JPH0688972B2 - 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物

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JPH0688972B2
JPH0688972B2 JP2141224A JP14122490A JPH0688972B2 JP H0688972 B2 JPH0688972 B2 JP H0688972B2 JP 2141224 A JP2141224 A JP 2141224A JP 14122490 A JP14122490 A JP 14122490A JP H0688972 B2 JPH0688972 B2 JP H0688972B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ピロリドン誘導体、その製造方法およびそ
れらを含む薬剤組成物に関する。
特に一般化学式Ｉのピロリドン誘導体に関する： 〔式中、Ｒは、ａ）およびｂ）を表し： ａ）OR″またはSR″基 〔式中、Ｒ″は、水素原子、 COR基 ｛ここで、Ｒは、 ・炭素原子１から４個をもつ直鎖または分岐状アルキル
ラジカル （式中、R1およびR2が同一あるいは異なり、それぞれが
炭素原子１から５個をもつ直鎖または分岐状のアルキル
ラジカル または、 R1およびR2が、一緒に４から６個の炭素原子をもち、そ
れらに結合した窒素原子とともに、例えば、ピロジニ
ル、ピペリジノあるいはモルフォリノラジカルのような
ヘテロ環状ラジカルを形成するように付加的に酸素原子
を含むポリメチレン鎖を表す） を表し｝ １から６個の炭素原子をもち、付加的に１またはそれ以
上の酸素原子、ヒドロキシラジカルまたは、R1およびR2
が上述の意味をもつ を含む直鎖または分岐状のアルキル基 を表す。〕 および、 〔式中、・R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ
が、 水素原子、 ６個までの炭素原子をもち、付加的に１個またはそれ以
上の酸素原子、ヒドロキシラジカルあるいは上記の−OC
ORまたは を含む直鎖または分岐状のアルキルラジカル、 または、 ・R3およびR4がそれらに結合する窒素原子と共に化学式 のヘテロ環状ラジカルを形成する。
｛式中、ｍが0,1または２、 ｎは１から３の整数 Ｘが、メチレンラジカル−CH2−、 酸素または硫黄原子、あるいはラジカルSO2、ラジカル
Ｎ−R5、 （式中、R5は・１から４個の炭素原子をもつアルキルラ
ジカル、 ・アリル部分が付加的に１またはそれ以上の（１から４
個の炭素原子をもつ）アルコキシラジカルまたはメチレ
ンジオキシラジカルに置換されており、それぞれのアル
キル部分が１から４個の炭素原子を含むヒドロキシアル
キルまたはアラルキルラジカル、 ・付加的に１またはそれ以上のハロゲン原子または炭素
原子１から４個をもつアルコキシラジカルにより置換さ
れているアリルラジカル、 ・１またはそれ以上のハロゲン原子、トリフルオロメチ
ルラジカルまたは１から４個の炭素原子をもつアルコキ
シラジカルにより付加的に置換されている、例えばチア
ゾリン、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジルまたはキ
ノリルラジカルのような１または２個のヘテロ原子をも
つヘテロ環状ラジカル、 を表す。） ラジカルCH−YZ、 （式中、Ｙは酸素または硫黄原子を表し、Ｚは上述のよ
うに、１または２個のヘテロ原子をもつヘテロ環状ラジ
カルを表す。） を表す。｝ を表す。〕、 Ｒ′は、ａ）１から４個の炭素原子をもち、付加的に二
重結合を含む、および／あるいは付加的に１またはそれ
