれらの薬剤はその使用量
によっては、Ca拮抗剤の場合、細胞内Ca2+濃度の低下に
より、又β−遮断薬の場合カテコールアミン作用の遮断
により、心臓の機能が抑制され、心不全状態をひきおこ
すことが知られており、（上田慶二、綜合臨床、36巻、
851〜854ページ、1987年）、循環器疾患への適用範囲が
限られていた。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは細胞内Ca2+の過蓄積を制御する化合物の探
索を行い、鋭意検討した結果、循環器系への副作用がな
く、細胞内Ca2+の過蓄積を抑制する新規な化合物を見出
すことにより、本発明に到達した。
即ち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ） （上記式中、R1は水素原子又はC1〜C6のアルキル基、C3
〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキル
基、ハロゲン原子またはC6〜C12アリール基を表わし、R
2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ基、ニ
トロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、C1〜C6
のアルキル基およびアミノ基から選ばれる１つ以上の置
換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基を表わ
し、ｎは２または３を表わす。）で示されるアミノベン
ゼンスルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩
に存する。
以下、本発明を詳細に説明する。
R1としては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖
又は分岐鎖アルキル基；シクロプロプル基、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のC3〜C7
のシクロアルキル基；トリフルオロメチル基等のC1〜C4
のハロゲン化アルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素
原子等のハロゲン原子；またはフェニル基、トリル基、
ナフチル基等のC6〜C12のアリール基が挙げられ、R2と
しては、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、iso−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のC1〜C6の直鎖また
は分岐鎖アルキル基；シアノ基、ニトロ基、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキ
シ基、ヘキシルオキシ基等のC1〜C6のアルコキシ基、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、およ
びアミノ基から選ばれる１つ以上の置換基を有していて
もよいC7〜C12のベンジル基、フェネチル基、ナフチル
メチル基等のアラルキル基が挙げられる。
下記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の具体的な化合物
としては、例えば下記表１−１又は表１−２に記載のも
のが挙げられる。
また上記化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の
範囲に包含される。
上記塩類は、アルカリ金属塩あるいはアルカリ土類金属
塩のような無毒性の塩であり、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニ
ウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩、低級アルキル
アミン〔例えば、トリエチルアミン〕塩、ヒドロキシ低
級アルキルアミン〔例えば、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンまたはＮ−メチル−
Ｄ−グルカミン〕塩、シクロアルキルアミン〔例えば、
ジシクロヘキシルアミン〕塩、ベンジルアミン〔例え
ば、N,N−ジベンジルエチレンジアミン〕塩およびジベ
ンジルアミン塩のような適切な無毒性のアミン塩も、同
様に好ましいものである。
本発明の化合物に含まれる窒素２個を含んだ複素環に着
目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸基、コハク酸塩、シュ
ウ酸塩、乳酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。
本発明に係わる化合物を心臓血管系用薬剤として用いる
場合、常法によりヒトに経口または非経口で適用され
る。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、
散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ
剤、乳剤、懸濁剤または液剤等が挙げられる。また、非
経口投与のための剤形としては、注射剤、座剤、経皮剤
等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に
許容されうる塩は、上記剤形中において、固体、もしく
は液体の医薬用担体または、賦形剤、安定剤、潤滑剤、
甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添
加剤とともに含まれており、治療上の有効成分の担体成
分に対する含有割合は１重量％〜90重量％の範囲が好ま
しい。
用いられる固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ
る。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落
花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノー
ル、ベンジアルアルコール、プロピレングリコール、水
などが挙げられる。
本発明の化合物を経口的に用いる場合は、その使用量は
成人に対して、１日0.01mg〜1000mgの範囲（好ましくは
0.1mg〜100mg）にあるが、年令、性別、病態、症状、同
時処理の有無等により、適宜増減することが更に好まし
い。また、投与回数は、１日１回または適当な間隔をお
いて、１日数回に分けて投与してもよい。
本発明の化合物を注射剤として用いる場合には、成人に
対して１回量0.01mg〜100mgを連続投与または間欠投与
することが好ましい。
次に本発明の化合物の製造方法について説明する。
本発明の化合物は、例えば次のような経路（１）で製造
することができる。
（上記式中、R1，R2およびｎは既に定義した通りであ
り、R3は水素原子またC1〜C6の低級アルキル基を表わ
し、ＸおよびＹはそれぞれ独立してハロゲン原子を表わ
し、Ｚはハロゲン原子または を表わす。） 上記式（II）で示されるアニリンとイソシアン酸あるい
はイソシアン酸の塩、例えばイソシアン酸ナトリウム等
を酢酸あるいは酢酸と水の混合溶媒等の極性溶媒中で、
０℃〜100℃で数分から数時間反応させることにより、
またはイソシアン酸エステル、例えばイソシアン酸メチ
ル、イソシアン酸エチル等を酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、ヘキ
サン、ジエチルエーテル、アセトン等の有機溶媒中、あ
るいはその混合溶媒中で、０°℃〜100℃で数分から数
時間反応させることにより上記式（III）で示される尿
素化合物が得られる。
上記反応により得られた尿素化合物（III）に濃硫酸、
発煙硫酸、無水硫酸あるいはクロルスルホン酸等を−20
℃〜100℃で数分から数時間反応させることにより、上
記式（IV）で示されるウレイドベンゼンスルホン酸が得
られる。
上記反応により得られらたウレイドベンゼンスルホン酸
（IV）を塩酸、硫酸あるいは水酸化ナトリウム等の水溶
液で数分から数時間、室温〜150℃で加水分解すること
により、上記式（Ｖ）で示されるアミノベンゼンスルホ
ン酸が得られる。
上記反応により得られたアミノベンゼンスルホン酸
（Ｖ）を上記式（VI）で示されるアミンと、水、エタノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドあるいはジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中、50〜200℃で数分から数時
間加熱することにより、上記式（VII）で示される環状
アミノベンゼンスルホン酸が得られる。この場合、必要
ならば、反応中に生成する酸成分を中和するため適当量
の塩基例えば水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等を
加えても良い。
上記反応得られた環状アミノベンゼンスルホン酸（VI
I）を上記式（VII）で示されるハロゲン化合物（式中、
Ｚがハロゲン原子を表す場合）と水、エタノールあるい
はN,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、室温〜1
50℃で数分間から数時間加熱することにより、上記式
（Ｉ）で示される本発明の化合物であるアミノベンゼン
スルホン酸が得られる。
また、上記式（VII）で示される化合物が、アルデヒド
化合物（式中、Ｚが を表す場合）のときは、該アルデヒド化合物と上記反応
で得られた環状アミノベンゼンスルホン酸（VII）をメ
タノール、エタノール、酢酸、ジメチルホルムアミド、
水等の極性溶媒中でパラジウム等の溶媒存在下、常法に
より水素添加して、還元的アミノ化反応を行うか、ある
いは上記アルデヒド化合物（VIII）と上記アミノベンゼ
ンスルホン酸（VII）を上記極性溶媒中でシアノホウ素
化水素ナトリウム等の還元剤を添加し、０〜100℃で数
分間〜数時間反応させ、還元的アミノ化反応を行うこと
によっても本発明の化合物であるアミノベンゼンスルホ
ン酸（Ｉ）が得られる。
又、上記式（VII）で示される環状アミノベンゼンスル
ホン酸は下記経路（２）によっても製造することができ
る。
上記式（IX）で示されるｏ−フルオロアニリンを亜硝酸
ナトリウム等の亜硝酸塩と塩酸、硫酸等の酸中で−20〜
10℃でジアゾ化し、続いて酢酸、ジオキサン等の極性溶
媒中、二酸化イオウと−20〜40℃で反応させて、スルホ
ニルクロリドとし、これらを水、エタノール、メタノー
ルあるいはそれらの混合溶媒中での水酸化ナトリウム等
の強アルカリ存在下、加水分解することにより上記式
（Ｘ）で示されるｏ−フルオロスルホン酸が得られる。
この反応で得られたｏ−フルオロスルホン酸（Ｘ）をN,
N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中あるいは無溶
媒で上記式（XI）で示される環状ジアミンと、場合によ
っては銅粉、ヨウ化銅等の溶媒の存在下、50〜200℃で
