JPH0690199B2 - 過酸化水素視覚測定用試験組成物 - Google Patents

過酸化水素視覚測定用試験組成物

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JPH0690199B2 JP63224884A JP22488488A JPH0690199B2 JP H0690199 B2 JPH0690199 B2 JP H0690199B2 JP 63224884 A JP63224884 A JP 63224884A JP 22488488 A JP22488488 A JP 22488488A JP H0690199 B2 JPH0690199 B2 JP H0690199B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、概して、過酸化水素の視覚測定用試験組成
物、及び、特に、過酸化水素の異なる濃度において異な
る色相を生成しうる試験組成物並びに試験具に関する。
有用性 比色試験は、適当なカラーチャートと単純に比較するこ
とによって比較的熟練していない人間が定型的に結果を
得ることができる視覚試験として好都合に用いられてい
る。視覚試験は、装置を必要としないので低コストで便
利なものである。現在、視覚試験は、尿試料を、多数の
診断的に重要な分析対象物に関して定型的にスクリーニ
ングするために用いられている。例えば、かかる試験
は、尿及び血液グルコースを自宅で試験するためのもの
として糖尿病患者に用いられており、視覚試験は、ま
た、鉄含有量に関する水の試験をはじめとする他の分野
においても用いられている。かかる試験の多くは、ペル
オキシダーゼ及び酸化指示薬の存在下での過酸化水素の
検出に基づくものである。
現在利用されている試験は、通常、分析対象物の濃度に
対する特定の色強度に関連するものである。例えば、試
験具が、グルコースの濃度が増加するにつれて、無色か
ら淡青色、更に暗色がかった青色へ変化する。単一色の
異なる色合又は強度よりも、色域の変化が与えられれ
ば、より大きな視覚的識別、したがってより高い正確性
が可能となる。したがって、異なる分析対象物濃度にお
いて異なる色（色相）を示す試験組成物が、用いるのが
より容易であり、これによってより正確な視覚結果が与
えられるであろう。
本発明組成物は、有用な酸化指示薬系を提供し、特に、
対象とする分析対象物に対して特異的なオキシダーゼを
加えて、コース及びコレステロールのような臨床的に重
要な分析対象物を視覚測定するために有用である。
先行文献 過酸化水素生成機構を用いることによって測定すること
のできる、過酸化水素又は分析対象物の比色測定用の多
くの系が考案されている。グルコース測定の重要性ゆえ
に、多くの検出系において呈色応答を与えるためのグル
コースオキシダーゼとペルオキシダーゼ／酸化指示薬と
の系が開示されている。過酸化水素測定に基づく比色試
験の分野における文献及び特許の範囲及び内容から、公
衆に対して良好な視覚試験を提供するために多くの時
間、努力及び専門的知識が費やされてきたことが示され
る。
マエカワらに与えられた米国特許第4,132,527号は、多
成分酸化指示薬の使用を開示した特許の代表例である。
しかしながら、それぞれの指示薬が、異なる認識される
色を有する形態へ酸化される。使用者に観察される色は
酸化指示薬の色が合わさったものである。したがって、
反応した組成物又は試験片のみかけの色は、分析対象物
の濃度が増加するにつれていっそう暗色系のものとな
る。
Faulknerに与えられた米国特許第4,234,313号において
は、存在する尿酸の量が増加するにつれて消色する指示
薬組成物を用いた、尿酸測定用試験組成物が開示されて
いる。好ましい指示薬系は、青色を有し、尿酸の量が増
加するにつれて消色するコンプレックスヨウ素源：澱粉
−I2であるFaulknerは、「ある種の有色化合物が、酸化
によって色の非可逆変化又は消色を受け、無色生成物を
生成する」と主張し、他の化合物を用いることができる
と主張しているが、酸化によって無色になる指示薬に関
する実施例は開示されていない。
更に、第２の成分を酸化（呈色）形態の指示薬と反応さ
せ、酸化指示薬を還元して無色形態に戻す、呈色指示薬
の生成に基づくいくつかの系が開示されている。Hochst
rasserに与えられた米国特許第4,042,329号において
は、指示薬が無色形態から呈色形態へ酸化されるが、滴
定液によって無色形態に再還元され得ないような系が開
示されている。分析対象物の濃度が滴定液の濃度よりも
大きくなった場合にのみ色が観察される。
Havillに与えられた米国特許第3,008,879号において
