CH637122A5

CH637122A5 - Amides d'alkylenediamines.

Info

Publication number: CH637122A5
Application number: CH112079A
Authority: CH
Inventors: P M J Manoury
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1978-02-06
Filing date: 1979-02-05
Publication date: 1983-07-15
Also published as: IE47812B1; DK159316C; IT7919908A0; NO151463C; FI66861C; IT1192347B; NL181482B; IE790210L; CA1102330A; FI790369A7; GB2013679B; IL56578A; NL930043I2; FR2445323A2; DE2904445A1; NO151463B; NZ189553A; FR2421888A1; LU80880A1; DE2904445C2

Description

La présente invention a pour objet des amides d'alkylènediamines répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addi-15 tion d'acides pharmaceutiquement acceptables et leurs procédés de préparation.

Les composés de l'invention répondent à la formule:

N-C H -n 2n

N-CO-R !

Ri m

dans laquelle

Ri et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle,

30 n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone;

35 soit un radical soit un radical soit un radical

2 m où m est 0,1 ou 2;

où m est 0,1 ou 2, et p est 0,1 ou 2.

Les composés de l'invention sont utilisables, notamment, dans le domaine cardio-vasculaire.

50 Les composés préférés sont ceux pour lesquels n est 3 et plus particulièrement les composés dans lesquels Rx représente l'hydrogène ou le radical méthyle, R2 représente le radical méthyle, et R est un radical tétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle ou dihydro-benzofuryle.

55 Selon l'invention, on prépare les amides (I) par réaction d'un dérivé halogéné de quinazoline avec une amine selon le schéma réac-tionnel ci-dessous:

(II)

+ R2HN - CnH2n - N - CO — R - I R, (HI)

3

637 122

Lorsque Ri et/ou R2 est H, on peut fixer R! et/ou R2=alkyle ou benzyle par réaction du composé I obtenu avec un halogénure d'alkyle ou de benzyle.

Les composés de départ (III) peuvent être obtenus selon le schéma réactionnel ci-dessous:

R - COOH ou dérivé fonctionnel amin0"itrile. R — CO — N — Cn_1H2n_2 — CN Ri

Ri

Dans les formules précédentes, R, R,, R2 et n possèdent les mêmes significations que dans la formule I, et X représente un halogène, notamment le chlore.

Les exemples ci-après illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.

Exemple 1

Nt-(amino-4 dìmèthoxy-6,7 quinazolyl-2) Nx-mëthyl N2-tétrahydro-furoyl-2 propylènediamine et son monochlorhydrate

Rj = H, R2 = CH3, n = 3, R =

L'acide tétrahydrofuroïque-2 est préparé selon la méthode de Kaufman et Adams («J. Am. Chem. Soc.», 1923, 45, 3029). Cet acide bout à 84° C sous 0,1 mm de Hg.

On dissout 34,8 g (0,3 mol) de l'acide tétrahydrofuroïque-2 et 30,3 g (0,3 mol) de triéthylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit la solution à 0-5° C et on y ajoute goutte à goutte 32,4 g (0,3 mol) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5eC. Quand l'addition est terminée, on agite encore 'Ah et on ajoute ensuite lentement une solution de 25,2 g (0,3 mol) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On maintient le mélange à une température inférieure à 5°C pendant

1 h, puis on l'abandonne au repos pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant du filtrat et on distille le résidu. On recueille ainsi la cyano-2 N-méthyl-N-tétrahydrofuroyléthylamine qui bout à 118-120° C sous une pression de 0,05 mm de Hg.

9,1 g de ce nitrile sont hydrogénés à 40° C sous une pression d'hydrogène de 50 atm, en solution dans 100 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac et en présence de 10 g de rhodium sur alumine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On recueille la N]-méthyl N2-tétrahydrofuroylpropylènediamine qui bout à 114-116°C sous 0,07 mm de Hg.

Le spectre IR montre la disparition de la bande due au radical—C=N.

On porte alors à la température du reflux une suspension de 3,7 g (0,02 mol) de l'amine précédente, 4,8 g (0,02 mol) d'amino-4 chloro-

2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 35 ml d'alcool isoamylique. On maintient l'ébullition pendant 7 h, abandonne le mélange pendant une nuit, puis on filtre le précipité, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et ensuite de l'éther.

Les eaux mères de filtration sont évaporées à siccité et le résidu obtenu est trituré dans de l'acétone. On obtient un précipité que l'on réunit au premier et on les cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de Nr(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N,-méthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylènediamine qui fond à 235 C (déc.).

Exemple 2

Nl-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-cyclopentylcarbonyl N\-mêthylpropylènediamine et son monochlorhydrate

Rj = H, R2 = CH3, n = 3, R =

On refroidit à 0°C une solution de 33,6 g (0,4 mol) de méthylamino-3 propionitrile et 40,5 g (0,4 mol) de triéthylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On y ajoute goutte à goutte, à une température ne dépassant pas 5°C, 53,0 g (0,4 mol) de chlorure de l'acide cyclopentanecarboxylique préparé selon la méthode de Payne et Smith («J. Org. Chem.», 1957, 22, 1680). La réaction est violente. On agite 1 h à la température ambiante, on filtre, on lave plusieurs fois le précipité avec du tétrahydrofuranne, on évapore le solvant du filtrat et distille le résidu. On recueille la cyano-2 N-cyclopentylcarbonyl N-méthyléthylamine qui bout à 122-124° C sous 0,07 mm.