数時間から数十時間加熱することにより、上記式（VI
I）で示される環状アミノベンゼンスルホン酸が得られ
る。
（実施例） 以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例によ
って限定されるものではない。又、実施例中の化合物N
o.は前記表１中の化合物No.に対応する。
参考例１ ２−アミノ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の合
成 パラ−ｎ−プロピルアニリン31.4gを酢酸116、および水
232 に溶解しイソシアン酢ナトリウム130gと水900から
なる混合溶液200に上記溶液を滴下した後、氷浴中で30
分間攪拌し、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して3
8.88gの４−ｎ−プロピルフェニルウレアを得た。この
４−ｎ−プロピルフェニルウレアを20％発煙硫酸107.6
中に少しずつ添加した後60℃で２時間反応させ、氷浴に
て冷却下、氷約400を加え、４時間加熱環流し、冷却し
て析出してくる結晶を濾取、水洗後、乾燥して下記物性
の上記目的物30.09g（収率64.1％）を得た。融点261.7
〜262.3℃ 参考例２ ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成 ２−フルオロ−５−ｎ−プロピルアニリン12.53gを濃硫
酸73及び水120の混合溶液に溶解し、−10℃に冷却
し、、この中に亜硝酸ナトリウム6.15gを水15に溶かし
た亜硝酸ナトリウム水溶液を−５℃以下で滴下後、25分
間この温度で攪拌し、ジアゾニウム塩溶液を調整した。
このジアゾニウム塩溶液を、２酸化イオウ飽和酢酸120
と塩化銅2.92を水20に溶解した混合溶液の中に、温度−
20℃で滴下し、−10℃で30分間さらに０℃で１時間攪拌
した後、分離してきた油状物質を酢酸エチルで抽出し
た。この抽出液から酢酸エチルを減圧留去した残査に２
規定の水酸化ナトリウム90およびジオキサン200を加
え、100℃で５分間加熱後、酢酸にて中和し、反応生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
（展開溶媒；クロムホルム：メタノール：酢酸＝500:5
0:6）、上記目的物7.13g（収率39.9％）をペースト状と
して得た。
NMR（DMSO−d6）δppm:0.868（t,3H）、1.536（m,2
H）、2.51（t,2H）、7.00（q.1H）、7.155（m,1H）、7.
468（dd,1H） 実施例１ ２−（１−ピペラジニル）−５−メチルベンゼンスルホ
ン酸の合成（化合物No.12） ２−フルオロ−５−メチルベンゼンスルホン酸0.76gと
ピペラジン3.44gをヨウ化銅0.76gおよび銅粉0.26gの共
存下で、封管中160℃で８時時反応させた後、反応生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝100:10
0:3）、下記物性の上記目的物0.67g（収率65.0％）を得
た。
融点:271℃（分解） 同様の方法にて化合物No.95を得た（収率33.7％） 融点:300℃以上 実施例２ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸の合成（化合物No.14） 水500 に２−アミノ−５−ｎ−プロピルベンゼンスル
ホン酸50.0g及び炭酸ナトリウム6.28gを加え、加熱溶解
した。この溶液にビス（２−クロロエチル）アミン塩酸
塩88.13gを加えた後、３時間加熱還流した。この反応溶
液に炭酸ナトリウム26.25gを63の水に懸濁した液を更に
加え、12時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、メチ
ルアルコールで抽出し、メチルアルコールを減圧濃縮
後、その残査に水200を加え、炭酸ナトリウムでpHを約
8.0に調整したのち、クロロホルム500を加え、攪拌し
た。析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄し、乾
燥させて、上記目的物44.83g（収率67.9％）を得た。
融点:286℃（分解） 同様の方法で以下の化合物を得た。
化合物No. 収率（％） 融点（℃） 91 27.6 290（分解） 93 50.7 230（分解） 94 18.7 270（分解） 実施例３ ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸塩酸塩の合成（化合物No.110） ２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベンゼン
スルホン酸50.0gをエチルアルコール200及び１規定の塩
酸185の混合溶液に加え、加熱溶解した後、減圧濃縮
し、析出した結晶をアセトン洗浄し、乾燥するとによ
り、上記目的物51.46g（収率95.4％）を得た。
融点:275℃（分解） 同様にして以下の化合物を得た。
化合物No. 融点（℃） 111 220（分解） 112 225（分解） 実施例４ ２−（１−ホモピペラジニル）−５−ｎ−プロピルベン
ゼンスルホン酸の合成（化合物No.86） 実施例２と同様の方法により、２−フルオロ−５−ｎ−
プロピルベンゼンスルホン酸0.61gとホモピペラジン2.8
0gから、下記物性の上記目的物0.31g（収率37.2％）を
得た。
融点:205〜210℃（分解） 実施例５ ２−〔４−（2,3,4−トリメトキシベンジル）−１−ピ
