JPH069580A - 恐慌症候群の治療並びに痛覚脱失の直接的誘引のためのベンゾジアゼピン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式の化合物。 〔式中、Ｒ^１はＨ、アルキル、シクロアルキルなど、Ｒ
^２は置換又は非置換のフェニルなど、Ｒ^３は Ｒ^７はα又はβ−ナフチルなど、Ｒ^１０はＨ又はＯＨ，
Ｘ^１はＨ，−ＮＯ_２，ＣＦ_３、低級アルキル又はハロゲ
ン、ｒは１又は２，Ｘ^７は０を示す〕 【効果】 ガストリン及びコレシストキニンの拮抗剤で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】式Ｉの化合物の出発物質は米国特許第４，
８２０，８３４号及びＢ．Ｅｖａｎｓ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」３１，２２３５−２２４６（１９８８）に
記述のように製造され、両文献はこの目的のため参考例
として組み入れる。この出願はＭｅｒｃｋ ｃａｓｅｌ
７５７４、１８０２６及び１８０２８に関する。

【０００２】コレシストキニン（ＣＣＫ）とガストリン
は構造的に関連する神経ペプチドであり、これらは消化
管組織と中枢神経系に存在する（Ｖ．Ｍｕｔｔ「消化管
ホルモン（Ｃａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｏｒ
ｍｏｎｅｓ）」（Ｇ．Ｂ．Ｊ．Ｇｌａｓｓ編集，Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．），ｐ．１６９及びＧ．Ｎ
ｉｓｓｏｎ「同上」，ｐ．１２７参照）。

【０００３】コレシストキニンはその当初単離された形
態である３３個のアミノ酸の神経ペプチドのＣＣＫ−３
３（Ｍｕｔｔ及びＪｏｒｐｅｓ「Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．」１２５，６７８（１９７１）を参照）、そのカル
ボキシ末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同じく天然の
神経ペプチドで、最小の十分な活性を持つ配列であ
る）、及び３９個と１２個のアミノ酸形態を含み、一方
ガストリンは３４個、１７個及び１４個のアミノ酸形態
が存在し、最小の活性配列はＣ末端テトラペプチドのＴ
ｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２であり、これは
ＣＣＫとガストリンの両者に存在する共通の構造要素で
ある。

【０００４】ＣＣＫ化合物は生理的な飽満ホルモンであ
ると信じられ、それにより食欲制御に重要な働きをし
（Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ「食事とその障害（Ｅａｔｉｎｇ
ａｎｄ Ｉｔｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」（Ａ．Ｊ．
Ｓｔｕｎｋａｒｄ及びＥ．Ｓｔｅｌｌａｒ編集，Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８４，ｐ．
６７）、並びに回腸運動性、胆嚢収縮、膵臓酵素の分泌
を刺激し、及び胃の空腹感を抑制すると考えられる。そ
れらはある中脳神経にドパミンと共に存在し、従って脳
のドパミン作動系の機能発揮に役割をなし、更にその能
力によって神経伝達物質として働くと報告されている
（Ａ．Ｊ．Ｐｒａｎｇｅ等「中枢神経系におけるペプチ
ド（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ
Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ），Ａｎｎ．Ｒｅｐｔ
ｓ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」１７，３１，３３〔１９８
２〕及びそこに引用された参考文献；Ｊ．Ａ．Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ「Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．」３，１０７〔１９
８２〕；及びＪ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ「Ｌｉｆｅ Ｓｃ
ｉ．」３０，４７９〔１９８２〕を参照）。

【０００５】一方ガストリンの主要な役割は胃から水と
電解質の分泌の刺激であり、及びそのようなものとして
胃酸とペプシン分泌の制御に含まれると考えられる。次
にガストリンの他の生理的効果は増加した粘膜血流と増
加した胴腔運動性を含み、ラットによる試験はガストリ
ンが胃粘膜に正の栄養的効果を持つことを示し、これは
増加したＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質の合成により証
明される。

【０００６】ＣＣＫとガストリンに対する拮抗物質は動
物特に人間の消化管（ＧＩ）及び中枢神経系（ＣＮＳ）
のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連障害の予防と治
療に有用である。ＣＣＫとガストリンの生物学的活性に
いくらかの重複があるように拮抗物質も２つのリセプタ
ーに親和力を持つ傾向がある。しかしながら、実際的な
意味においては特異的なＣＣＫ又はガストリン関連障害
に対するより大きな活性もしばしば確認することがで
き、異なる受容体に対する十分な選択性が存在する。

