JPH0694460B2 - ３−アリール−３−アミノアルキル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は３−アリール−３−アミ
ノアルキル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジン類
の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】１９７６年６月１５日発行の米国特許第
３，９６３，７２９号明細書に薬理活性を有するピリジ
ン誘導体、特に化合物・３−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−
ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・１塩酸塩の合成
と利用について記載されている。この化合物は抗抑うつ
剤として有用である。このような化合物の製造法が上記
特許明細書に開示される。化合物・３−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）
−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・１塩
酸塩に関し、次の反応式Ｉ

【化１２】

【０００３】に記載される方法が開示される。米国特許
第４，７３８，９７３号明細書には不安症の治療に上記
化合物を使用することが開示され、また米国特許第４，
４６１，７７１号明細書には片頭痛の治療におけるその
使用が開示される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のような従来の方
法に対して更に効率的でかつ低コストで３−アリール−
３−アミノアルキル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピ
リジン類を製造する方法が求められている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明の方法は式Ｉの立
体障害（ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｈｉｎｄｅｒｅｄ）ニ
トリルと式IIの立体障害α，β−不飽和ジエステルと
の、式III のニトリルジエステルを生成させる縮合反応
を含む。式III の化合物は酸触媒環化反応を受けて式IV
の化合物を形成することができ、この式IVの化合物は１
工程プロセスで脱カルボアルコキシル化反応を受けて所
望とされる式Ｖ及びVIの３−アリール−３−アミノアル
キル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジン類を与え
ることができる。

【化１３】

【０００６】本発明によれば、式Ｖの３−アリール−３
−アミノアルキル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリ
ジン類及びそれらの対応する酸塩VIの製造法が開示され
る。

【化１４】

【０００７】ただし、式中Ａは２〜約６個の炭素原子を
有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン鎖であり、Ｒ及
びＲ′は各々独立に１〜１０個のアルキル基であり、そ
してＡｒは複素環式基、非置換の芳香族基、又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロ、適当に保護されたアミ
ノ、ニトロ、適当に保護されたヒドロキシ若しくはシア
ノで置換された芳香族基である。５〜約１０個の炭素原
子を有する芳香族環系又は複素環式環系、例えばフェニ
ル、ナフチル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾ
リル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピリジノ、モルホリノ
又はチオモルホリノが好ましい。芳香族基に対する好ま
しい置換基を示すと、炭素原子数１〜１０個のアルキ
ル、炭素原子数１〜６個の低級アルコキシ、クロロ、フ
ルオロ、適当に保護されたアミノ又は適当に保護された
ヒドロキシがある。好ましい酸塩（ＨＸ）は塩酸塩、硫
酸塩、燐酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩及びトリフルオロメタンスルホン酸塩である。

【０００８】記載された方法で製造されるべき好ましい
化合物はＡが炭素原子数２〜３個のアルキレン鎖であ
り、Ｒ及びＲ′が独立に炭素原子数１〜４個のアルキル
基であり、そしてＡｒが炭素原子数１〜４個のアルキ
ル、炭素原子数１〜４個のアルコキシ又はクロロで置換
されたフェニル、チオフェニル又はナフチルである化合
物である。好ましい酸塩は塩酸塩である。

【０００９】本発明の方法によれば、従来法（反応式
Ｉ）を越える多数の利点が得られる。即ち、

【００１０】ａ．工程数が６工程から２又は３工程に減
少され、付随して総合収率に３倍の増加があった； ｂ．反応式Ｉの合成中間体としてのイミニウム塩（４）
が省かれ、それによって高価で危険な試薬であるトリエ
チルオキソニウムテトラフルオロボレートが必要でなく
なり、製造コストがかなり低減された；

【００１１】(c) 危険な水素化ナトリウム／ＤＭＳＯ工
程が不要になった；及び

【００１２】(d) 大量の式Ｖ及びVIの化合物（例えば、
３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−
メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペ
リジンジオン・１塩酸塩）を製造するための原料のコス
トと製造方法の所要時間がかなり短縮された。

【００１３】好ましい態様として、３−〔３−（ジメチ
ルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）
−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・１塩
酸塩の製造に関して本発明を具体的に説明する。

【００１４】本発明の好ましい方法を反応式IIに例示、
要約する。

【化１５】

【００１５】式Ｉの化合物、例えば（６）は適当に置換
されたアセトニトリル、例えば（５）から当業者に公知
のアルキル化条件を用いて製造される。好ましい条件を
示すと、相転移アルキル化条件を濃厚な塩基、例えば水
酸化ナトリウムの５０％水溶液及び触媒、例えばメチル
トリブチルアンモニウムクロライド又はベンジルトリエ
チルアンモニウムクロライドを使用することを含む。式
Ｉの化合物は水及び水不混和性溶剤、例えばトルエンを
使用する抽出処理によって単離する。その生成物は酸、
例えば塩酸の稀薄水溶液の中に抽出することによって部
分的に精製する。この水溶液を水不混和性溶剤、例えば
トルエンで洗浄した後、塩基、例えば水酸化ナトリウム
で処理し、生成物を水不混和性溶剤、例えばトルエンの
中に抽出する。抽出物を共沸蒸留で乾燥し、その溶剤を
蒸留で除去する。粗生成物、例えば（６）は蒸留で精製
してもよいし、更に精製することなく使用してもよい。

