JPH069475A - アフィディコラン誘導体およびその製造法 - Google Patents

アフィディコラン誘導体およびその製造法

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JPH069475A
JPH069475A JP22777392A JP22777392A JPH069475A JP H069475 A JPH069475 A JP H069475A JP 22777392 A JP22777392 A JP 22777392A JP 22777392 A JP22777392 A JP 22777392A JP H069475 A JPH069475 A JP H069475A
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trihydroxy
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hydroxyalkoxy
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JP22777392A
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Tokiyuki Hiramitsu
時幸 平光
Atsushi Mori
敦史 毛利
Katsunori Suzuki
功徳 鈴木
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Nippon Mektron KK
Original Assignee
Nippon Mektron KK
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ３α，１８−ジヒドロキシ−１６β，１７−
エポキシアフィディコランに、一般式ＸＲＯＨ（Ｒ：炭
素数２〜５のアルキレン基、Ｘ：ハロゲン原子、水酸
基、シアノ基または低級アルコキシ基）を反応させて、
一般式１の１６β−置換アルコキシ−３α，１７，１８
−トリヒドロキシアフィディコランを製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アフィディコラン誘導
体およびその製造法に関する。更に詳しくは、抗腫瘍作
用を有する新規なアフィディコラン誘導体およびその製
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】代表的なアフィディコラン誘導体である
アフィディコリンは、かびの一種である Verticillium
lecanii より得られる抗ウィルス剤として発見され、テ
トラサイクリックジテルペンテトラオールの構造を有す
る水難溶性物質であり、真核細胞由来DNAポリメラーゼ
αおよびδ型に高い特異的阻害作用を示すことから、こ
の酵素の型の判別に用いられており、特殊なウィルスを
除き、原核細胞由来のDNAポリメラーゼには無効であ
り、主としてDNAの複製、修復機序の解析などに利用さ
れている。また、抗腫瘍作用、抗ウィルス作用、植物種
子生長抑制作用を有することも知られており、こうした
用途への利用も図られている。
【０００３】また、近年では、アフィディコリンの抗腫
瘍活性に注目し、種々の誘導体も合成されている(特開
昭59-88438号公報、同61-83138号公報、同62-155232号
公報、同62-155239号公報、Nucleic Acid Research 第1
7巻第6339〜6348頁、1989年、J．Chem．Soc.，Perkin T
rans．Ｉ 第41〜46頁、1992年など)。特に、プロドラッ
グとして合成された水溶性のエステル誘導体であるアフ
ィディコリン-17-グリシネートについては、臨床試験が
進められており、血中でアフィディコリンを生成して、
抗腫瘍活性を示すことが期待され、最近では最適な臨床
試験方法についても提案されている(J．of Pharm．Sc
i．第78巻第5号第399〜401頁、1989年およびJ．of the
National Cancer Institute 第83巻、第16号、1991年8
月21日)。
【０００４】ところで、アフィディコリンのDNAポリメ
ラーゼα阻害作用に関する構造活性を論じた報告があ
り、アフィディコリンに含まれる４個の水酸基の必要性
ならびに立体配置的意義についても種々論ぜられてお
り、16β-位の水酸基はDNAポリメラーゼα阻害作用発現
に対する寄与は小さいと推測されている(Chem．Pharm．
Bull．第35巻第4号第1641〜1644頁、1987年)。
【０００５】しかるに、16β-位水酸基のみを他の官能
基で置換したアフィディコラン誘導体は殆んど報告され
ておらず、水酸基の保護を目的として導入された16β-
メトキシメトキシ誘導体が知られているだけであり、16
β-位置換基の役割については明確ではない。このよう
に、16β-位に水酸基以外の官能基を有するアフィディ
コラン誘導体ならびにその生物活性に関しては、未開発
の分野ということができる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、16β
-位に水酸基以外の官能基を有するアフィディコラン誘