【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗物質はそれ自身動物の食
欲制御系のＣＣＫ関連障害の治療、並びに阿片剤仲介無
痛覚の増強と延長に有用であり、従って痛みの治療にお
ける用途を持ち（Ｐ．Ｌ．Ｆａｒｉｓ等「Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ」２２６，１２１５（１９８４）を参照）、一方選択
的ガストリン拮抗物質は消化管新生物の緩和剤としてＣ
ＮＳ行動の変調、及び人間と動物における消化管系のガ
ストリン関連障害、例えば消化性潰瘍、ゾリンジャーエ
リソン（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ）症候
群、胴腔Ｇ細胞過形成及び減少したガストリン活性に治
療価値がある他の伏態の治療と予防に有用である。米国
特許第４，８２０，８３４号が参照される。

【０００８】出願人は予期しなかったことに式ＩのＣＣ
Ｋ拮抗物質が抗不安剤特に恐慌障害の治療に有用である
ことを発見した。そのようなものとして、これらのＣＣ
Ｋ拮抗物質に新しい用途が発見された。ＣＣＫとガスト
リンはある種の腫瘍に対して栄養的効果を持つことから
〔Ｋ．Ｏｋｙａｍａ「Ｈｏｋｋａｉｄｏ Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｓｃｉ．」６０，２０６−２１６（１９８５）〕、ＣＣ
Ｋとガストリンの拮抗物質はこれらの腫瘍の治療に有用
である〔Ｒ．Ｄ．Ｂｅａｕｃｈａｅｍｐ等「Ａｎｎ．Ｓ
ｕｒｇ．」２０２，３０３（１９８５）を参照〕。

【０００９】ＣＣＫ受容体拮抗物質の４つの明らかに別
個の化学的種類が報告されている〔Ｒ．Ｆｒｅｉｄｉｎ
ｇｅｒ「Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．」９，２７１（１９
８９）〕。第１の種類は環状ヌクレオチドの誘導体から
なり、そのうちジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造機能
研究により最も強力であることが示された（Ｎ．Ｂａｒ
ｌａｓ等「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」２４２，Ｇ
１６１（１９８２）及びＰ．Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ等
「Ｍｏｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」１７，２６８（１
９８０）を参照）。

【００１０】第２の種類はＣＣＫのＣ末端断片とアナロ
グであるペプチド拮抗物質からなり、そのうちより短い
（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２，Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ_２）、及びより長い（Ｃｂｚ−Ｔ
ｙｒ（ＳＯ_３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−ＮＨ_２）ＣＣＫのＣ末端断片は、最近の構造機
能研究によればＣＣＫ拮抗物質として機能することがで
きる（Ｒ．Ｔ．Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ」７５７，２５０（１９８３）、
及びＭ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．」２５８，６７４６（１９８３）を参照）。後者の
化合物は最近部分的アゴニストと報告された〔Ｊ．Ｍ．
Ｈｏｗａｒｄ等「Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ」
８６（５）Ｐａｒｔ２，１１１８（１９８０）を参
照〕。

【００１１】次に、ＣＣＫ受容体拮抗物質の第３の種類
はアミノ酸誘導体：グルタラミン酸の誘導体のプログル
ミド（ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）、及びパラークロロベン
ゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリプト）を含む
Ｎ−アシルトリプトファンからなる〔Ｗ．Ｆ．Ｈａｈｎ
ｅ等「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．
Ｓ．Ａ．」７８，６３０４（１９８１）、及びＲ．Ｔ．
Ｊｅｎｓｅｎ等「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａ
ｃｔａ」７６１，２６９（１９８３）を参照〕。しかし
ながら、これらの化合物のすべては比較的弱いＣＣＫの
拮抗物質であり（ＩＣ_５０は一般に１０^−４Ｍ〔プログ
ルミドのより強力なアナログがＦ．Ｍａｋｏｖｅｃ等
「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ Ｄｒｕｇ Ｒｅ
ｓ．」３５（ＩＩ），１０４８（１９８５）及びドイツ
特許願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告されてい
る〕であるが、ペプチドの場合は１０^−６Ｍに落ち
る）、及びペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的な安定性と
吸収の問題を持つ。

【００１２】更に、第４の種類は発酵源からの新規構造
の非ペプチドを含む改良されたＣＣＫ拮抗物質からなり
〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２３
０，１７７−１７９（１９８５）〕、及びこの構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピンも報告されている〔公開
された欧州特許願第１６７ ９１９号，第１６７ ９２
０号及び第１６９３９２号、Ｂ．Ｅ．Ｅｖａｎｓ等「Ｐ
ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．」
８３，４９１８−４９２２（１９８６）、及びＲ．Ｓ．
Ｌ．Ｃｈａｎｇ等「同上」，４９２３−４９２６〕。