以上の次のラジカル：ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、アミノ、上述の またはフェニル（それ自身が１またはそれ以上のハロゲ
ン原子、またはアルキルラジカルあるいはアルコキシラ
ジカル（それぞれが１から５個の炭素原子をもつ）、ニ
トロあるいはアミノラジカルにより置換されているもの
を含む）； または、 ｂ）１またはそれ以上のハロゲン原子またはアルキルま
たはアルコキシラジカル（それぞれは１から５個の炭素
原子をもつ）、ニトロまたはアミノラジカルにより付加
的に置換されているアリルラジカル を表し、 および、CH2Rにより置換されているピロリジン環の５の
位置の炭素が、合成開始物資がＲまたはＳ配置をもつ天
然のピログルタミン酸であるかどうかに依存するＲまた
はＳ配置をもつ。〕 〔従来の技術〕 以前の技術は特に、エーテル基により５の位置が通常置
換されており、知力あるいは神経の無力症、記憶違い、
老化および精神的緊張の処置に薬剤として使用される１
−ベンゼンスルフォニル−２−オキソピロリジンに関す
る欧州特許出願公告第0229566号が存在する。
〔課題を解決するための手段〕
本発明の誘導体はピロリジン核に直接結合したエーテル
基をもたない点で前記欧州特許発明の誘導体とは異な
る。しかし、これらは本発明の例63に述べられている薬
理学的研究により示されているように、特に貴重な薬理
学的および治療上の活性を有している。
本発明はまた化学式Ｉの誘導体の製造方法に関し、この
過程は、Ｒが上に定義されている意味をもつ化学式II: のピロリドン誘導体が上に定義されたＲ′をもつ化学式
III:ClSO2−Ｒ′の塩化スルフォニルと反応するという
特徴を有する。
水酸化ナトリウムまたは水酸化ブチルリチウムによりそ
れぞれナトリウムまたはリチウム誘導体に最初に変換さ
れる誘導体が、環境温度で、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドあるいはそれらの混合物のような極性溶媒中
で、塩化スルフォニルIIIと反応するのが特に有利であ
る。
本発明はまた、Ｒが を表す化学式Ｉの誘導体の製造方法、すなわち一般化学
式Ｉ′をもつ誘導体Ｉの製造方法の変形に関する。
ここで、Ｒ′、R3、R4は上に定義した意味をもち、その
手順は一般化学式IVのピロリドン誘導体に特徴付けられ
る： このＲ′は上で定義された意味をもち、Halは塩素また
は臭素原子を表し、一般化学式Ｖの２個のアミンと反応
する： このR3およびR4は上記定義の意味をもつ。
反応中に生成される水素酸受容体の存在下、110-150℃
の温度で、例えば高沸点アルコール、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルアセトアミドのような極性溶媒中
で、誘導体（IV）および（Ｖ）を加熱することにより反
応させるのに特に適している。受容体は例えば、トリエ
チルアミンあるいはエチルジプロピルアミン、または反
応の溶媒としても役立つ過剰な２個のアミン（Ｖ）のよ
うな３個目の塩基であっても良い。
ＲがOR″またはSR″を表わす化学式IIの開始物質は、
（通常の方法にしたがい）液体アンモニア中のナトリウ
ムを用いて、一般化学式VIの誘導体を脱ベンゼンするこ
とにより、簡単な方法で調製される： Ｒは上で定義された意味をもち、それ自身はＲ″が上で
定義された意味をもち、Halが臭素あるいはヨウ素原子
またはトシルオキシラジカルを表わす化学式Ｒ″Halの
誘導体を化学式VIIのＲまたはＳピログルタミノール誘
導体〔これ自身は、S.SAIJO,M.WADA,J.HIMIZU and A.IS
HIDA-Chem.Pharm.Bull.28（５）1449-1458（1980）にし
たがって調製される〕と反応させることにより調製され
る： 誘導体VIIは希釈したアンコール培地中でHClまたは(COO