【００１６】式III の化合物、例えば（９）は次の一般
的方法によって式Ｉの化合物、例えば（６）から製造さ
れる。式Ｉの化合物、例えば（６）を１当量より多い、
好ましくは１．１当量の強塩基、例えばリチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）及び１当量より多い、好まし
くは１．１当量の式IIの化合物、例えばジエチル２−
（１−メチルエチリジン）プロパンジオエートと有機溶
剤中で、例えばテトラヒドロフラン中で−１００〜０
℃、好ましくは−５０℃において反応させる。共溶剤、
例えばヘキサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，
３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）又は
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を反応に加えても
よい。別法として、他の溶剤、例えばエーテル、１，２
−ジメトキシエタン又はｔ−ブチルメチルエーテルを共
溶剤と共に又は共溶剤を併用せずに用いることができ
る。本発明の目的には、用語“強塩基”は式Ｉの化合物
からα−プロトンを引き抜くべく十分に塩基性の物質を
意味する。適した強塩基にリチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス
（トリメチルシリル）アミド、リチウムシクロヘキシル
イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、アルキルリチ
ウム、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ
ｅｃ−ブチルリチウム及びｔ−ブチルリチウム、並びに
この技術分野で公知の他の強塩基がある。

【００１７】（９）のような得られる式III の化合物の
単離は冷反応溶液を塩酸水溶液により反応停止させ（ｑ
ｕｅｎｃｈｉｎｇ）、その混合物を水不混和性溶剤、例
えばトルエンで洗浄して未反応のジエチル２−（１−メ
チルエチリジン）プロパンジオエートのような中性の不
純物を除去することを含む。生成物を次にその塩酸塩と
して水不混和性溶剤、例えば塩化メチレン又はクロロホ
ルムの中に抽出する。そのとき、他の塩基性の反応不純
物は酸性の水性層に残る。溶剤を蒸留で一部除去し、そ
して生成物を適当な有機溶剤、例えば酢酸エチル又はエ
タノールの添加により結晶化させる。生成物はまた溶剤
を蒸留で完全に除去することによっても単離することが
でき、そしてそれはいかなる精製も行わずに使用するこ
とができる。別法として、塩化メチレンによる抽出を省
略し、生成物を酸性の水性層から結晶化により単離して
もよい。他の水性の酸、例えば硫酸又は燐酸を使用して
もよく、そのとき生成物は対応する酸塩として単離する
ことができる。生成物はまた冷反応混合物を水性塩化ア
ンモニウムにより反応停止し、生成物を有機溶剤、例え
ばトルエン、酢酸エチル又は塩化メチレンの中に抽出す
るか、又は別法として単離した塩酸塩を重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和し、その遊離塩基を有機溶剤、例えばト
ルエン、酢酸エチル又は塩化メチレンの中に抽出するこ
とによっても遊離アミンとして単離することができる。
この遊離塩基は溶剤を蒸留で除去することによって単離
することができる。

【００１８】式Ｖ又はVIの化合物、例えば（８）は式II
I の化合物、例えば（９）からその化合物を水性の酸中
で反応が完了するまで還流下で加熱することによって製
造される。式III の化合物は遊離アミンであってもよい
し、あるいは製剤上許容できる酸塩、例えば塩酸塩、硫
酸塩、燐酸塩又は有機酸塩であってもよい。好ましい酸
塩は硫酸塩又は塩酸塩である。化合物（８）を製造する
ための好ましい酸濃度は１〜３Ｎの硫酸又は１〜３Ｎの
塩酸であるが、０．５〜１２Ｎのような他の濃度を採用
することも可能である。反応は式IVの環化中間体又はそ
の対応する酸塩、例えば化合物（１０）、即ちエチル５
−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−５−（３−メ
トキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ジオキ
ソ−３−ピペリジンカルボキシレートサルフェートを経
由して進む。この環化中間体又はその対応する酸塩は所
望によっては単離してもよい。ただし、好ましい方法は
式III の化合物、例えば（９）を式IVの中間体化合物の
単離を行わずに式Ｖ又はVIの化合物、例えば（８）に転
化するものである。