は、グルコースオキシダーゼ及びペルオキシダーゼから
なる酵素系、過酸化水素及びペルオキシダーゼの存在下
でその呈色形態に酸化される第１の指示薬物質、並び
に、選択的に酸化された第１の指示薬によって酸化さ
れ、それ自身の特定の呈色形態をとって配合色を生成す
る第２の指示薬を有するグルコース測定用の系が開示さ
れている。かくして、選択的に酸化された第１の指示薬
物質が、部分的又は完全に、その還元又は無色形態に戻
される。
西独国特許DE 32 47 894号においては、NAD（Ｐ）Ｈ、
又は、NAD（Ｐ）Ｈの生成もしくは消失の下で反応する
基質もしくは酵素の測定範囲が拡大せしめられた、還元
ニコチンアデニンジヌクレオチド測定用還元試験系及び
試験方法が開示されている。該系は、異なる電気化学的
ポテンシャルを有し、それぞれが独立してNAD（Ｐ）Ｈ
の電子受容体として機能する複数の物質を同時に含むこ
とを特徴とする。該系は、還元系における未反応形態で
ある酸化形態においては青色を呈し、還元系における反
応形態である還元形態においては無色であるジクロロイ
ンドフェノールを用いることを含むと開示されている。
酸化指示薬系を与える言及又は実施例は記載されていな
い。
どの先行文献においても、それぞれが、ペルオキシダー
ゼの存在下で過酸化水素に対して直接に反応性を有し、
そのうちの少なくとも一が酸化によってその色相を消失
する複号酸化指示薬を用いることは開示又は示唆されて
いない。
発明の概要 本発明は、異なる濃度の過酸化水素に接触した際に異な
る色調を生成しうる、液体試料中の過酸化水素を視覚測
定するための試験組成物、試験具及び試験方法に関す
る。反応により過酸化水素を生成する分析対象物も、過
酸化水素生成系を加えることによって測定することがで
きる。試験組成物は、液体試料に接触する前（即ち未反
応状態）の最初のみかけの色相、及び、液体試料に接触
した後の最終的なみかけの色相を有する。最終的なみか
けの色相は最初のみかけの色相と視覚的に異なるもので
ある。該組成物は、過酸化活性な物質及び多成分酸化指
示薬系を包含する。多成分酸化指示薬系は、少なくと
も、第１及び第２の酸化指示薬成分から成る。第１の酸
化指示薬成分は、第１の形態におけるみかけの色相を有
するが、第２の形態に酸化されると、この色相を消失
し、実質的に無色になる。第２の酸化指示薬成分は、第
１の酸化指示薬成分のいずれの形態におけるものとも視
覚的に異なる色相を有する形態に酸化されうるものであ
る。酸化指示薬成分は、単一の化合物であっても、共役
指示薬対であってもよい。第３の酸化指示薬を加えると
有利である場合がある。
好ましい系においては、指示薬成分が逐次酸化されて一
連の異なる色相［すなわち虹状のもの（以下、虹彩と称
する）］が生成する。分析対象物の存在下で過酸化水素
を生成させうる、分析対象物に特異的なオキシダーゼを
加えることによって、グルコースのような特定の診断対
象の分析対象物を測定することができる。該組成物をキ
ャリア中に包含せしめて乾燥状態の試薬片を製造するこ
とができる。異なる層に指示薬を画定して、過酸化水素
の異なる濃度において観察される色相間の相違いを向上
せしめることができる。溶液検定のための組成物を製造
する簡便な方法も提供される。
好ましい実施態様の説明 視認による色合わせは簡便な方法であり、高価な装置を
用いることなく、許容しうる正確な分析対象物の濃度測
定を提供しうるものである。通常、反応した試験溶液又
は試験片の「色」を、視認によって、色チャート上に印
刷された色のブロックと色合わせする。色合わせは多く
のファクター、即ち、色に対するある人間と他の人間と
の視覚認識の相違、照明、及び、ラベル片上に印刷され
た乾燥した色の色合いと反応した（即ち濡れ状態にあ
る）紙又はフィルム試験片において観察される色の色合
いとの相違などによって複雑化する。しかしながら、主
要な複雑性は、色ブロックが単一の「色」の明度又は強
度の相違を示したものであることが多いことに帰因す
る。
「色」は通常用いられている用語であるが、色の概念
は、彩度、明度及び色相のような要素に分けられる。
青、赤又は黄色に「見える」ものといったように、通
常、色相が「色」とみなされている。本明細書において
は、「色相」という用語は論点を明確にするように用い
られるべきである。本発明は色相の変化を意図するもの
であり、単に単一の色相の明度又は彩度の変化を意図す
るものではない。
概して、一の色相が単一の指示薬の一の形態に関連す
る。したがって、色相域を生成するためには多数の異な
る指示薬成分又は単一の指示薬成分の複数の形態が必要
となる。しかしながら、ある色相を除去するための何ら
かの方法が行なわれなければ、より多い数の色相が生成