OH)2を用いて、化学式VIIIの誘導体のコントロールされ
た加水分解により調製される： VIIIはそれ自身化学式IXの誘導体を用いた臭化ベンズヒ
ドリンの縮合により調製される： IXは〔S.SAIJOet al.,Bull.Pharm.Soc.28（５）1449-14
58（1980）〕にしたがい環境温度で、CCl3COOH存在下、
CHCl3中で、エチルビニルエーテルをＲまたはＳピログ
ルタミノールに作用させることにより調製される。
Ｒが を表わす化学式IIの開始物質は、化学式Ｘのハロゲン化
誘導体を加熱することにより調製される： HalはR3およびR4が上で定義されている意味をもつ化学
式 のアミンをもつ塩素または臭素原子を表わす〔それ自身
はG.WILEY et al.,J.Am.Chem.Soc.86 964（1964）にし
たがい、ジメチルホルムアミド中でP(C6H5)3-CCl4また
はP(C6H5)3Br2を用いて調製される。〕。
化学式IVの開始物質は上述の方法にしたがって、化学式
XIの誘導体のハロゲン化により容易に調製される： Ｒ′は上で定義された意味をもち、化学式XIIの誘導体
のコントロールされた加水分解により調製される： このＲ′は上に定義されている意味をもち、誘導体XII
はスルホニルハロゲン化物IIIおよび誘導体IXから調製
される。
これらすべての化合物は、分子（Ｉ）が結晶塩を形成で
きる の塩基を含むとき、塩の形態で、蒸留、結晶化のような
通常の化学的方法により、あるいはこれにかわって、窒
素圧0.5−１バールで、CH2Cl2−メタノール、CH3COOC2H
5−メタノール、CH3COOC2H5などのような溶出系を用い
たシリカ支持体でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製される。
化学式Ｉが の型の塩基を含む本発明の誘導体は、酸添加塩に変わ
り、それ故その塩は本発明の部分を形成する。これらの
塩の形成に用いられる酸の例は、一連の無機物：塩酸、
臭酸、硫酸およびリン酸、および一連の有機物：酢酸、
プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエ
ン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸である。
一般化学式Ｉおよびその生理学的に許容される塩の誘導
体は各種の薬理学的および治療学的性質を有する。
特に、これらは不十分な酸素の取り込みの結果としての
エネルギーの欠如あるいは代謝的な神経の損失に伴う大
脳の病気に対抗する。したがって、これらは衰弱性、急
性、非持続性あるいは進行性の虚血性（ischaemic）症
候群および通常の老化あるいはアルツハイマー病のよう
な病理学的老化に伴う神経の病気の処置に用いられる。
単位投与量は１日１から３回の処置にたいして１〜1000
mgである。
本発明はまた活性成分として添加物中に、あるいは例え
ば、蒸留水、グルコース、ラクトース、でんぷん、タル
ク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムある
いはココアバターのような適当な薬剤の中に一般化学式
Ｉまたはその生理学的に許容される塩の１つの化合物を
含む薬品組成物に関する。得られた薬品組成物は一般的
に投与形態で、１から1000mgの活性成分を含む。これら
は錠剤、糖衣錠、ゼラチンで覆った丸薬、飲料溶液、注
射溶液あるいは座薬の形態で、個々の場合に依存して、
１日１から３回１から1000mgの投与量で与えられる。
〔実施例〕
以下の例は発明を具体的に説明している。融点はキャピ
ラリーチュウーブで決定した。
例１ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−モル