【００１９】得られた式VIの化合物、例えば（８）を単
離するために、その反応混合物を水酸化アンモニウムの
ような適当な塩基で、好ましくはpH７．５〜９．５まで
塩基性化し、そして生成物を遊離塩基として塩化メチレ
ン又はクロロホルムの中に抽出する。その溶剤を蒸留で
除去し、そして遊離塩基をメタノール、エタノール又は
イソプロパノールのような熱アルコール溶剤に溶解す
る。式VIの化合物、例えば（８）をその熱溶液に１．１
当量の濃塩酸を添加し、続いて冷却することによって沈
殿させる。反応を水性の塩酸中で行う場合に、別法とし
て、式VIの化合物、例えば（８）はその水性反応混合物
からの結晶化によって単離することができる。式VIの化
合物はメタノール、メタノール／エタノール又は水性エ
タノールのような適当な溶剤からの再結晶化によって更
に精製することができる。遊離塩基を対応する式VIの化
合物に転化するのに他の酸、例えば硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ
メタンスルホン酸を使用してもよい。

【００２０】式Ｖの化合物を単離するために、その反応
混合物を水酸化アンモニウムのような適当な塩基で好ま
しくはpH７．５〜９．５まで塩基性化し、そして生成物
を遊離塩基として塩化メチレン又はクロロホルムの中に
抽出する。その溶剤を蒸留で除去し、その残分をアルコ
ール溶剤、例えばメタノール、エタノール又はイソプロ
パノールから再結晶化することによって式Ｖの化合物を
単離する。別法として、塩化メチレンによる抽出を省
き、塩基性化された水性層からの結晶化によって式Ｖの
化合物を単離することもできる。式Ｖの化合物は有機溶
剤、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノー
ルからの再結晶化によって更に精製してもよい。

【００２１】式Ｖの化合物は前記のように熱アルコール
溶剤に溶解し、続いて所望とする酸を添加することによ
って式VIの化合物に転化することができる。

【００２２】式Ｖ及びVIの化合物、例えば（８）はまた
式IVの化合物又はその対応する酸塩、例えば（１０）か
ら、その化合物を水性の酸中で加熱、還流し、その混合
物を前記と同様に処理することによっても製造すること
が可能である。

【００２３】式Ｖ又はVIの化合物、例えば（８）は式II
I の化合物、例えば（９）を単離することなく式Ｉの化
合物、例えば（６）から直接製造することができる。式
Ｉの化合物、例えば（６）とＬＤＡのような適当な塩基
及び式IIの化合物、例えばジエチル２−（１−メチルエ
チリジン）プロパンジオエートとの反応は式III の化合
物の製造について前記した方法で行われる。反応混合物
を水性の酸とトルエンのような有機溶剤とで処理した
後、式III の化合物、例えば（９）を含有する酸性の水
性層を加熱、還流させて目的の式VIの化合物、例えば
（８）を得る。好ましい酸は硫酸と塩酸であるが、他の
酸、例えば燐酸又は有機酸も使用することができ、また
０．５〜１２Ｎの濃度が使用することができる。生成物
は前記した方法によって式Ｖ又は式VIの化合物として単
離することができる。別法として、反応混合物を塩基性
化し、その遊離塩基を塩化メチレン又はクロロホルムの
中に抽出し、その溶剤を蒸留で除去することもできる。
式VIの化合物、例えば（８）は水性塩酸からの結晶化に
よって塩基性の反応不純物から分離することができる。
単離された式VIの生成物は前記のようにして更に精製す
ることが可能である。

【００２４】次の例示実施例によって本発明の実施法を
更に説明する。ただし、これらの実施例は本発明を限定
しているものではない。

【００２５】

【実施例１】α−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３−メトキシベンゼン−アセトニトリル（６）の製造

【化１６】

【００２６】反応容器に４．８４kgの３−クロロ−Ｎ，
Ｎ−ジメチルプロパンアミン・１塩酸塩、４．９４kgの
３−メトキシベンゼンアセトニトリル（５）、１１０ｇ
のメチルトリブチルアンモニウムクロライド（水中７５
％ｗ／ｗ）及び１３Ｌ（リットル）の水酸化ナトリウム
水溶液（５０％ｗ／ｗ）を仕込んだ。このスラリーを４
０℃で約２２時間攪拌した。反応が完結したことがガス
クロマトフィーによって示されたとき、加熱を中止し
た。反応混合物を２０Ｌの水及び２０Ｌのトルエンで稀
釈し、１５分間攪拌した。その各層を分離した後、水性
相を１０Ｌのトルエンで抽出した。有機相を合わせ、水
２０Ｌ中水性塩酸（３６％ｗ／ｗ）４．１３Ｌの溶液で
抽出した。その水性相を１０Ｌのトルエンで洗浄し、
２．８Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｗ）で
塩基性化し、そして合計３０Ｌのトルエンで２回抽出し
た。その有機相を合わせ、１０Ｌの水で洗浄し、濾過し
た。濾液を共沸蒸留で乾燥し、溶剤を減圧蒸留で除去し
て６．５８kg（３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン
アミン・１塩酸塩基準で理論値の９２％；生成物はトル
エンを含有）の油状残分を得た。この油状残分はα−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシベ
ンゼンアセトニトリル（６）であった。

【００２７】

【実施例２】ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチ
ルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−
ジメチルペンチル〕プロパンジオエート・１塩酸塩
（９）の製造