導体およびその製造法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明により、次の一般
式で表わされる16β-置換アルコキシ-3α,17,18-トリヒ
ドロキシアフィディコランが提供される。
【化３】 (ここで、Rは炭素数2〜5のアルキレン基であり、Xはハ
ロゲン原子、水酸基、シアノ基または低級アルコキシ基
である)かかる新規化合物の内、3α,17,18-トリヒドロ
キシ-16β-ヒドロキシアルコキシアフィディコランは、
3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ンに低級アルカンジオール、例えばエチレングリコー
ル、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-
ペンタンジオールなどを反応させる方法によって製造さ
れる。
【０００８】原料化合物たる3α,18-ジヒドロキシ-16
β,17-エポキシアフィディコラン
【化４】 は公知の化合物であり、特開昭59-88438号公報に記載さ
れている3α,16β,18-トリヒドロキシ-17-p-トルエンス
ルホニルオキシアフィディコランを、塩基性物質と反応
させることによっても得られる(特願平3-237489号参
照)。この原料化合物と低級アルカンジオールとの反応
は、溶媒を兼ねて低級アルカンジオールを大過剰に用
い、触媒量のp-トルエンスルホン酸１水和物などの存在
下で、約0〜100℃、好ましくは約10〜30℃で行われる。
この際、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、この反
応条件下では各原料物質と反応しない溶媒で希釈して反
応させることもできる。
【０００９】このようにして得られた3α,17,18-トリヒ
ドロキシ-16β-ヒドロキシアルコキシアフィディコラン
を主成分として含有する物質は、カラムクロマトグラフ
ィーと再結晶により、直接精製して純粋な目的物に導く
かあるいは誘導体を経て純粋な目的物に導くことができ
る。
【００１０】前者の場合には、通常シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行った後、酢酸エチル、塩化メチレ
ンなどで再結晶する精製法により、純粋な目的物が得ら
れる。
【００１１】また、後者の場合には、上記主成分を含有
する物質に約5〜100倍モル量の2,2-ジメトキシプロパン
を加え、アセトンなどの溶媒中、触媒量のp-トルエンス
ルホン酸１水和物などの存在下で、約-5〜40℃、好まし
くは約0〜20℃で反応させ、17-ヒドロキシ-16β-ヒドロ
キシアルコキシ-3α,18-イソプロピリデンジオキシアフ
ィディコラン
【化５】 を主成分とする物質に変換させた後、この物質をピリジ
ンに溶解し、約2〜10倍モル量のハロゲン化ベンゾイ
ル、ハロゲン化アセチル、無水安息香酸、無水酢酸など
のアシル化剤と約0〜30℃の温度で反応させ、17-アシル
オキシ-16β-アシルオキシアルコキシ-3α,18-イソプロ
ピリデンジオキシアフィディコラン
【化６】 (ここで、R´は低級アルキル基またはフェニル基であ
る)を得る。
【００１２】その後、約70〜90%酢酸水溶液中で約70〜9
0℃に加熱してイソプロピリデン基を除去し、次いで水
酸化アルカリ水溶液でアシル基を除去することにより、
純粋な目的物を得ることができる。
【００１３】3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシア
フィディコランに、ヒドロキシ置換低級アルコールとも
いえる低級アルカンジオールを反応させるのと同様に、
ハロゲン原子、シアノ基または低級アルコキシ基で置換
された低級アルコールも、16β,17-エポキシ基に反応さ
せることもできる。
【００１４】即ち、3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポ
キシアフィディコランに、一般式XROH(ここで、Rは炭素
数2〜5のアルキレン基であり、Xはハロゲン原子、水酸
基、シアノ基または低級アルコキシ基である)で表わさ
れる化合物を反応させることにより、一般式
【化７】 (ここで、RおよびXは上記定義と同じである)で表わされ
る16β-置換アルコキシ-3α,17,18-トリヒドロキシアフ
ィディコランを得ることができる。
【００１５】Xがハロゲン原子である化合物としては、
例えば2-クロロエタノール、2-ブロモエタノール、2-フ
ルオロエタノール、3-クロロプロパノール、3-フルオロ
プロパノールなどが挙げられ、Xがシアノ基である化合
物としては、エチレンシアノヒドリン、3-シアノプロパ
ノールなどが挙げられ、またXが低級アルコキシ基であ
る化合物としては、2-メトキシエタノール、2-エトキシ
エタノール、3-エトキシプロパノールなどが挙げられ
る。
【００１６】これら両者間の反応は、低級アルカンジオ
ールの場合と同様に、溶媒を兼ねてこれらの置換アルコ
ールを大過剰に用い、触媒量の酸性物質の存在下で約0
〜100℃、好ましくは約0〜30℃の反応温度で行われる。
この際、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの反応条
件下では前者のエポキシ基と反応しない溶媒で希釈させ