フォリノメチル−ピロリジン： Ａ）第１の方法 ヘキサンに溶解した7mlのBuLi（1.6M）を窒素存在下、1
0℃で20mlの無水テトラヒドロフランに（74−77℃で溶
解する）1.85gのＳ−モルフォリノメチル−２−ピロリ
ドンを溶かした溶液に加える。混合液を環境温度で30分
間攪拌した後、1.8gのベンゼンスルフォニルクロリドを
加え、温度を15℃に保つ。混合液をさらに室温で15時間
攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残りの部分を
水20mlおよび20mlのCH2Cl2に溶解する。混合液をデカン
トし、MgSO4上で乾燥させ、蒸発残留物を溶出液として1
00％CH3COOC2H5を用いて、SiO2上のフラッシュクロマト
グラフィにより精製する。
この方法で、1.6gのＳ−１−ベンゼンスルフォニル−２
−オキソ−５−モルフォリノメチルピロリジンの結晶が
分離される。開始物質として用いたＳ−５−モルフォリ
ノメチル−２−ピロリドン▲（α20.5 D▼＝＋48.3°
（ｃ＝１C2H5OH））は、収量86％で(C6H5)3P-CC14法に
よりＳ−ピログルタミノールから調整されたクロロメチ
ル化合物のモルフォリンの逆流下で、Ｓ−５−クロロメ
チル−２−ピロリドン（融点:54−56℃）を熱すること
により収量78％で調整された。
Ｒ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−モル
フォリノメチルピロリジンは（Ｓ−５−モルフォリノメ
チル−２−ピロリドンの代わりに）Ｒ−５−モルフォリ
ノメチル−２−ピロリドンを用いて、同様の方法で得ら
れる。
Ｂ）第２の方法 モルフォリンに2.7gのＳ−１−ベンゼンスルフォニル−
５−クロロメチル−２−ピロリドンを溶かした溶液を逆
流下で３時間熱処理する。過剰のモルフォリンはその際
に減圧下で除去され、残留物は水に溶解される。結晶を
吸引濾過し、真空乾燥する。113−114℃で融解するＳ−
１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−モルフォ
リノメチルピロリジンの結晶3.1gが得られる。開始物質
として用いたクロロメチル誘導体（油状）は、P(C6H5)3
-CC14-ジメチルホルムアミド法により、収量85％で、Ｓ
−１−ベンゼンスルフォニルピログリタミノール（融
点:104−105℃、▲α21 D▼：−51.2°（ｃ＝１CH3OH）
から調整された。
例２ Ｓ−２−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−ヒド
ロキシメチルピロリジン： ヘキサンに溶解した1.6MのBuLi溶液232mlを10℃で、無
水テトラヒドロフラン150mlにＳ−１−エトキシ−５−
エトキシメチル−２−ピロリドン63.1gを溶かした溶液
に加える。混合液を30分間攪拌し、DMSOを100ml加え
る。ベンゼルスルフォルニルクロリド59.5gを10−15℃
で30分以上かけて加えた後、混合液を環境温度に一晩放
置する。溶液を１リットルの水で希釈し、数回CH2Cl2で
抽出する。抽出物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥する；
その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、5gの油を分解し300m
lのメタノールに溶解する。0.1N HC1100mlを加え、溶液
を環境温度で15時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、その残
留物を溶出液としてCH3COOC2H5-CH2Cl2（３−７）を用
いて1.2kgのシリカ上でフラッシュクロマトグラフィに
より精製する。104−105℃で溶解し、▲α21 D▼：−51.