するにつれて、実際の試験組成物又は試験の最終的な色
相は次第に暗色系になり黒っぽくなってしまう。酸化に
よってその色相が消失する少なくとも一つの指示薬成分
を用いることによって、視覚的に異なる色相の生成が大
きく改良されることが見出された。色相の消失とは、指
示薬の酸化形態が有色状態にあるが未酸化指示薬に対し
て異なる色相のものである場合と、酸化形態が無色であ
る場合の両方を包含する。ここで、「無色」という用語
は、視認される色相を有さないことを意味すると定義さ
れるものであり、「ほぼ無色」という表現は、指示薬の
色相が試験組成物のみかけの色相に対して有効に色添加
されるものではないような微弱な色相を有するものを意
味すると定義される。
ここで開示されている試験組成物は過酸化水素の測定に
有用なものである。該組成物は多波長能を有する装置と
共に用いるとができる。しかしながら、これらは、視覚
試験に特に有用なものであり、このために特に設計され
たものである。該試験組成物は、過酸化活性な物質及び
多成分酸化指示薬系から成る。
多成分酸化指示薬系は、少なくとも２種の酸化指示薬成
分から成る。酸化指示薬成分は、過酸化水素及び過酸化
活性な物質の存在下で酸化されうるものであると定義さ
れる。該試験組成物は、過酸化活性な物質並びに第１及
び第２の酸化指示薬成分からなり、それぞれの酸化指示
薬成分は還元形態にあり、酸化されて測定可能な応答を
生成しうるものである。第１の酸化指示薬成分（還元
体）は、ある色相を有し、異なる色相（例えば無色）の
形態に酸化されうるものである。第２の酸化指示薬成分
（還元体）は、第１の酸化指示薬成分の酸化又は未酸化
形態のみかけの色相と視覚的に異なる色相を有する形態
に酸化されうるものである。例えば、第１の酸化指示薬
成分（還元体）が、青色であり、第２の酸化指示薬成分
（還元体）が無色である場合、未反応試験組成物のみか
けの色相は青色である。試験組成物と試料との接触後、
過酸化水素が存在していると両方の指示薬が酸化され、
過酸化水素（又は分析対象物）の濃度、指示薬の反応の
進行度合、及び過酸化水素の濃度に関連する酸化指示薬
成分の濃度に依存して青色と異なる色相が生成する。
反応が進行し、過酸化水素の濃度が全ての指示薬分子を
酸化するのに十分なものであり、第２の指示薬成分C
2（還元体）が酸化される前に、第１の酸化指示薬成分C
1（還元体）が完全に又は実質的に完全に酸化される
と、劇的な色変化が得られる。例えば、C1（青色）が
Ｃ′1（無色）に酸化され、C2（無色）がＣ′2（赤）に
酸化される場合、試験組成物のみかけの色相は青色であ
り、反応後のみかけの色相は赤である。これによって青
色から赤への色相の明確な変化が得られ、これは、青色
の色合いの変化によるよりも極めて容易に使用者が測定
することができる。過酸化水素の濃度が低いと、反応し
た試験組成物のみかけの色相は無色である。それぞれの
指示薬の反応度合がある程度重となると、即ち、第２の
酸化指示薬成分の酸化が開始するまえに、第１の酸化指
示薬成分の全部が酸化されない場合、過酸化水素のある
濃度において、酸化及び還元形態の酸化指示薬成分の混
合物が紫又は他の色相を生成せしめる。それぞれが、過
酸化水素の存在下で酸化されて、反応した試験組成物の
みかけの色相中において測定可能な変化を生成せしめう
る更なる酸化指示薬成分を用いることによって更なる色
相を生成させることができる。
それぞれの酸化指示薬成分は単一の化合物であっても共
役指示薬対を形成する化合物の対であってもよい。第１
の酸化指示薬成分の選択は特に重要である。酸化は、通
常、指示薬の複雑性を増し、その増加は、通常、色の存
在に関連するものであるので、酸化によって消色する指
示薬の数は、還元によって無色になる指示薬の数よりも
大きく制限される。しかしながら、利用することのでき
る染料の数は非常に大きく、定常的に増加している。か
かる指示薬を用いて得ることのできる特に有利な結果の
知識、及びここで示す指針によって、更に多くのかかる
指示薬を見出すことができる。
アシッドブラック（Acid Black）１、即ち、次式： を有する４−アミノ−５−ヒドロキシ−３−（ｐ−ニト
ロフェニルアゾ）−６−（フェニルアゾ）−2,7−ナフ
タレンジスルホン酸のジナトリウム塩は特に好ましい第
１の酸化指示薬成分である。
この化合物は還元形態において青色であり、酸化形態に
おいて無色である。アシッドブラック１の他にも、酸化
によって、酸化形態の色相の寄与が、単独で酸化される
と極めて微弱な色相として観察されるが、反応した試験
組成物の色相に対して影響を与えないようなほぼ無色状
態となる複数の他の指示薬が見出されている。これらの