て反応させることもできる。触媒として用いられる酸性
物質としては、例えばp-トルエンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸などの無機酸、テト
ラシアノエチレンなどのπ酸などが挙げられる。
【００１７】
【発明の効果】本発明により、16β-位にハロゲノアル
コキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、シアノアルコキシ
基またはアルコキシアルコキシ基を有する新規なアフィ
ディコラン誘導体が提供される。これらの誘導体は抗腫
瘍作用を有しており、その作用の程度は化学構造に依存
するが、一般的には濃度約0.2〜1.6μg/mlの範囲内で、
試験管内でのマウス腫瘍細胞ＹＡＣ−１の増殖を完全に
抑制する。また、エールリッヒ腹水腫瘍を移植したマウ
スに対しては、一般に約25〜300mg/kgの用量で延命効果
あるいは治癒効果を示し、従って制がん剤として有望視
することができる。更に、16β-ハロゲノアルコキシ基
を有する化合物は、そのハロゲン基を利用して他の誘導
体に容易に導くことができるため、抗腫瘍作用が期待さ
れる他のアフィディコラン誘導体の合成原料としても有
用である。
【００１８】
【実施例】次に、実施例について本発明を説明する。
【００１９】実施例１ 水酸化カリウム2.7gをメタノール80mlに溶解させた溶液
中に、氷冷下、撹拌しながら3α,16β,18-トリヒドロキ
シ-17-p-トルエンスルホニルオキシアフィディコラン7.
8gを加え、5分間撹拌後、室温下で更に1時間撹拌した。
反応混合物をロ過後、ロ液を20℃以下で減圧濃縮する。
残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液で中和した後、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥(無水硫酸マグ
ネシウム)、濃縮乾固した。残渣をイソプロピルエーテ
ルで処理し、3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシア
フィディコラン(融点138〜145℃)3.67gを無色の粉末と
して得た。
【００２０】この化合物の同定は、他の合成法による
J．Chem．Soc.，Perkin Trans．Ｉ 第1477頁(1988)に記
載されるNMRスペクトルのデーターと比較することによ
り行われた。
【００２１】得られた3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エ
ポキシアフィディコラン3.6gを40mlの1,3-プロパンジオ
ールに溶解させた溶液中に、p-トルエンスルホン酸１水
和物2mgを加え、室温下で1時間撹拌した後、反応混合物
を1%炭酸水素ナトリウム水溶液50mlと飽和食塩水600ml
との混合水溶液中に注入した。
【００２２】析出物をロ取し、300mlの酢酸エチルに溶
解させた後、200mlの水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマ
トグラフィー(粒径15〜40μmのメルク社製品シリカゲル
60 150g、溶離液：メタノール/クロロホルム＝8/92)で
精製した後、塩化メチレンで再結晶し、3α,17,18-トリ
ヒドロキシ-16β-(3-ヒドロキシプロポキシ)アフィディ
コランの粗結晶744mgを得た。
【００２３】実施例２ 実施例１で得られた粗結晶744mgを3.5mlのアセトンに溶
解させた溶液中に、2,2-ジメトキシプロパン1.0mlおよ
びp-トルエンスルホン酸１水和物1mgを加え、氷冷下で1
5分間撹拌した後、反応混合物を氷冷した1%炭酸水素ナ
トリウム水溶液100ml中に注入し、100mlの酢酸エチルで
抽出した。
【００２４】有機層を、水洗(100ml×2回)、乾燥(無水
硫酸ナトリウム)、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(メルク社シリカゲル60を30g使用、溶離
液：メタノール/クロロホルム＝3/97)で精製し、17-ヒ
ドロキシ-16β-(3-ヒドロキシプロポキシ)-3α,18-イソ
プロピリデンジオキシアフィディコランを含む無色のア
メ状物質489mgを得た。
【００２５】このアメ状物質を4.5mlのピリジンに溶解
させた溶液中に、塩化ベンゾイル1.3mlを加え、室温下
で15分間撹拌した後、反応混合物を90mlの氷水中に注入
し、ジエチルエーテル90mlで抽出した。
【００２６】有機層を、水洗(75ml×2回)、乾燥(無水硫
酸ナトリウム)、減圧濃縮し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(メルク社シリカゲル60を40g使用、溶離
液：酢酸エチル/ベンゼン＝3/97)で精製した後、メタノ
ールで再結晶し17-ベンゾイルオキシ-16β-(3-ベンゾイ
ルオキシプロポキシ)-3α,18-イソプロピリデンジオキ
シアフィディコラン303mgを無色針状晶として得た。 融点：124〜128℃1 H NMR(CDCl3、TMS)(270MHz)δ：0.71(3H,s)，0.95(3H,
s)，1.39(3H,s)，1.40(3H,s)，3.22(1H,d J=12.2Hz),3.