2°（ｃ＝１CH3OH）のＳ−１−ゼンゼンスルフォニル−
２−オキソ−５−ヒドロキシメチルピロリジン20gが分
離される。
開始物質として用いたＳ−１−エトキシ−５−エトキシ
メチル−２−ピロリドン（▲α20.5 D▼：＋21.8°（ｃ
＝１C2H5OH））は収量83％から97％で、トリクロロ酢酸
存在下でのCHCl3中のＳ−ピログルタミノールのエチル
ビニルエーテルの作用により調整された。
例３ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−メト
キシメチルピロリジン： 例１、第１の方法に述べられている手順に従い、88℃で
融解するＳ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−
５−メトキシメチルピロリジンの結晶4.6gが5.7gのＳ−
５−メトキシメチル−２−ピロリドン（油）；▲α22 D
▼＝74.6°（ｃ＝１CH3OH）から得られる。
開始物質として用いたメトキシメチル誘導体▲α29 D▼:
40（ｃ＝１C2H5OH））は、例１の第１の方法に示された
ように、ブロモジフェニルメタンと５−（１−エトキシ
−エトキシメチル）−２−ピロリドンから調整されるＳ
−１−ベンズヒドリル−５−（−１−エトキシ−エトキ
シメチル）−２−ピロリジノン（油）のメタノール中の
(COOH)2を用いたコントロールされた加水分解により調
整されたＳ−１−ベンズヒドリル−５−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリジノン（融点:105−108℃；▲α20.5 D▼
＝−86°（ｃ＝１C2H5OH）のメチルトシレートの作用に
より調整されるＳ−１−ベンズヒドリル−５−メトキシ
メチル−２−ピロリジノンの液体NH3のナトリウムによ
るベンズヒドリレーションにより調整された。
例４ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−
［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−ピロリ
ジン ジヒドロクロリドの物理的定数は、融点:230℃；▲α21
D▼＝−42.4°（ｃ＝１％CH3OH）で、例１の第１の方法
に述べられているように、Ｓ−５−［（４−メチル−１
−ピペラジニル）メチル］−２−ピロリドン（油）から
調整される。
例５ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−
｛［４−（2,3,4−トリメトキシ−ベンジル）−１ピペ
ラジニル］メチル−ピロリジン ジヒドロクロリドの定数は、融点:235−238℃、▲α20 D
▼＝−21.7°（ｃ＝１％H2O）で、例１の第１の方法に
述べられているように、Ｓ−５−｛［４−（2,3,4−ト
リメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］メチル｝−
２−ピロリドン（油）から調整される。
例６ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−
［（４−メタトリフルオロメチルフェニル−１−ピペラ
ジニル）メチル］−ピロリジン フマレートの物理的定数は、融点:151℃；▲α20 D▼＝
−36.9°（ｃ＝１％，C2H5OH）で、例1,最初の方法に述
べられているように、Ｓ−５−［（４−メタトリフルオ
ロメチルフェニル−１−ピペラジニル）メチル］−２−
ピロリドンから調整される。
例７−36 以下の表に示される誘導体は例１、最初の方法に述べら
れている手順により調整された。
ピロリドン誘導体の化学式： 例1,第１の方法に述べられている手順に従い、Ｒ型の開
始物質を用いて、例１から62に記載のすべての誘導体
が、物理的性質に関して回転力についてのみそれに相当
するＳ誘導体と異なるＲ型として得られる。
例63 薬理学的研究 ａ）原理 老齢化に伴い、固有の大脳貯蔵物の減少が新規の代謝要
求に対する応答を不能にさせる。大脳血管の障害の場
合、選択的な神経の傷つきやすさが最も多くの代謝要求
をもつ細胞に現れる。これらの病理の間の共通の因子
は、最も頻繁に代謝を嫌気的に偏らせる酸素利用の損失
である。新しい大脳保護化合物の研究において、そのよ
うな条件は、実験的に、急激に、酸素圧低下により再現
される。
老化あるいは循環の不足に伴う低酸素症および大脳の病
気の間の類似は以下のことにより特に表される： エネルギー貯蔵物の減少 ストレスへの低抵抗性 神経伝達装置の酸素に依存した合成の減少記憶能力の低
下 本発明の化合物はそれ故、マウスの急性低酸素症での大
脳組織の生存をのばす能力について試験された。
それらの効果が、抗低酸素症剤あるいは知性ホルモン剤
（nootropic agents）として認識されている基準物質の
効果と比較された。
さらに、その大脳保護抗低酸素症効果が２つの相補的な
試験：マウスにおける窒素存在下での急性心停止と急性
酸素欠乏症の試験を用いることにより、可能な大脳血管
効果と比較された。
この比較により「純粋な」抗低酸素症化合物、主として
低酸素症の間に大脳屈性をもつ神経プロテクター、およ
び心臓虚血の場合および／あるいは一般的な酸素欠乏症