【化１７】

【００２８】反応容器に窒素ふん囲気を適用し、そして
３６Ｌのテトラヒドロフランを加えた。この溶剤を−４
０℃未満に冷却し、そしてテトラヒドロフラン／ｎ−ヘ
プタン中リチウムジイソプロピルアミド（２．１Ｍ溶
液）１１．８９kgを加えた。１０Ｌのテトラヒドロフラ
ン中６．５８kgのα−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−メトキシベンゼンアセトニトリル（６）の溶
液を−２０℃未満の温度において加えた。５−Ｌ部のテ
トラヒドロフランをすすぎ液として用い、その混合物を
−２０℃未満の温度において３０分間攪拌した。この混
合物を−５０℃未満に冷却し、そしてこの反応混合物に
１０Ｌのテトラヒドロフラン中６．２５kgのジエチル２
−（１−メチルエチリジン）−プロパンジオエートの溶
液を温度が−５０℃を越えないような速度で加えた。５
−Ｌ部のテトラヒドロフランをすすぎ液として使用し、
その混合物を−５０℃未満の温度において３０分間攪拌
した。この冷反応混合物を９０Ｌの水中２４Ｌの水性塩
酸（３６％ｗ／ｗ）の１０℃未満の温度に冷却した、攪
拌されている溶液に加え、そしてその反応器をすすぐた
めに１５−Ｌ部のテトラヒドロフランを用いた。この混
合物を２０−Ｌ部ずつのトルエンで２回抽出し、そのト
ルエン相を８Ｌの水中２Ｌの水性塩酸（３６％ｗ／ｗ）
の溶液で逆抽出（ｂａｃｋ−ｅｘｔｒａｃｔ）した。こ
の酸性の水性抽出物を前記の酸性水性相と合わせ、そし
て４０−Ｌ部ずつの塩化メチレンで２回抽出した。塩化
メチレン抽出物を合わせ、８Ｌの水中２Ｌの水性塩酸
（３６％ｗ／ｗ）の溶液で洗浄し、そして各層を分離し
た。塩化メチレン相を濾過し、大気圧での蒸留によって
濃縮して容量を少なくした。７０−Ｌ部の酢酸エチルを
加え、得られたスラリーを１０℃未満に冷却した。得ら
れた固体を濾過で採集し、３０Ｌの酢酸エチルで洗浄し
た。その固体を５０℃で乾燥すると１１．２４kg（理論
値の８４．６％）のジエチル２−〔２−シアノ−５−
（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
１，１−ジメチルペンチル〕プロパンジオエート・１塩
酸塩（９）が得られた。

【００２９】

【実施例３】３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−
２，６−ピペリジンジオン・１塩酸塩（８）の製造

【化１８】

【００３０】反応容器に１１．２４kgのジエチル２−
〔２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メ
トキシフェニル）−１，１−ジメチルペンチル〕プロパ
ンジオエート・１塩酸塩（９）及び９０Ｌの水中１１．
４６kgの硫酸（９６％ｗ／ｗ）の溶液を仕込んだ。この
反応混合物を約５４時間還流させた。反応が終ったこと
が薄層クロマトグラフィーによって示されたとき、その
溶液を２５℃まで冷却した。この水溶液を２０Ｌの塩化
メチレンで洗浄した。その水性相を４０Ｌの塩化メチレ
ンと混合し、そしてその温度を３０℃未満に維持しなが
ら１９Ｌの水性水酸化アンモニウム（２９％ｗ／ｗ）で
塩基性化した。各層を分離した後、水性相を２０−Ｌ部
ずつの塩化メチレンで２回抽出した。その有機相を合わ
せ、２０−Ｌ部ずつの水で２回洗浄し、そして珪藻土の
層を通して濾過した。

【００３１】濾液を大気圧で蒸留することによって濃縮
して少容量となし、そして４０Ｌのエタノールで稀釈し
た。この混合物を大気圧下で温度が７５℃に達するまで
蒸留することによって濃縮した。追加の１０−Ｌ部のエ
タノールを加え、その混合物を固体が溶解するまで還流
させた。この熱溶液に２．６−kg部の水性塩酸（３６％
ｗ／ｗ）をおだやかな還流が維持される速度で加えた。
この混合物を２５℃まで冷却し、得られたスラリーを１
０℃未満の温度に冷却した。その固体を濾過によって採
集し、２０Ｌのエタノールで洗浄した。その固体を２０
Ｌのエタノール中で再度スラリー化し、濾過し、そして
２０Ｌのエタノールで洗浄した。この生成物を５０℃で
乾燥すると７．３８kg（理論値の８３．５％）の３−
〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−メト
キシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジ
ンジオン・１塩酸塩（８）が得られた。

【００３２】

【実施例４】Ａ．α−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル〕−３−メトキシベンゼンアセトニトリル（６）から
の３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３
−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピ
ペリジンジオン・１塩酸塩（８）の製造