中で、ニトロレッド、アシッドオレンジ８、アシッドレ
ッド１及びアシッドレッド４が挙げられる。これらの還
元及び酸化形態の色相を表１に示す。これら指示薬の構
造は、全て、実施例中の注釈欄において示す。
酸化によって無色になる好適な化合物の構造は、通常、
次式： ［式中、Ｍは、Ｈ、OH、NH2又はNHアセチルであり； Ｐは、NH2又はOHであり； Z1及びZ2は、独立して、Ｈ又は−SO3Hあるいはその塩か
ら選択されるものであり； Ｙは、Ｈ又は置換フェニルアゾ環であり； Ｘは、Ｈ又は置換基（OCH3及びNO2が好ましく−NO2が特
に好ましい）である］ によって示されるように、フェノール又はアミン基に対
してオルト位のジアゾ基を有するナフタレン環を含むも
のである。
アシッドブラック１の場合、ＭはOHであり、ＰはNH2で
あり、ＸはNO2であり、Z1及びZ2はNaSO3 -であり、Ｙは
フェニルアゾ環である。
アシッドイェロー34のような、酸化によってほぼ無色に
なる他の指示薬を用いることもできる。
酸化指示薬成分の色相はpHに依存する。したがって、あ
る場合においては、緩衝物質を加えることによって試験
組成物のpHを制御することが望ましい。
第２の、及び場合によっては第３又は第４の酸化指示薬
成分として用いることのできる化合物は極めて多い。酸
化によって色相の変化を示す指示薬としては、単一及び
共役指示薬が挙げられる。これらとしては、酸化指示薬
の大部分を構成する、無色から異なる色相を有する形態
に酸化される指示薬、並びに、ある色相から他の色相へ
酸化される指示薬（色変化指示薬）を挙げることができ
る。単一タイプの指示薬の例としては、3,3′,5,5′−
テトラメチルベンジジン、ｏ−トルイジン及びグアヤク
ゴム（gum guaic）が挙げられ、有用な共役指示薬とし
ては、４−アミノアンチピリンと、２−メチルインドー
ル、4,5−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホネ
ート（DCHBS）又はCNSPとの系が挙げられる。
第２の酸化指示薬成分に関しては、無色の還元形態か
ら、黄色、赤又は青のような濃い原色を有する酸化形態
へ色相が変化することが好ましい。試験組成物が、青色
から無色に酸化されうる第１の酸化指示薬成分、及び、
無色から黄色、及び無色から赤に酸化されうる第２及び
第３の酸化指示薬成分を含んでいることが最も好まし
い。未反応の場合に青色であり、過酸化水素の予め定め
られた濃度において、緑、黄色、橙色及び赤のみかけの
色相を有する試験組成物によって酸化虹彩が生成する。
試験組成物中の過酸化活性な物質は、好ましくは、西洋
ワサビ及びジャガイモのような天然源から得られるペル
オキシダーゼである。ヨウ化カリウム及びモリブデン酸
ナトリウムの混合物、並びに、ナトリウム及びアンモニ
ウムのヨウ化物のような他のヨウ化物とカリウム及びア
ンモニウムモリブデン酸塩のような他のモリブデン酸塩
との混合物のような、ペルオキシダーゼ活性を有する無
機化合物をはじめとする過酸化活性を有する他の物質を
用いることもできる。更に、ウロヘミン及び過酸化活性
を有する多数の他のポルフィリン物質を用いることがで
きる。２−アミノベンゾチアゾール、ピリジン、ビピリ
ジル、ビピリジルピリジン、ニコチン酸などのような、
メタロポルフィリンを活性化するがそれ自体作用性を有
さない種々のコンプレックス形成化合物をこれらと共に
用いることができる。酵素ではないが過酸化活性を有す
る他の物質としては、鉄スルホシアネート、タンニン酸
鉄、第１鉄フェロシアニド、カリウム第２クロムスルフ
ェートなどのような化合物が挙げられる。
また、緩衝剤、界面活性剤及び安定化剤のような更なる
成分を組成物に加えることもできる。pHを調節する、つ
まり緩衝物質を加えることによって指示薬成分の特定形
態の色相を決定することができる。例えば、アシッドオ
レンジ８は、pH7.5においては橙色から薄淡黄色に酸化
されるが、pH9.5においては（淡）黄色に酸化される。
ニトロレッドは、pH7.5においては紫から薄褐色に酸化
されるが、pH9.5においては薄青褐色に酸化される。所
望の色相域を得るためには、あるpH条件が他の条件より
もより好ましい場合がある。多くの緩衝物質が当業者に
公知であり、ペルオキシダーゼ及び過酸化水素が指示薬
成分を酸化する作用に障害を与えなければこれらを用い
ることができる。
分析対象物に特異的であり、分析対象物の存在下で過酸
化水素を生成しうるオキシダーゼを加えることによっ
て、本試験組成物を用いて診断対象の多くの分析対象物
を測定することもできる。特に対象となる分析対象物及
びこれらに対応するオキシダーゼを下表２に示す。
他の成分を試験組成物の更なる成分として必要とする場