にその保護効果が証明されている非特異的な化合物の間
での区別が可能となる。後者の場合、化合物の系統的な
効果は、血管拡張および／あるいは鎮静効果のために最
も頻度が高くなる。
ｂ）方法 α）急性低比重性低酸素症 i.p.ルートにより、前もって30分、試験化合物を投与さ
れた雄CD1マウス（チャールズリバー）は、低比重型の
急性低酸素症となる。そのため、気圧が急速に（30秒以
上）160ミリバールまで減少する容器にマウスは置かれ
る。血管の元の保護を必要とする窒息あるいは酸素欠乏
症ではなく、低酸素症を引き起こすために、試験中に空
気が元に戻される。これらの条件下で、低酸素圧に達し
た約15秒後に動物の脳死が得られる。
処理されたバッチの平均生存時間が溶媒のみを投与され
たコントロールバッチのものと比較される。
β）急性心臓虚血 i.p.ルートにより前もって30分化合物を投与された雄CD
1マウス（チャールズリバー）は、大量のMgCl2（MgCl2
で飽和した生理的血清溶液0.1ml）の静脈注射により突
然の心臓停止にみまわれる。これらの条件下で、動物の
脳死が静脈注射後約20秒で得られる。
処理バッチの平均生存時間が溶媒のみを投与したコント
ロールバッチのものと比較される。
γ）純粋窒素下での急性の一般的酸素欠乏症 i.p.ルートにより、前もって30分試験化合物を投与され
た雄CD1マウス（チャールズリバー）は純粋窒素の吸入
により急性酸素欠乏症となる。そのために、過圧になる
ことなしに、高流量（21/min）で純粋窒素が循環する限
定された容量（250ml）の容器にマウスが置かれる。こ
れらの条件下で、無酸素フロー開始後約24秒で動物の脳
死が得られる。
処理バッチの平均生存時間が溶媒のみを投与されたコン
トロールバッチのものと比較される。
ｃ）結果 これらの過激な実験条件下で、基準化合物は適度な抗低
酸素症効果のみを発揮し、あるいは相補試験の一方また
は両方において、同程度の強度の効果を伴う。後者の場
合、血管拡張および／あるいは鎮静効果がこれらの非特
異的効果を伴う。
ノートロピック（nootropic）な基準化合物であるピラ
セタムおよびその構造類似体は、脳の低酸素症に対して
わずかな保護のみを与える。多量投与は脳の生存時間の
増加を観察するために時には必要である。
ピラセタム:300mg/kg:＋5.3秒（＋34％） 1000mg/kg:＋6.3秒（＋40％） プラミラセタム:100mg/kg:＋3.3秒（＋21％） 300mg/kg:＋5.6秒（＋36％） オキシラセタム:100mg/kg:＋1.1秒（＋６％） ドリラセタム:30mg/kg:＋0.1秒（＋１％） 100mg/kg:＋15.3秒（＋107％） ドリラセタムの場合、100mg/kgの投与におけるこの保護
効果は、他のnootropic化合物とは区別される好ましく
ない鎮静効果を伴う。さらに鎮静効果は抗低酸素症効果
の原因である。
他の基準化合物が研究された。それらは大脳保護の型の
治療指示から選択された。次の結果が得られた。
ニゾフェノン:3mg/kg:＋12.1秒（＋86％） ピリチノール:100mg/kg:＋3.9秒（＋27％） ジヒドロエルゴトキシン:10mg/kg:＋9.6秒（＋68％） メクロフェノキセート:100mg/kg:＋3.1秒（＋22％） 著しい抗低酸素症効果を得るために研究された投与量
で、ニゾフェノンおよびジヒドロエルゴトキシンが次の
効果、すなわち鎮静および末梢結血管拡張のそれぞれを
もつ。
好ましくない神経行動効果をもたない本発明の化合物は
以下の例に示すように、大脳低酸素症に対して非常に効
果的である： 例17:100mg/kg:＋25.9秒（＋159％） 例42:100mg/kg:＋14.5秒（＋88％） 例53:100mg/kg:＋18.8秒（＋156％） 例56:100mg/kg:＋10.5秒（＋74） 例57:100mg/kg:＋48.9秒（＋345） これらの神経保護の大脳抗低酸素症効果は、上述の３つ
の試験の結果との比較により示されるように、その結果
が以下の表にあげられているが、高度の特異性がある。
結果は生存時間（秒）の増加の絶対値として表されてい
る。
それ故、本発明の化合物は強力で選択的な抗低酸素症効
果をもつ。それ故、これらは（ピラセタム、プラミラセ
タム、ピリチノールと比較して）その効果の強度あるい
は（ドリラセタム、ニゾフェノンと比較して）鎮静効果
または（ジヒドロエルゴトキシン、プラゾシンと比較し
て）血管効果がないことによる特異性の点で基準として
用いられる化合物と異なる。後者の場合、基準化合物は
心臓停止または一般的な酸素欠乏症に関して、脳の主た
るtropismまたは間接的効果の欠如を示す、すぐれてい
ないとしても、同一の効果を有する。
本発明の化合物はそれ故、特に不十分な酸素の取り込み
により引き起こされるエネルギーの欠如および代謝的な