54〜3.68(4H,m)，4.31(2H,ABq J=12.2Hz)，4.44(1H,t J
=6.27Hz)，4.45(1H,t J=6.27Hz)，7.34〜7.57(6H,m)，
7.96〜8.05(4H,m)13 C NMR(CDCl3、TMS)(68MHz)δ：15.4，17.4，19.1，2
2.5，24.3，24.4，25.6，26.6，26.9，29.6，29.7，31.
4，32.5，33.3，35.2，39.5，39.7，40.4，48.6，57.
3，62.2，65.5，68.8，73.4，77.6，97.9，128.3，128.
4，129.5，129.6，130.2，130.4，132.7，132.9，166.5
【００２７】実施例３ 実施例２で得られた17-ベンゾイルオキシ-16β-(3-ベン
ゾイルオキシプロポキシ)-3α,18-イソプロピリデンジ
オキシアフィディコラン200mgを80%酢酸水溶液3ml中に
溶解し、80℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固し
た。残渣を3mlのメタノールに溶解させた溶液に、4N水
酸化カリウム水溶液0.5mlを加え、室温下で2時間撹拌し
た後、反応混合物を30mlの飽和食塩水中に注入し、50ml
の酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、室温下で濃縮乾固した。
【００２８】得られた残渣に酢酸エチル10mlを加えて超
音波処理を行い、析出物をロ取して、3α,17,18-トリヒ
ドロキシ-16β-(3-ヒドロキシプロポキシ)アフィディコ
ラン82mgを無色の粉末として得た。 融点：176〜178℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
02(3H,s)，3.61〜4.12(9H,m)，5.58(1H,t J=5.9Hz)，5.
75(1H,dd J=3.1,7.6Hz)，5.92(1H,t J=5.3Hz)，6.19(1
H,d J=2.6Hz)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：79.1，76.4，7
1.9，63.3，59.8，58.2，49.2，41.0，40.6，40.1，40.
0，34.1，33.1，31.7，27.4，27.2，27.1，25.5，23.
5，18.1，15.4
【００２９】実施例４ 実施例１のフラッシュクロマトグラフィー精製物につい
て、酢酸エチルによる再結晶を行い、3α,17,18-トリヒ
ドロキシ-16β-(3-ヒドロキシプロポキシ)アフィディコ
ラン340mgを得た。このものの、融点、1H NMRスペクト
ルおよび13C NMRスペクトルは、実施例３で得られたも
のと完全に一致した。
【００３０】実施例５ 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン１gを、エチレングリコール9mlおよびテトラヒドロフ
ラン2mlの混合液に溶解させた溶液中に、p-トルエンス
ルホン酸１水和物3mgを加え、室温下で2時間撹拌した。
反応混合物を、氷冷した0.5%炭酸水素ナトリウム水溶液
20ml中に注入後、酢酸エチル100mlで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC-300 5
0g、溶離液：メタノール/クロロホルム＝1/19)で精製
後、酢酸エチルで再結晶して、3α,17,18-トリヒドロキ
シ-16β-(2-ヒドロキシエトキシ)アフィディコラン220m
gを無色の結晶として得た。 融点：160〜167℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
20(3H,s)，3.67〜3.98(9H,m)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：79.4，76.3，7
1.9，63.3，62.9，62.3，49.3，41.0，40.6，40.1，34.