合がある。しかしながら、これらの反応及び試験組成物
及び乾燥形態の試験具におけるこれらの使用は当該技術
において公知なものである。試験組成物の好ましいpH
は、オキシダーゼ酵素に必要なpHによって決定されるこ
とが多い。この点から、色相における所望の変化を得る
ために適当な酸化指示薬成分を選択しなければならな
い。
組成物を溶解して試験溶液を調製することも、担体マト
リクス中に包含せしめて試験具構成品を製造することも
できる。どちらの形態を用いても、体液中の過酸化水素
の存在を検出するか、又は、分析対象物から過酸化水素
を生成させる成分を試験組成物に加えれば対象とする他
のいくつかの分析対象物の存在を検出することができ
る。
試験溶液を製造する簡便な方法を実施例に示す。それぞ
れの成分をそれぞれの試薬成分の別々の溶液中に溶解す
るか、共役対のそれぞれの成分を調製する。ペルオキシ
ダーゼ及び好適なオキシダーゼを含む酵素溶液を調製す
る。次に、それぞれの酸化指示薬成分及び酵素溶液のア
リコートを混合して試験溶液を調製する。
酸化指示薬成分の濃度比は、測定すべき分析対象の濃度
範囲及び予め決定された最も有効な濃度点に依存する。
例えば、極めて低い濃度の分析対象物におけるある色相
（青）に対して、「通常」の臨床範囲においては緑、高
い又は危険な濃度においては赤又は橙色の色相が生成す
ることが好ましい。これは、ここで開示されている定常
的な実験及び本実施例において与えられている指針によ
って行なうことができる。訓練されていない素人が容易
に特定の試験の結果を測定できるようになることに加え
て、医師が色相の変化を基にして素人に簡単に指示を与
えることができるようになる。
試験組成物を、溶液又は混合すべき溶液の組から成る試
験キットとして提供することができる。しかしながら、
乾燥形態の試験片がよく知られたものであり、有用な形
態を提供するものである。乾燥試験片を製造するために
用いる担体マトリクスは、該マトリックスが組成物を包
含せしめうるものであり、色生成に必要な反応に障害を
与えないものでれば工業界において周知のいかなるもの
であってもよい。これらとしては、紙；天然ポリマー、
ラテックス、ポリウレタン、シリコーン又はこれらの配
合物から製造されるもののようなフィルム；及び、ポリ
ウレタンから凝固法によって製造されるもののような微
孔性膜などの膜が挙げられる。
紙のような予め成形されている担体に、噴霧、印刷又は
浸漬によって試験組成物を包含せしめることができる。
浸漬が好ましい方法であり、通常は含浸法と呼ばれてい
る。また、これらの技術によって膜に１種又は複数の試
験組成物を包含させることもできる。これらの膜は、膜
を製造する際に、膜内に均一に分布させながら１以上の
成分を加えることができるという更なる有利性を有す
る。通常、膜の製造中に１以上の指示薬を加えた後、酵
素及び緩衝剤のような他の成分を包含せしめることによ
って、最も好ましくは含浸せしめることによって加える
ことが好ましい。
紙又は膜担体を、両面接着剤によって剛性の基材又は支
持部材上に載置することができる。また、膜又はフィル
ムを支持体上で直接成形することもできる。かかる支持
体は、通常、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレ
ン、ポリエステルなどのような水不透過性剛性ポリマー
フィルムである。かかる試験に必要な試薬領域が非常に
小さいので、支持体によて使用者のための簡単な柄部材
が形成される。基材は不透明であっても透明であっても
よいが、視覚読取り試験のためには不透明な白色の基材
が好ましい。試験具に更なる層を加えて、読取り前に表
面から赤血球の拭き取り又は除去を行なわせしめてもよ
い。これは、赤血球を取してそれを拭き取ることが出
来るか、又はその層自体を除去することの出来るポリマ
ー被覆又は更なる層によって行なうことができる。
酸化指示薬成分を多層試験具中の分離された層において
単離することができる。かかる層は、公知の技術によっ
て紙製膜上にも、あるいはフィルムとしても製造するこ
とができる。これによって、更なる色相違を与え、最終
的な試験具における色相の呈色度合を制御する簡便な方
法を与えることができる。多層ゼラチンフィルムマトリ
ックスがこの目的で特に好ましいことが見出された。
この記載によって、過酸化水素の異なる濃度において視
覚的に異なる色相を生成する、過酸化水素又は診断分析
対象物の測定用試験組成物又は試験具を製造するために
十分な情報が与えられる。過酸化水素を、オキシダーゼ
系によって、臨床的に重要な多くの分析対象物から生成
せしめることができる。本発明は、少なくとも二つの酸