神経欠如を伴う大脳の病気に対して効果的である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/056 7019−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/40 7431−4Ｃ 31/425 7431−4Ｃ 31/44 7431−4Ｃ 31/495 ＡＢＮ 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ 31/535 ＡＡＭ 7431−4Ｃ 31/54 7431−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般化学式Ｉのピロリドン誘導体： 〔式中、Ｒは、ａ）またはｂ）を表し： ａ）OR″またはSR″基 〔式中、Ｒ″は、水素原子、 COR基 ｛ここで、Ｒは、・炭素原子１から４個をもつ直鎖ま
    たは分岐状アルキル基 （式中、R1およびR2が同一あるいは異なり、それぞれが
    炭素原子１から５個をもつ直鎖または分岐状のアルキル
    基 または、 R1およびR2が、一緒に４から６個の炭素原子をもち、そ
    れらに結合した窒素原子とともに、例えば、ピロジニ
    ル、ピペリジノあるいはモルフォリノ基のようなヘテロ
    環状基を形成するように付加的に酸素原子を含むポリメ
    チレン鎖を表す） を表し｝、 １から６個の炭素原子をもち、付加的に１またはそれ以
    上の酸素原子、ヒドロキシ基または、R1およびR2が上述
    の意味をもつ を含む直鎖または分岐状のアルキル基 を表す〕 〔式中、・R3およびR4は、同一または異なり、それぞれ
    が、 水素原子、 ６個までの炭素原子をもち、付加的に１個またはそれ以
    上の酸素原子、ヒドロキシ基あるいは上記の−OCORま
    たは を含む直鎖または分岐状のアルキル基、 または、 ・R3およびR4がそれらに結合する窒素原子と共に化学式 のヘテロ環状基を形成する。 ｛式中、ｍは０、１または２、 ｎは１〜３の整数 Ｘはメチレン基−CH2−、 酸素または硫黄原子、あるいはSO2基、Ｎ−R5基、 （式中、R5は ・１〜４個の炭素原子をもつアルキル基、 ・アリール部分が任意に１またはそれ以上の（１から４
    個の炭素原子をもつ）アルコキシ基またはメチレンジオ
    キシ基に置換されており、それぞれのアルキル部分が１
    から４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルまたはア
    ラルキル基、 ・任意に１またはそれ以上のハロゲン原子または炭素原
    子１から４個をもつアルコキシ基により置換されている
    アリール基、 ・１またはそれ以上のハロゲン原子、トリフルオロメチ
    ル基または１から４個の炭素原子をもつアルコキシ基に
    より任意に置換されている、例えばチアゾリン、ピリミ
    ジニル、ピラジニル、ピリジルまたはキノリル基のよう
    な１または２個のヘテロ原子をもつヘテロ環状基、 を表す。） （式中、Ｙは酸素または硫黄原子を表し、Ｚは上述のよ
    うに、１または２個のヘテロ原子をもつヘテロ環状基を
    表す） を表す。｝ を表わす。〕、 Ｒ′は、ａ）１から４個の炭素原子をもち、任意に二重
    結合を含む、および／あるいは任意に１またはそれ以上
    の次の基：ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、
    上述の またはフェニル（それ自身が１またはそれ以上のハロゲ
    ン原子、またはアルキル基あるいはアルコキシ基（それ
    ぞれが１から５個の炭素原子をもつ）、ニトロあるいは
    アミノ基により置換されているものを含む）； または、 ｂ）１またはそれ以上のハロゲン原子またはアルキルま
    たはアルコキシ基（それぞれは１から５個の炭素原子を
    もつ）、ニトロまたはアミノ基により任意に置換されて
    いるアリール基 を表し、 および、CH2Rにより置換されているピロリジン環の５の
    位置の炭素がＲまたはＳ配置をもつ。〕
  2. 【請求項２】塩基性官能基を含む特許請求の範囲第１項
    記載の誘導体の酸添加塩。
  3. 【請求項３】生理的に許容できる特許請求の範囲第２項
    記載の塩。
  4. 【請求項４】Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキ
    ソ−５−モルフォリノメチル−ピロリジン。
  5. 【請求項５】Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキ
    ソ−５−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕
    −ピロリジン。
  6. 【請求項６】Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキ
    ソ−５−〔（４−メタトリフルオロメチルフェニル−１
    −ピペラジニル）メチル〕−ピロリジン。
  7. 【請求項７】Ｓ−１−メタンスルフォニル−２−オキソ
    −５−モルフォリノメチル−ピロリジン。
  8. 【請求項８】Ｓ−１−スチリルスルフォニル−２−オキ
    ソ−５−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−メチ
    ル〕−ピロリジン。
  9. 【請求項９】Ｓ−１−スチリルスルフォニル−２−オキ