【００３３】α−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３−メトキシベンゼン−アセトニトリル（６）の試料
１ｇを実施例２に記載の方法で０．９５ｇのジエチル２
−（１−メチルエチリジン）プロパンジオエートと反応
させた。その冷反応混合物を水性塩酸の代りに水１３ml
中硫酸１．３５mlの溶液に加え、その水性混合物をトル
エンで２回抽出した。塩化メチレンによる抽出とそれに
続く生成物の単離は省いた。水性硫酸混合物を反応が完
結するまで還流させ、そして実施例３に記載のようにし
て生成物の抽出を行った。この結果、エタノール／塩酸
からの代りに２Ｎの水性塩酸から標題化合物が単離され
た。

【００３４】

【実施例５】Ｂ．エチル５−〔３−（ジメチルアミノ）
プロピル〕−５−（３−メトキシフェニル）−４，４−
ジメチル−２，６−ジオキソ−３−ピペリジンカルボキ
シレート・１塩酸塩からの３−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，
４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・１塩酸塩
（８）の製造

【００３５】出発物質として実施例２の標題化合物を使
用する代りに２ｇのエチル５−〔３−（ジメチルアミ
ノ）プロピル〕−５−（３−メトキシフェニル）−４，
４−ジメチル−２，６−ジオキソ−３−ピペリジンカル
ボキシレート・１塩酸塩を用いて実施例３の方法により
標題化合物を製造した。

【００３６】

【実施例６】３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕
−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−
２，６−ピペリジンジオンの製造

【００３７】１０．７ｇのジエチル２−〔２−シアノ−
５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニ
ル）−１，１−ジメチルペンチル〕プロパンジオエート
・１塩酸塩（９）から実施例３に記載の方法で標題化合
物を製造した。水酸化アンモニウム（２９％）による塩
基性化の際に反応混合物から塩化メチレンを除き、そし
て得られたスラリーを冷却し、濾過して標題化合物を得
た。エタノールへの溶解及び塩酸による処理もその処理
工程から省いた。

【００３８】

【実施例７】ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチ
ルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−
ジメチルペンチル〕プロパンジオエート〔（９）の遊離
塩基〕の製造

【００３９】共溶剤として２０mlのＤＭＰＵを使用して
５ｇのα−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
メトキシベンゼンアセトニトリル（６）から実施例２の
方法により標題化合物を製造した。塩化メチレン相の濃
縮後、残分を水１０mlとトルエン１０mlとの中重炭酸ナ
トリウム０．５ｇの溶液間に分配した。水性相をトルエ
ンで更に抽出し、それらの有機層を合わせ、そして水洗
した。その有機相を真空下で濃縮、乾固すると標題化合
物が得られた。この化合物を更に精製することなく続く
反応に使用した。

【００４０】

【実施例８】ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチ
ルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−
ジメチルペンチル〕プロパンジオエートからの３−〔３
−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシ
フェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジ
オン・１塩酸塩（８）の製造 ５ｇのジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチルアミ
ノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチ
ルペンチル〕プロパンジオエートから実施例７の方法で
標題化合物を製造した。この反応には２−２．５Ｎ硫酸
の代りに２．５Ｎ塩酸溶液を使用し、標題化合物の遊離
塩基を単離した。この遊離塩基を水性メタノールから再
結晶化した。この遊離塩基をエタノールに溶解し、塩酸
（３６％ｗ／ｗ）を加え、その混合物を冷却し、濾過し
て標題化合物を得た。

【００４１】

【実施例９】９６％硫酸を使用しての３−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニ
ル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・
１塩酸塩（８）の製造

【００４２】実施例３の方法によって水３．３５ml中硫
酸（９６％ｗ／ｗ）１．６５mlを実施例３のそれより稀
薄な溶液に代えて使用して１ｇのジエチル２−〔２−シ
アノ−５−（ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフ
ェニル）−１，１−ジメチルペンチル〕プロパンジオエ
ート・１塩酸塩（９）から標題化合物を製造した。還流
時間は１２時間と短かくした。

【００４３】

【実施例１０】１Ｎ塩酸を使用しての３−〔３−（ジメ
チルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニ
ル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・
１塩酸塩（８）の製造

【００４４】２−２．５Ｎ硫酸の代りに１０mlの１Ｎ塩
酸中１ｇのジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチル
アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジ
メチルペンチル〕プロパンジオエート・１塩酸塩（９）
を用いて実施例３の方法により標題化合物を製造した。

【００４５】

【実施例１１】ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメ
チルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，１
−ジメチルペンチル〕プロパンジオエート・１塩酸塩
（９）の製造

【００４６】１ｇのα−〔３−（ジメチルアミノ）プロ
ピル〕−３−メトキシベンゼンアセトニトリル（６）か
ら実施例２の方法により標題化合物を製造した。反応温
度は−５０℃未満の温度に冷却した後ジエチル２−（１
−メチルエチリジン）プロパンジオエートを添加する代
りに全体的に約−２０℃に維持した。標題化合物の試料
１．４ｇ（理論値の７０％）が単離された。