1，33.2，31.7，27.4，27.2，25.9，25.6，23.5，18.
1，15.4
【００３１】実施例６ 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン200mgを、1,4-ブタンジオール１mlおよびテトラヒド
ロフラン0.1mlの混合液に溶解させた溶液中に、p-トル
エンスルホン酸１水和物3mgを加え、室温下で2時間撹拌
した。反応混合物を、氷冷した0.5%炭酸水素ナトリウム
水溶液20ml中に注入後、酢酸エチル100mlで抽出した。
酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲルC
-300 50g、溶離液：メタノール/クロロホルム＝1/19)で
精製後、更にHPLC(イナートシルPREP-ODS、溶離液:メタ
ノール/水＝4/1)で精製し、得られた無色の粉末を酢酸
エチルで再結晶して、3α,17,18-トリヒドロキシ-16β-
(4-ヒドロキシブトキシ)アフィディコラン36mgを無色の
結晶として得た。 融点：161〜164℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
03(3H,s)，3.63〜4.03(9H,m)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：79.0，76.4，7
1.9，63.6，62.3，60.9，49.2，41.0，40.6，40.1，39.
9，34.1，33.1，31.7，30.9，28.0，27.4，27.3，27.
1，25.4，25.4，23.5，18.1，15.4(以下余白)
【００３２】実施例７ 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン650mgを2-クロロエタノール5mlに溶解させた溶液中
に、p-トルエンスルホン酸１水和物3mgを加え、室温下
で１時間撹拌した。反応混合物を氷水100ml中に注入
し、析出物をロ取、減圧下で乾燥して730mgの粉末を得
た。この粉末を、フラッシュクロマトグラフィー(粒径1
5〜40μmのメルク社製シリカゲル60 40g、溶離液：メタ
ノール/クロロホルム＝1/49)で精製後、ジエチルエーテ
ル-シクロヘキサン混合溶媒で再結晶し、16β-(2-クロ
ロエトキシ)-3α,17,18-トリヒドロキシアフィディコラ
ン196mgを無色の針状晶として得た。 融点：136〜140℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
03(3H,s)，2.49(1H,dd J=3.6,13.2Hz)，2.59(1H,t J=6.
9Hz)，2.85(1H,dd J=3.5,12.2Hz)，3.61〜3.85(6H,m)，
3.91(2H,t J=5.6Hz)，3.93(1H,b)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：80.0，76.4，7
1.9，64.1，62.5，49.3，45.1，40.98，40.55，40.1，3
9.8，34.1，32.9，31.7，27.4，27.24，27.15，25.31，
25.26，23.5，18.1，15.4
【００３３】実施例８ 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン640mgを2-ブロモエタノール4mlに溶解させた溶液中
に、p-トルエンスルホン酸１水和物3mgを加え、室温下
で１時間撹拌した。反応混合物を氷水100ml中に注入
し、析出物をロ取、減圧下で乾燥して850mgの粉末を得
た。この粉末を、フラッシュクロマトグラフィー(粒径1
5〜40μmのメルク社製シリカゲル60 37g、溶離液：メタ
ノール/クロロホルム＝1/49)で精製後、ジエチルエーテ
ル-シクロヘキサン混合溶媒で再結晶し、16β-(2-ブロ
モエトキシ)-3α,17,18-トリヒドロキシアフィディコラ
ン29mgを無色の針状晶として得た。 融点：128〜130℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
04(3H,s)，2.51(1H,dd J=3.6,12.9Hz)，2.60(1H,t J=6.
9Hz)，2.86(1H,dd J=3.3,12.5Hz)，3.60(2H,t J=5.9H
z)，3.67〜3.86(4H,m)，3.95(1H,b)，3.97(2H,t J=5.9H
z)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：80.1，76.3，7
1.9，64.1，62.3，49.2，41.0，40.6，40.1，39.8，34.
1，33.6，32.9，31.7，27.4，27.22，27.15，25.2，23.