ペラジニル〕−５−ｎ−プロピルベンゼンスルホン酸の
合成（化合物No.69） 0.10gをシアノホウ素化水素ナトリウムを２のメタノー
ル溶液に溶解し、これに塩化亜鉛0.10gを加えて５分間
攪拌した後、２−（１−ピペラジニル）−５−ｎ−プロ
ピルベンゼンスルホン酸0.40gと2,3,4−トリメトキシベ
ンズアルデヒド0.58gを加え、室温で、２時間反応さ
せ、食塩水およびテトラヒドロフランを加え、有機層を
抽出し、この抽出液からテトラヒドロフランを減圧留去
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し（展開溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝50
0:100:6）、下記物性の上記目的物0.39g（収率58.5％）
をガラス状固体として得た。
融点:175〜180℃（分解） NMR（DTSO−d6）δppm:0.870（t,3H,J＝7.4Hz）、1.529
（m,2H）、2.458（t,2H,J＝7.8Hz）、2.637（broad m,4
H）、3.090（broad m,4H）、3.601（broads,2H）、3.75
2（s,3H）、3.788（s,3H）、3.817（s,3H）、6.795（d,
1H,L＝8.7Hz）、6.909（d,1H,J＝8Hz）、7.050（d,2H,J
＝8.7Hz）、7.638（d,1H,J＝2.0Hz）同様の方法によ
り、化合物No.66をガラス状固体として得た（収率91.1
％）。
試験例１ 本発明の化合物の薬理活性である細胞内Ca2+の過蓄積の
抑制の程度を評価するために、本発明の化合物を用いて
イソプロテレノールの強心作用の抑制を測定した。
すなわち、イソプロテレノールは心筋細胞内へCa2+を過
剰に流入させることによりCa2+の過蓄積を起こすことが
知られているので（Fleckenstein A,Janke J, Doring
H,Leder O;Recent advances in Studies on cardiac st
ructure and metabolism,myocardial biology,Vo1.
4,563−580,1974）、イソプロテレノールの作用を抑制
する化合物は細胞内Ca2+の過蓄積を抑制するといえる。
＜方法＞ 雄性ハートレイ系モルモット（体重250〜350g）より摘
出した右心室乳頭筋を栄養液（クレブス−ヘンゼライト
液）を満たした臓器浴中に懸垂した。栄養液の温度は32
℃に保ち、95％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通気
した。乳頭筋には、約0.5gの静止張力をかけ白金電極を
介して持続１ミリ秒，頻度１ヘルツ、閾価より15％高い
電圧の矩形波により電気刺激した。乳頭筋の収縮力は、
張力トランスジューサーを介して測定し、ポリグラフに
て記録した。約90分間標本を安定させた後、収縮が100
％以上増加する様に臓器浴中にイソプロテノール（10-8
〜10-7Ｍ）を加え最大反応が得られた時点に本発明の化
合物を同様に臓器浴中に加え、イソプロテレノールによ
る収縮増加が何％抑制されるかを測定することにより、
その抑制率を求めた。
＜結果＞ 各化合物の抑制率を下記表２に示す。
（発明の効果） 本発明の化合物は、心筋または血管平滑筋の細胞内Ca2+
の過蓄積を抑制する作用を有するので、本発明によれば
各種の循環器系疾患、例えば狭心症、心筋梗塞、高血
圧、心不全あるいは不整脈等の予防および治療に有用な
新規なアミノベンゼンスルホン酸誘導体が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森田 深雪 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 成松 明博 東京都千代田区丸の内２丁目５番２号 三 菱化成株式会社内

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ） （上記式中、R1は水素原子またはC1〜C6のアルキル機、
    C3〜C7のシクロアルキル基、C1〜C4のハロゲン化アルキ
    ル基、ハロゲン原子またはC6〜C12のアリール基を表わ
    し、R2は水素原子、C1〜C6のアルキル基またはシアノ
    基、ニトロ基、C1〜C6のアルコキシ基、ハロゲン原子、
    C1〜C6のアルキル基およびアミノ基から選ばれる１つ以
    上の置換基を有していても良いC7〜C12のアラルキル基
    を表わし、ｎは２または３を表わす。）で示されるアミ
    ノベンゼンスルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し
    得る塩。
  2. 【請求項２】R1が水素原子、C1〜C6のアルキル基、C5〜
    C6のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲ
    ン原子またはフェニル基を表わし、R2が水素原子、C1〜
    C3のアルキル基またはC1〜C3のアルキル基、C1〜C3のア
    ルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよ
    いC7〜C12のアラルキル基を表わし、ｎが２または３を
    表わすことを特徴とする請求項１記載のアミノベンゼン
    スルホン酸誘導体またはその薬学的に許容し得る塩。
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