On hydrogène à 80° C dans un autoclave, sous pression d'hydrogène de 50 atm, en présence de 5 g de nickel Raney, 27 g (0,15 mol) du nitrile précédent dans 150 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac. Après fin de l'absorption d'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient la N2-cyclo-pentylcarbonyl N,-méthylpropylènediamine qui bout à 115-120°C sous 0,07 mm de Hg. On porte à la température du reflux, sous atmosphère d'argon, un mélange de 5,5 g (0,03 mol) d'amine précédente, 7,2 g (0,03 mol) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 50 ml d'alcool isoamylique. La dissolution est très lente. Après 24 h de reflux, on ajoute 1 g de N2-cyclopentylcarbonyl Nr méthylpropylènediamine et maintient encore 4 h à la température du reflux.

Après refroidissement, on évapore à siccité et triture le résidu dans l'acétone. On filtre le précipité, le sèche et le recristallise 2 fois dans un mélange de méthanol et d'éther.

Le chlorhydrate de N,-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N2-cyclopentylcarbonyl N [-méthylpropylènediamine ainsi obtenu fond à 228-232° C.

Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.

(Tableau enfin de brevet)

Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui révèlent leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs. Leur toxicité, évaluée chez le rat mâle CD 1 (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun depuis 18 h, est d'environ 500 mg/kg. L'activité antihypertensive est évaluée chez le rat vigile, génétiquement hypertendu, selon la méthode de Gérald et Tschirky («Arzneim. Forsch.», 1968, 18, 1285). La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de l'artère caudale. La diminution de la pression est d'environ 35% au bout de 2 h et d'environ 30% au bout de 4 h à la dose de 10 mg/kg administrée per os.

Les résultats des expériences pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont utilisables comme médicaments dans le domaine cardiovasculaire, comme antihypertenseurs. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire.

Les composés de formule I peuvent être utilisés avec avantage sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant au moins l'un des composés comme principe actif, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, principalement par voie orale, mais aussi par voie endorectale ou parentérale, la bonne solubilité dans l'eau permettant facilement cette dernière voie d'administration.

Pour l'administration par voie orale, on peut utiliser toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 122

4

dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 1 et 50 mg, et la posologie quotidienne entre 5 et 100 mg.

Pour l'administration par'voie endorectale, on peut utiliser des suppositoires constitués par une suspension de principe actif dans une base usuelle pour suppositoires, le poids de principe actif et la posologie quotidienne étant similaires à ceux pour la voie orale.

Pour l'administration par voie parenterale, on peut utiliser des solutés tamponnés physiologiques renfermant 0,5 à 10 mg par dose 5 unitaire, la posologie quotidienne étant de 1 à 50 mg.

Tableau

Composé

n ri r2

r

F (°C) chlorhydrate

1

3

h ch3

J?

235

2

3

h ch3

248

3

ch3

-Q

182

4

3

h ch3

-O

125-8

5

3

h ch3

TJ

228-32

6

3

h ch3

t>-

270

7

3

h ch3

-çO

182

8

3

h ch3

-ÓO

A^°

145

9

3

h ch3

-0\

268

10

3

h c6h5ch2

-Ç1

272

R

Claims

637 122

1. Amides d'alkylènediamines thérapeutiquement actifs répondant à la formule générale:

N-C H0 N-CO-R

| n 2n

(I)

NH,

dans laquelle R, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone;

soit un radical soit un radical soit un radical

2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n est égal

à 3.

2 m où m est 0, 1 ou 2,

où m est 0, 1 ou 2, et p est 0,1 ou 2,

ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

2

REVENDICATIONS

3. Composés selon la revendication 2, pour lesquels Rj représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, et R2 représente le radical méthyle ou benzyle.

4. Composés selon la revendication 3, pour lesquels R représente un radical tétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle ou dihydro-benzofuryle.

5. En tant que composé selon la revendication 1, la N!-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N,-méthyl N2-(tétrahydrofuroyl-2) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate.

6. Procédé de préparation des amides selon la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aminoamide de formule:

R - CO - N - CnH2n - NHR2 (III)

R.

avec une amino-4 halogéno-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, les symboles ayant les significations données dans la revendication 1, et, si désiré, on transforme l'amide obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable, par action d'un acide correspondant.

7. Procédé de préparation des amides de formule I, dans laquelle R et n ont la signification indiquée à la revendication 1, l'un de R! et R2 représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et l'autre représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle,

ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 6, un composé de formule I, dans laquelle Rt et/ou R2 représentent un ou des atomes d'hydrogène, on fait réagir ledit composé avec un halogénure d'alkyle en Q-C4 et, si désiré, on transforme l'amide obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable, par action d'un acide correspondant.

8. Procédé de préparation des amides de formule I, dans laquelle R et n ont la signification indiquée à la revendication 1, l'un de Ri et

R2 représente un radical benzyle et l'autre représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyle, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en .ce qu'on prépare, par le procédé selon la revendication 6, un 5 composé de formule I, dans laquelle Ri et/ou R2 représentent un ou des atomes d'hydrogène, on fait réagir ledit composé avec un halogénure de benzyle et, si désiré, on transforme l'amide obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable, par action d'un acide correspondant.