化指示薬成分を用いることを必要とする。第１の酸化指
示薬成分は、その色相を、酸化によって、無色の形態
か、又は、実質的に無色の色相のものに消失するもので
なければならない。第２の酸化指示薬成分も、その色相
を、例えば、無色の還元形態から、異なる、比較的濃い
色相のものに変化するものでなければならない。生成さ
れる色相は、用いることのできる酸化指示薬成分の数と
同じだけ変化する。組成物の最終的なみかけの色相もま
た、酸化指示薬成分の相対的な濃度による。この事実を
用いて、用いることのできる色相の範囲、及び分析対象
物の濃度をシフトさせ、色相におけるシフトを明確にす
ることができる。
本発明を実施例によって示す。しかしながら、特許請求
の範囲によって定義された発明の範囲をこの実施例によ
って制限するものではない。当業者であれば、開示に基
づいて多くの変化を行なうことができるであろう。
実施例 略語 HEPES 緩衝剤、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ′−２−エタンスルホン酸 TAPSO 緩衝剤、３−（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）
メチルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸 TRIS緩衝剤、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン (tris)2SO4硫酸によって、与えられたpHに調節されたTR
IS緩衝剤 Triton Ｘ−100 界面活性剤、Sigma Chemical Co.から
入手したポリオキシエチレンエーテル Ｕ国際単位、酵素活性の尺度（1Uは、特定の温度及びpH
条件下における、１分あたりの、基質１マイクロモルの
転化に触媒効果を与えるのに必要な酵素活性） Me メチル POD ペルオキシダーゼ GO グルコースオキシダーゼ AOD アルコールオキシダーゼ PET ポリエチレンテレフタレート dl デシリットル ml ミリリットル μｌ マイクロリットル ｇ グラム μ ミクロン RT 室温、通常25℃ MW 分子量 表中 φ 色相が視覚的に異なる ＝ 色相が視覚的に識別できない 色の略語 OR 橙色 Ｒ 赤色 Pk 桃色 Bl 青色 Br 褐色 Gn 緑色 Gr 灰色 Mau 紅紫色 Ｙ 黄色 Ｌ 明色 化合物の略語 4AP ４−アミノアンチピリン DCHBS3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホネ
ート 指示薬 ニトロレッド（化合物４） アシッドオレンジ（化合物６） アシッドレッド１ アシッドレッド４ アシッドイェロー34 CNSP（RNG−3608）:3−カルボキシ−４−［４″−
（２″−Ｎ−４−（２,4−ビス−tert−アミル−フ
ェノキシ）ブチルカルバモイル）１″−ヒドロキシナフ
チルオキシフェニルアゾ］−１−スルホフェニル−５−
ピラゾロン １−（４−フェノキシ−３−スルホフェノキシ）−３−
（オクタデカミド）−５−ピラゾロン（化合物７） N,N−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（化合物
１） １−ヒドロキシ−４−（２′−Ｎ′−トリル−Ｎ−スル
ファモイルアミン）フェニルアゾ−２−Ｎ−（２″−
Ｎ″−メチル−Ｎ″−オクタデシル）フェニルナフトア
ミド（化合物２） Ｎ−［２′−オクタデシルオキシ−５−（Ｎ−メチルス
ルファモイル）］フェニル−２−（４−メトキシ）ベン
ゾイルアセトアニリド（化合物３） 実施例１ 過酸化水素との反応による異なる色相の生成 異なる多成分酸化指示薬系を有する、過酸化水素の濃度
の増加に応答して異なる色相を生成しうる二種の試験組
成物を調製した。試験組成物を、過酸化水素を添加して
溶液として試験した。比色を容易にするために、反応溶
液のアルコート（30μｌ）を平らな白色紙上に施した。
終了点に約２〜４分で達した。
A.有色状態から無色状態に変化する第１の酸化指示薬成
分としてニトロレッド、第２の酸化指示薬成分として２
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ブロモピリジンを用い
て多成分酸化指示薬系を調製した。ニトロレッドは、過
酸化水素及びペルオキシダーゼの存在下で、紫色から極
めて弱い青褐色に酸化される。第１の酸化指示薬成分自
身が酸化されると酸化形態が認められるが、生成する色
は非常に弱いので、多成分指示薬系の視認される色への
寄与度は、あったにしてもほとんどないようなものであ
る。第２の酸化指示薬成分は無色から強い黄色に酸化さ
れる。