【００４７】以上、前記の本発明を明確に理解する目的
から例証と実施例とによってある程度詳細に説明した
が、当業者であれば本発明の範囲に入る各種の改変、変
更を容易に想到できる。従って、本発明の方法は前記特
許請求の範囲によってのみ限定されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン ソウ−ホイ ヌグ アメリカ合衆国 イリノイ州，シカゴ，ダ ブリュ．サーティス プレース 341 (72)発明者 カリダス ポール アメリカ合衆国 イリノイ州，スコーキ ー，ロウェル アベニュー 7809

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）式Ｉ 【化１】 （式中、Ａは２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状又は
   分枝鎖状のアルキレン鎖を表わし、Ｒは１〜１０個の炭
   素原子を有するアルキル基であり、そしてＡｒは複素環
   式基、非置換芳香族基、又は低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シアノで置
   換された芳香族基である。）で表わされる立体障害ニト
   リルを式ＩＩ 【化２】 （式中、Ｒ′及びＲ”は各々独立に所望によってα−水
   素原子を含有していてもよい、１〜約１０個の炭素原子
   を有するアルキル基である。）で表わされる立体障害
   α，β−不飽和ジエステルと適当な有機溶剤中で強塩基
   の存在下に縮合させて式ＩＩＩ 【化３】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＡｒは前記定義の通り
   である。）で表わされるニトリルジエステルを製造し、
   （ｂ）該ニトリルジエステルを酸触媒環化反応に付し、
   続いて１工程プロセスで脱カルボアルコキシル化して３
   −アリール−３−アミノアルキル−２，６−ジオキソヘ
   キサヒドロピリジンの酸塩を得、そして該酸塩を適当な
   塩基で中和して目的化合物を遊離塩基として得る工程を
   含んで成る、式Ｖ 【化４】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′及びＡｒは前記定義の通りであ
   る。）で表わされる３−アリール−３−アミノアルキル
   −２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジン類の製造法。
2. 【請求項２】 該ヒドロピリジン化合物を酸と接触さ
   せ、かくして形成された酸塩（ＶＩ）を単離する工程を
   含む、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 工程（ａ）における該強塩基がリチウム
   ジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テト
   ラメチルピペリジド、リチウムビス（トリメチルシリ
   ル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミ
   ド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチ
   ウムシクロヘキシルイソプロピルアミド、ナトリウムア
   ミド、並びにメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ
   ｅｃ−ブチルリチウム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムを
   含めてアルキルリチウム類より成る群から選ばれたもの
   である、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 該ニトリルジエステルを製造する工程
   （ａ）の反応をテトラヒドロフラン、ヘキサメチル燐酸
   トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，３−ジメチル−２−イミ
   ダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，
   ４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
   （ＤＭＰＵ）、エーテル、１，２−ジメトキシエタン及
   びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルより成る群から選ば
   れる溶剤又はそれら溶剤の混合物中で行う、請求項１に
   記載の方法。
5. 【請求項５】 該立体障害ニトリル（Ｉ）を工程（ａ）
   で１当量より多い強塩基と反応させる、請求項１に記載
   の方法。
6. 【請求項６】 工程（ａ）の該反応を−１００〜０℃の
   温度で行う、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 該酸が塩酸、硫酸、燐酸、メタンスルホ
   ン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタン
   スルホン酸より成る群から選ばれたものである、請求項
   ２に記載の方法。
8. 【請求項８】 該ヒドロピリジン化合物をアルコール溶
   液としての塩酸と接触させる、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 該塩酸の濃度が１〜１２Ｎである、請求
   項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 （ａ）式 【化５】 （式中、Ａは２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状又は
    分技鎖状のアルキレン鎖を表わし、Ｒは１〜約６個の炭
    素原子を有するアルキル基であり、そしてＹは低級アル
    キル、低級アルコキシ、ハロ、適当に保護されたアミ
    ノ、ニトロ、適当に保護されたヒドロキシ又はシアノで
    ある。）で表わされる立体障害ニトリルを式ＩＩ 【化６】 （式中、Ｒ′及びＲ″は各々独立に１〜約６個の炭素原
    子を有する、所望によってα−水素原子を含有していて
    もよいアルキル基である。）で表わされる立体障害α，
    β−不飽和ジエステルと適当な有機溶剤中で強塩基の存
    在下に縮合させて式 【化７】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ”及びＹは前記定義の通りで
    ある。）で表わされるニトリルジエステルを製造し、
    （ｂ）該ニトリルジエステルを酸触媒環化反応に付し、
    続いて１工程プロセスで脱カルボアルコキシル化して置
    換又は非置換フェニル−３−アミノアルキル−２，６−
    ジオキソヘキサヒドロピリジンの酸塩を得、そして該酸
    塩を適当な塩基で中和して目的化合物を遊離塩基として
    得る工程を含んで成る、式 【化８】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′及びＹは前記定義の通りであ
    る。）で表わされる置換又は非置換フェニル−３−アミ
    ノアルキル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジン類