5，18.1，15.4
【００３４】実施例９ 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン100mgを2-フルオロエタノール１mlに溶解させた溶液
中に、p-トルエンスルホン酸１水和物3mgを加え、室温
下で2時間撹拌した。反応混合物を、氷水30ml中に注入
した後、酢酸エチル30mlで抽出した。酢酸エチル層を10
0mlの水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ワコーゲルC-300 10g、溶離液：メタノー
ル/クロロホルム＝3/100)で精製し、更にHPLC(イナート
シルPREP-ODS、溶離液：メタノール/水＝4/1)で精製し
た後、酢酸エチルで再結晶して、16β-(2-フルオロエト
キシ)-3α,17,18-トリヒドロキシアフィディコラン6mg
を無色の粉末として得た。 融点：147〜152℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.80(3H,s)，1.
02(3H,s)，3.63〜4.01(7H,m)，4.62(2H,dt JHF=47.8Hz,
JHH=4.29Hz)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：84.2(d JCF=16
7.3Hz)，79.7，76.3，71.9，64.2，61.4(d JCF=19.5H
z)，49.3，41.0，40.6，40.1，39.6，34.0，32.9，31.
7，27.4，27.24，27.17，25.6，25.3，23.5，18.1，15.
4
【００３５】実施例10 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン500mgを、エチレンシアノヒドリン5mlおよびテトラヒ
ドロフラン0.7mlの混合液中に溶解させた溶液に、触媒
としてのテトラシアノエチレン128mgを加え、室温下で1
4時間撹拌した。反応混合物を氷水100ml中に注入し、酢
酸エチル100mlで抽出した。酢酸エチル層を100mlの水で
２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し
た。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ワコーゲルC-300 30g、溶離液：メタノール/クロ
ロホルム＝3/100)で精製した後、酢酸エチルで再結晶し
て、16β-(2-シアノエトキシ)-3α,17,18-トリヒドロキ
シアフィディコラン50mgを無色の結晶として得た。 融点：181〜184℃1 H NMR(pyridine-d5、TMS)(270MHz)δ：0.79(3H,s)，1.
03(3H,s)，2.70(2H,t J=6.27Hz)，3.62〜3.89(6H,m)，
3.93(1H,b)13 C NMR(pyridine-d5、TMS)(68MHz)δ：119.7，80.3，7
6.4，71.9，64.3，57.4，49.3，41.0，40.5，40.1，39.
6，34.1，33.0，31.7，27.4，27.2，27.1，25.4，25.
3，23.5，19.7，18.1，15.4
【００３６】実施例11 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシアフィディコラ
ン100mgを2-メトキシエタノール１ml中に溶解させた溶
液に、p-トルエンスルホン酸１水和物3mgを加え、室温
下で１時間撹拌した。反応混合物を、氷冷した0.5%炭酸
水素ナトリウム水溶液30ml中に注入した後、酢酸エチル
50mlで抽出した。酢酸エチル層を100mlの水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られ
た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコ
ーゲルC-300 10g、溶離液：メタノール/クロロホルム＝
1/50)で精製し、3α,17,18-トリヒドロキシ-16β-(2-メ
トキシエトキシ)アフィディコラン20mgを無色のアメ状
物質として得た。1 H NMR(CDCl3、TMS)(90MHz)δ：0.68(3H,s)，0.94(3H,
s)，3.35(3H,s)，3.20〜3.80(9H,m)
【００３７】得られたアフィディコラン誘導体の16-位
の立体配置は、α-体である可能性を全く否定すること
はできないが、原料化合物の立体配置、各種分析データ
ーなどからβ-体であると考えられる。
【００３８】[腫瘍細胞増殖抑制試験]マウス腫瘍細胞YA
C-1 106cells/mlを含むRPMI 1640培地(10%のFCS、100U/
mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシン
添加)100μlを、96穴マイクロプレート各ウェルに分注
し、更に各種濃度の前記各実施例で得られた16β-置換
アルコキシ-3α,17,18-トリヒドロキシアフィディコラ
ン(5%ジメチルスルホキシド溶液を前述のRPMI 1640培地
で希釈し、各種濃度に調製したもの)100μlを各ウェル
に加えて、37℃、5%CO2のインキュベータ内で、72時間
培養した。培地の色の変化をコントロールと比較して、
腫瘍細胞の増殖の有無を判定した結果、腫瘍細胞の増殖
を完全に抑制する濃度として、次のような結果が得られ
た。16β-置換アルコキシ誘導体 濃度(μg/ml) 実施例３ 0.78 〃 ５ 0.20 〃 ６ 0.78 〃 ７ 0.39 〃 ８ 1.56 〃 ９ 0.39 〃 10 0.39 〃 11 0.78
【００３９】[生理活性試験]ICRマウスの腹腔内で増殖
させたエールリッヒ腹水腫瘍細胞の約105個/マウスを5
週令の雄性ICRマウス(1群10匹)の腹腔内に移植し、試料
(実施例３および５で得られた16β-ヒドロキシアルコキ
シ誘導体をよく粉砕後、Tween80 1〜2滴を加えた生理食
塩水とよく混和し、10mg/mlに調製したもの)を、100mg/
kg体重の投与量で1日1回第0日目より7日間腹腔内に連続
投与し、その生存日数を観察した。
【００４０】得られた結果は、次の図１および図２に示
される。なお、対照投与群には、溶解液のみを同容量、
同条件下で投与した。この結果から、本発明に係る新規
アフィディコラン誘導体は、対照投与群と比較して、延
命効果を示すことは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例３で得られた16β-ヒドロキシプロポキ
シ誘導体の生理活性試験の結果を示すグラフである。
【図２】実施例５で得られた16β-ヒドロキシエトキシ
誘導体の生理活性試験の結果を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年５月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正内容】
【化２】 に、一般式ＸＲＯＨ（ここで、Ｒは炭素数２〜５のアル
キレン基であり、Ｘはハロゲン原子、水酸基、シアノ基
または低級アルコキシ基である）で表わされる化合物を
反応させることを特徴とする請求項１記載の１６β−置
換アルコキシ−３α，１７，１８−トリヒドロキシアフ
ィディコランの製造法。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 (ここで、Rは炭素数2〜5のアルキレン基であり、Xはハ
    ロゲン原子、水酸基、シアノ基または低級アルコキシ基
    である)で表わされる16β-置換アルコキシ-3α,17,18-
    トリヒドロキシアフィディコラン。
  2. 【請求項２】 3α,18-ジヒドロキシ-16β,17-エポキシ
    アフィディコランに一般式XROH(ここで、Rは炭素数2〜5
    のアルキレン基であり、Xはハロゲン原子、水酸基、シ
    アノ基または低級アルコキシ基である)で表わされる化
    合物を反応させることを特徴とする、一般式 【化２】 (ここで、RおよびXは上記定義と同じである)で表わされ
    る16β-置換アルコキシ-3α,17,18-トリヒドロキシアフ
    ィディコランの製造法。
  3. 【請求項３】 17-ベンゾイルオキシ-16β-ベンゾイル
    オキシアルコキシ-3α,18-イソプロピリデンジオキシア
    フィディコラン。
  4. 【請求項４】 3α,17,18-トリヒドロキシ-16β-ヒドロ
    キシアルコキシアフィディコランに2,2-ジメトキシプロ
    パンを反応させることを特徴とする17-ヒドロキシ-16β
    -ヒドロキシアルコキシ-3α,18-イソプロピリデンジオ
    キシアフィディコランの製造法。
  5. 【請求項５】 17-ヒドロキシ-16β-ヒドロキシアルコ
    キシ-3α,18-イソプロピリデンジオキシアフィディコラ
    ンにアシル化剤を反応させることを特徴とする17-アシ
    ルオキシ-16β-アシルオキシアルコキシ-3α,18-イソプ
    ロピリデンジオキシアフィディコランの製造法。
  6. 【請求項６】 17-アシルオキシ-16β-アシルオキシア
    ルコキシ-3α,18-イソプロピリデンジオキシアフィディ
    コランを加水分解反応させることを特徴とする3α,17,1
    8-トリヒドロキシ-16β-ヒドロキシアルコキシアフィデ
    ィコランの製造法。
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