これら二種の成分の溶液を過酸化水素試験用に調製した
（表３）。試験溶液には、緩衝剤：(tris)2SO4、0.1M、
pH8.5及びペルオキシダーゼ（20U/ml）も含有させた。
過酸化水素を試験溶液のアリコートに加え、終了点に約
２〜４分で到達した後に、それぞれの反応済溶液30μｌ
を吸収紙の平らな片に施し、生成した色相を比較し
た。
これらの溶液によって、過酸化水素の濃度の増加に対応
した色相域、即ち、低濃度においては青、中濃度におい
ては緑、高濃度においては黄色が観察された。
B.第１の酸化指示薬成分としてアシッドオレンジ８（化
合物６）、並びに、第２の酸化指示薬成分を形成する化
合物１及び７の共役指示薬対を用いて第２の多成分酸化
指示薬系を調製した。アシッドオレンジ８（化合物６）
は、過酸化水素及びペルオキシダーゼの存在下で強い橙
色から極めて弱い黄色又は淡黄色に酸化される。酸化形
態の色相は、単独に酸化されて白色の背景付近に配置さ
れた場合は視覚的に識別するとができるが、色相は非常
に弱いので、他の呈色指示薬と組み合わせている場合は
視覚識別に対する寄与はあったとしてもほとんど無いよ
うなものである。化合物７は、化合物１、過酸化水素及
びペルオキシダーゼの存在下で無色形態から赤紫色に酸
化される。Ａに示したのと同様に試験溶液を調製し試験
した。結果を下表４に示す。最終的な色相は異なるが同
様の相違が得られた。
実施例２ グルコース測定用多色相の生成 過酸化水素生成系としてグルコースオキシダーゼを用い
て、グルコースの異なる濃度において異なる色相を与え
うるグルコース測定用試験具を調製した。
試験溶液は、グルコースオキシダーゼ（50U/ml）、ペル
オキシダーゼ（50UU/ml）TAPSO（pH8.5、20mM）及びポ
リビニルアルコール（88％加水分解、MW 10,000、1.5w/
w％）、並びに酸化指示薬成分として化合物１、２及び
３を含んでいた。化合物２（赤−桃色）は、過酸化水素
及びペルオキシダーゼの作用によって化合物１と酸化的
に結合すると藍色の色相を生成する。同様に、化合物３
（無色）は化合物１と酸化的に結合すると黄色を生成す
る。用いる酸化指示薬成分の比を表５に示す。
Whatman31ET紙を上記溶液中に浸漬して乾燥した。
紙を片に切断し、(tris)2SO4、0.1M、pH8.5によって緩
衝されたグルコース溶液によって試験した。
終了点の色相は約10分間で得られ、これも表中に示し
た。
得られる色相は、化合物２及び３の比を変えることによ
って変化させることができた。例えば、１μＭのレベル
においては、OR−PK、OR、OR−BR又はGn−Mauの色相を
生成させることができた。更なる指示薬を加えることに
よって、橙色、黄褐色及び褐色が加えられた。表３に示
した最後の実験は比較例である。
実験によって、試験試料中のグルコースの濃度の増加に
相関させることのできる異なる色相を生成させることが
できることが示された。これらの色相は、同一の色相の
強度又は階調の変化よりも、より容易に識別することが
できる。みかけの色相が視覚的に識別できなくなるほど
暗色系にはならないので、高濃度をより容易に測定する
ことができる。
実施例３ グルコースを測定するための虹彩の生成 アシッドブラック１は、還元形態では青色であり、過酸
化水素及びペルオキシダーゼの存在下で酸化されると無
色であるので、好ましい第１の酸化指示薬成分である。
この化合物によって、グルコースの濃度に対応した虹彩
の色相を生成しうる多成分指示薬系に関する出発点が与
えられた。青から緑へ、更に赤へという異なる色相の生
成によって、糖尿病患者のための最も良好な視覚識別法
が提供されるので、この結果は特に好ましいものであ
る。
A.試験組成物を、第１の酸化指示薬成分、アシッドブラ
ック１、第２の酸化指示薬成分、3,5−ジクロロ−２−
ヒドロキシベンゼンスルホネート（DCHBS）及び４−ア
ミノアンチピリン（４−AP）、並びに、第３の酸化指示
薬成分、２−メチルインドール及び４−アミノアンチピ
リンを用いて配合した。酸化によてこれらの指示薬から
得られる色相の変化を以下に示す。
試験組成物を次のようにして調製した。
配合物１ アシッドブラック１ 60mg ４−AP 365mg DCHBS 50mg H2Oで全量を100mlとした。
配合物２ グルコースオキシダーゼ（1221U/ml） 20ml ペルオキシダーゼ 1g 配合物３ 配合物１ 2ml 配合物２ 2ml ４−AP（10-2M） 1ml ２−メチルインドール（10-2M） 1ml 手順 配合物3 100μｌを、異なる濃度のグルコースを含有す
る水溶液100μｌと混合した。２分後、それぞれの溶液
のアリコートを紙片上に配置することによって試験溶