    の製造法。
11. 【請求項１１】 該ヒドロピリジン化合物を酸と接触さ
    せ、かくして形成された酸塩を単離する工程を含む、請
    求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 該酸が塩酸、硫酸、燐酸、メタンスル
    ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタ
    ンスルホン酸より成る群から選ばれたものである、請求
    項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 該ヒドロピリジン化合物をアルコール
    溶液としての塩酸と接触させる、請求項１２記載の方
    法。
14. 【請求項１４】 該塩酸の濃度が１〜１２Ｎである、請
    求項１３に記載の方法。
15. 【請求項１５】 （ａ）３−メトキシベンゼンアセトニ
    トリルを３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン
    ・１塩酸塩と塩基の存在下で反応させてα−〔３−（ジ
    メチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシベンゼンアセ
    トニトリルを得、 （ｂ）該アセトニトリルを有機溶剤中で低温においてリ
    チウムジイソプロピルアミド及びジエチル２−（１−メ
    チルエチリジン）プロパンジオエートと反応させてジエ
    チル２−〔２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−２−
    （３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルペンチ
    ル〕−プロパンジオエートを得、 （ｃ）該プロパンジオエートをその塩酸塩として単離
    し、 （ｄ）該塩酸塩を３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
    ル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチ
    ル−２，６−ピペリジンジオンの酸塩を生成させるのに
    十分な温度において該酸塩を生成させるのに十分な時間
    稀薄酸中で還流させ、そして （ｅ）該酸塩を適当な塩基により塩基性化して得る目的
    化合物を遊離塩基として得る 工程を含んで成る、３−〔３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメ
    チル−２，６−ピペリジンジオンの製造法。
16. 【請求項１６】 工程（ｅ）の該遊離塩基が適当な溶剤
    に溶解されており、そして所望とされる酸塩を得るため
    にある選択された酸を添加する、請求項１５に記載の方
    法。
17. 【請求項１７】 工程（ｅ）の該生成物をアルコール溶
    液としての塩酸と接触させて３−〔３−（ジメチルアミ
    ノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，
    ４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン・１塩酸塩
    （８）を生成させる、請求項１５に記載の方法。
18. 【請求項１８】 工程（ｂ）の該反応を約−５０℃の温
    度で行う、請求項１５に記載の方法。
19. 【請求項１９】 工程（ｂ）の該有機溶剤がテトラヒド
    ロフランである、請求項１５に記載の方法。
20. 【請求項２０】 工程（ｅ）の該酸塩を水酸化アンモニ
    ウムで塩基性化する、請求項１５に記載の方法。
21. 【請求項２１】 該塩酸の濃度が０．５〜１２Ｎであ
    る、請求項１７に記載の方法。
22. 【請求項２２】 工程（ｅ）の該塩基性化を塩化メチレ
    ン及びクロロホルムより成る群から選ばれる有機溶剤中
    で行う、請求項１５に記載の方法。
23. 【請求項２３】 式Ｉ 【化９】 （式中、Ａは２〜約６個の炭素原子を有する直鎖状又は
    分技鎖状のアルキレン鎖を表わし、Ｒは１〜約６個の炭
    素原子を有するアルキル基であり、そしてＡｒは複素環
    式基、非置換芳香族基、又は低級アルキル、低級アルコ
    キシ、ハロ、適当に保護されたアミノ、ニトロ、適当に
    保護されたヒドロキシ又はシアノで置換された芳香族基
    である。）で表わされる立体障害ニトリルを１当量より
    多い式ＩＩ 【化１０】 （式中、Ｒ′及びＲ″は各々独立に１〜約６個の炭素原
    子を有する、所望によってα−水素原子を含有していて
    もよいアルキル基である。）で表わされる立体障害α，
    β−不飽和ジエステルと適当な有機溶剤中で強塩基の存
    在下において縮合させ；該反応混合物を稀薄な水性酸に
    より停止させ；そして得られたニトリルジエステルの酸
    溶液を反応が完了して３−アリール−３−アミノアルキ
    ル−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジンの酸塩を与
    えるまで還流下で加熱する工程を含んで成る、式Ｖ 【化１１】 （式中、Ａ、Ｒ、Ｒ′及びＡｒは前記定義の通りであ
    る。）で表わされる３−アリール−３−アミノアルキル
    −２，６−ジオキソヘキサヒドロピリジンの製造法。
24. 【請求項２４】 該反応混合物を適当な塩基で塩基性化
    し、そして該生成物を遊離塩基として有機溶剤の中に抽
    出する、請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 該遊離塩基が適当な溶剤に溶解されて
    おり、そして所望とされる酸塩を得るためにある選択さ
    れた酸を添加する、請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 該強塩基がリチウムジイソプロピルア
    ミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
    ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウ
    ムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス
    （トリメチルシリル）アミド、リチウムシクロヘキシル
    イソプロピルアミド、ナトリウムアミド、並びにメチル
    リチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウ
    ム及びｔｅｒｔ−ブチルリチウムを含めてアルキルリチ
    ウムより成る群から選ばれたものである、請求項２３に
    記載の方法。
27. 【請求項２７】 該ニトリルジエステルの製造用有機溶
    剤がテトラヒドロフラン、ヘキサメチル燐酸トリアミド
    （ＨＭＰＴ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
    ン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−
    テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰ
    Ｕ）、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ
    −ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物より成る群
    から選ばれたものである、請求項２３に記載の方法。
28. 【請求項２８】 該酸が塩酸、硫酸、燐酸、メタンスル
    ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタ
    ンスルホン酸より成る群から選ばれたものである、請求
    項２５に記載の方法。
29. 【請求項２９】 （ａ）３−メトキシベンゼンアセトニ
    トリルを３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン
    ・１塩酸塩と塩基の存在下で反応させてα−〔３−（ジ
    メチルアミノ）プロピル〕−３−メトキシベンゼンアセ
    トニトリルを得、 （ｂ）該ニトリルをリチルムジイソプロピルアミド及び
    ジエチル２−（１−メチルエチリジン）プロパンジオエ
    ートと反応させてジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジ
    メチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，
    １−ジメチルペンチル〕−プロパンジオエートを得、そ
    して （ｃ）該ジエチルエステルニトリルを稀薄酸中で３−
    〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−メト
    キシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジ
    ンジオンの対応する酸塩を生成させるのに十分な温度に
    おいて該酸塩を生成させるのに十分な時間還流させる 工程を含んで成る、３−〔３−（ジメチルアミノ）プロ
    ピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメ
    チル−２，６−ピペリジンジオンの製造法。
30. 【請求項３０】 工程（ｃ）の該酸が塩酸、硫酸、燐
    酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びト
    リフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれたも
    のである、請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 α−〔３−（ジメチルアミノ）プロピ
    ル〕−３−メトキシベンゼンアセトニトリルをリチウム
    ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びジエチル２−（１
    −メチルエチリジン）プロパンジオエートと適当な有機
    溶剤中で低温度において反応させる工程を含んで成る、
    ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジメチルアミノ）−
    ２−（３−メトキシフェニル）−１，１−ジメチルペン
    チル〕プロパンジオエートの製造法。
32. 【請求項３２】 該メトキシベンゼンアセトニトリルを
    １当量より多いＬＤＡと反応させる、請求項３１に記載
    の方法。
33. 【請求項３３】 該反応を有機溶剤の存在下で−１００
    〜０℃の温度において行う、請求項３１に記載の方法。
34. 【請求項３４】 該有機溶剤がテトラヒドロフラン、ヘ
    キサメチル燐酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、１，３−ジメ
    チル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジ
    メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
    ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、エーテル、１，２−ジメト
    キシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びそれ
    らの混合物より成る群から選ばれたものである、請求項
    ３１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 該ジエチル２−〔２−シアノ−５−
    （ジメチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−
    １，１−ジメチルペンチル〕プロパンジオエートを酸と
    接触させ、かくして形成された酸塩を単離する工程を含
    む、請求項３１に記載の方法。
36. 【請求項３６】 該酸が塩酸、硫酸、燐酸、メタンスル
    ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタ
    ンスルホン酸より成る群から選ばれたものである、請求
    項３５に記載の方法。
37. 【請求項３７】 該酸が塩酸又は硫酸である、請求項３
    ６に記載の方法。
38. 【請求項３８】 該酸の濃度が０．５〜１２Ｎである、
    請求項３７に記載の方法。
39. 【請求項３９】 ジエチル２−〔２−シアノ−５−（ジ
    メチルアミノ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，
    １−ジメチルペンチル〕プロパンジオエートを稀薄酸中
    で、３−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−
    （３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，６
    −ピペリジンジオンの対応する酸塩を生成させるのに十
    分な温度において該酸塩を生成させるのに十分な時間還
    流させる工程を含んで成る、３−〔３−（ジメチルアミ
    ノ）プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，
    ４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオンの製造法。
40. 【請求項４０】 エチル５−〔３−（ジメチルアミノ）
    プロピル〕−５−（３−メトキシフェニル）−４，４−
    ジメチル−２，６−ジオキソ−３−ピペリジンカルボキ
    シレートを稀薄酸中で、３−〔３−（ジメチルアミノ）
    プロピル〕−３−（３−メトキシフェニル）−４，４−
    ジメチル−２，６−ピペリジンジオンの対応する酸塩を
    生成させるのに十分な温度において該酸塩を生成させる
    のに十分な時間還流させる工程を含んで成る、３−〔３
    −（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−（３−メトキシ
    フェニル）−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジ
    オンの製造法。