    ソ−５−（２−スルタミル−メチル）−ピロリジン。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166503B2 (en) 1993-10-01 2007-01-23 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of manufacturing a TFT with laser irradiation
US8936963B2 (en) 2009-03-13 2015-01-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and method for manufacturing the semiconductor device
US8993386B2 (en) 2009-03-12 2015-03-31 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method for manufacturing semiconductor device
US9099562B2 (en) 2005-09-29 2015-08-04 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and manufacturing method thereof
US9348189B2 (en) 2008-12-03 2016-05-24 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Liquid crystal display device

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA202092328A1 (ru) 2018-05-11 2021-04-08 Темпл Юниверсити-Оф Зэ Коммонвелс Систем Оф Хаер Эдьюкейшн Новые функционализированные лактамы в качестве модуляторов 5-гидрокситриптаминового рецептора 7 и способ их применения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2553409B1 (fr) * 1983-10-18 1986-04-18 Choay Sa Nouveaux benzenesulfonyl-lactames, leur procede de preparation et leur application comme substance active de compositions pharmaceutiques
DK167393B1 (da) * 1985-12-30 1993-10-25 Roussel Uclaf 1-sulfonyl-2-oxo-pyrrolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater med indhold deraf
DE68916198T2 (de) * 1988-04-15 1994-09-22 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Carbamoyl-2-Pyrrolidinonverbindungen.

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7166503B2 (en) 1993-10-01 2007-01-23 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method of manufacturing a TFT with laser irradiation
US9099562B2 (en) 2005-09-29 2015-08-04 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and manufacturing method thereof
US9348189B2 (en) 2008-12-03 2016-05-24 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Liquid crystal display device
US8993386B2 (en) 2009-03-12 2015-03-31 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Method for manufacturing semiconductor device
US8936963B2 (en) 2009-03-13 2015-01-20 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device and method for manufacturing the semiconductor device

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