液の色相を測定した。
グルコースの濃度が増加すると異なる色相が生成した。
B.上記配合物１及び２、並びに異なる第３の酸化指示薬
成分、CNSPをベースとして溶液の第２の組を調製した。
この指示薬は、還元形態の黄色から酸化形態の赤に変化
した。したがって、グルコースが存在していなかった場
合の組成物の色相は緑であり、酸化によって生成した色
相は実施例3Aにおいて観察されるものとは異なってい
た。しかしながら、この組成物によっても視覚的に異な
る色相が得られた。
配合物４ 配合物１ 2ml 配合物２ 2ml ４−AP（10-2M） 2ml CNSP（10-2M） 2ml 手順 配合物4 100μｌを、異なる濃度のグルコースを含有す
る水溶液100μｌと混合した。１〜２分後、Ａと同様に
溶液の相色を測定した。
ここでも、容易に識別しうる色相がグルコースの広範囲
の濃度にわたって生成した。
明らかに、上記に示した本発明の多くの修正及び変更
を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行なう
ことができ、したがって、添付の特許請求の範囲によっ
て示されたような制限のみが課せられるべきである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】液体試料との接触後の最終の見かけの色
    が、液体試料との接触前の最初の見かけの色と視覚的に
    異なり、かつ該液体試料中の過酸化水素の濃度に依存す
    るものである組成物を含む、液体試料中の過酸化水素を
    視覚測定するための試験組成物であって、該試験組成物
    が、 （ａ）過酸化活性な物質；及び （ｂ）少なくとも第１及び第２の酸化指示薬成分からな
    り、各々の酸化指示薬成分が過酸化水素及び該過酸化活
    性な物質のみによって酸化される多成分酸化指示薬系で
    あって、該第１の酸化指示薬成分が、最初の見かけの色
    から実質的に無色に酸化され、該第２の酸化指示薬成分
    が、最初の見かけの色とは視覚的に異なる最終の見かけ
    の色に酸化される、多成分酸化指示薬系 を含むことを特徴とする試験組成物。
  2. 【請求項２】多成分酸化指示薬系が、過酸化水素及び過
    酸化活性な物質の存在下で酸化されて呈色応答を与えう
    る第３の酸化指示薬成分を更に含む、請求項１記載の試
    験組成物。
  3. 【請求項３】第１の酸化指示薬成分が、次式： （式中、ＭはＨ、OH、NH2又はNHアセチルであり； ＰはNH2又はOHであり； Ｚ及びZ2は、独立して、Ｈ又は−SO3Hあるいはその塩か
    ら選択されるものであり； ＹはＨ又は置換フェニルアゾ環であり； Ｘは−NO2である） の構造を有する、請求項１記載の試験組成物。
  4. 【請求項４】過酸化活性な物質がペルオキシダーゼであ
    り、第１の酸化指示薬成分がアシッドブラック１であ
    る、請求項１記載の試験組成物。
  5. 【請求項５】液体試料中の分析対象物を視覚測定するた
    めの試験組成物であって、 （ａ）ペルオキシダーゼ； （ｂ）アシッドブラック１、及び４−アミノアンチピリ
    ンと２−メチルインドール及び４−アミノアンチピリン
    と3,5−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゼンスルホネー
    トの二つの共役酸化指示薬対からなる多成分酸化指示薬
    系；及び （ｃ）液体系において、目的の分析対象物から過酸化水
    素を生じさせうる、該分析対象物に対して特異的なオキ
    シダーゼ酵素系 を含むことを特徴とする試験組成物。
  6. 【請求項６】過酸化水素測定用試験具であって、 （ａ）担体マトリクス；及び （ｂ）該担体マトリクスに包含された試験組成物であっ
    て、該組成物はペルオキシダーゼ及び多成分酸化指示薬
    系を含み、該指示薬系が、少なくとも第１及び第２の酸
    化指示薬成分からなり、各々の酸化指示薬成分が過酸化
    水素及びペルオキシダーゼのみによって酸化され、該第
    １の酸化指示薬成分が、最初の見かけの色から実質的に
    無色に酸化され、該第２の酸化指示薬成分が、該最初の
    見かけの色とは視覚的に異なる最終の見かけの色に酸化
    される指示薬系である試験組成物を含むことを特徴とす
    る試験具。
  7. 【請求項７】少なくとも一つの酸化指示薬成分が、層状
    の担体マトリクス中に存在する、請求項６記載の試験
    具。
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