【００１３】ガストリンのインビボ効果に対して実際に
有効な受容体拮抗物質は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．Ｍ
ｏｒｌｅｙ「Ｇｕｔ Ｐｅｐｔ．Ｕｌｃｅｒ Ｐｒｏ
ｃ．」Ｈｉｒｏｓｈｉｍａ Ｓｙｍｐ．２ｎｄ，１９８
３，ｐ．１）、又極めて弱いインビトロ拮抗物質、例え
ばプログルミド及びある種のペプチドが記述されている
に過ぎない。〔Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．」２７，１５９７（１９８４）〕。しかしなが
ら、最近テトラガストリンのシュードペプチドアナログ
が従来の薬品よりより有効なガストリン拮抗物質である
と報告された〔Ｊ．Ｍａｒｔｉｎｅｚ等「Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．」２８，１８７４−１８７９（１９８
５）〕。

【００１４】抗不安剤のような治療剤、特に中枢神経系
薬として広く開発され、インビトロで「ベンゾジアゼピ
ン受容体」との強い結合を示すベンゾジアゼピン（ＢＺ
Ｄ）の構造を持つ種類は、過去においてＣＣＫ又はガス
トリン受容体と結合することは報告されていない。ベン
ゾジアゼピンはラットの海馬神経単位のＣＣＫ誘導活性
化と拮抗するが、この効果はベンゾジアゼピン受容体に
より仲介され、ＣＣＫ受容体によるのではないことが示
された〔Ｊ．Ｂｒａｄｗｅｊｎ等「Ｎａｔｕｒｅ」３１
２，３６３（１９８４）を参照〕。７員環の３位が置換
されていないベンゾジアゼピンがＣＣＫ−４（ＣＣＫア
ナログ）と拮抗することが示された〔Ｄｅ−Ｍｏｎｔｉ
ｇｎｙ，Ｃ．「Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ
ｙ」４６，５１１（１９８９）を参照〕。更に、報告さ
れたＢＺＤのうち、大部分は７員環の３位に付着する置
換基を含んでおらず、これは３−置換基がベンゾジアゼ
ピン受容体親和力を減少させ、及び抗不安活性を減少さ
せる結果となり、特に大きさが増した置換基の場合にそ
うであることが当該技術分野で公知のためである。

【００１５】これらの発見とは反対に、出願人は高いＣ
ＣＫ受容体親和力と低いベンゾジアゼピン受容体親和力
を持ち、抗不安剤特に恐慌障害、恐慌症候群及び同様な
不安状態の治療に有用なベンゾジアゼピンの種類を発見
した。本発明の化合物は明らかな刺激を伴わない不安、
不確実及び恐怖を含む不安状態の治療に有用である。

【００１６】従って、哺乳動物特に人間における不安又
は恐慌を含む精神病状態におけるコレシストキニンとガ
ストリンの機能とより有効に拮抗又はこれを抑制する物
質を確認することが本発明の一つの目的である。哺乳動
物における不安又は恐慌を含む恐慌障害又は他の神経学
的障害におけるコレシストキニン及び／又はガストリン
の機能に拮抗する方法を開発するのがこの発明の他の目
的である。恐慌障害、恐慌症候群及び類似の不安状態を
含む神経化学的障害を予防又は治療する方法を開発する
こともこの発明の目的である。

【０００７】本発明の置換されたベンゾジアゼピンは阿
片剤又は非阿片剤仲介無痛覚を含む無痛覚を直接誘導す
るのにも有用である。更に、本発明の化合物は痛み感覚
の喪失を含む麻酔剤として有用である。従って無痛覚、
麻酔、又は痛み感覚の喪失を実現する目的のためＣＣＫ
又はガストリンの機能とより有効に拮抗又はこれを抑制
する物質を確認することが本発明の別の目的である。本
発明の更に別の目的は確認することが本発明の別の目的
である。本発明の更に別の目的は無痛覚、麻酔又は痛み
感覚の喪失を実現する目的のためＣＣＫ又はガストリン
の機能と拮抗又はこれを抑制する方法を開発することで
ある。

【００１８】式Ｉの化合物がガストリンとコレシストキ
ニン（ＣＣＫ）の拮抗物質であり、ガストリン及びＣＣ
Ｋ受容体と結合することを発見した。これらの化合物の
有効量を含む医薬組成物は恐慌障害、恐慌症候群及び類
似の不安状態のようなＣＣＫ関連神経化学的障害の治療
と予防に有用であり、又無痛覚を実現するためにも有用
である。そのような障害の治療及び無痛覚を実現する方
法も開示されている。

【００１９】式Ｉの化合物は、恐慌障害の治療および痛
覚脱失の誘引のためにコレシストキニン・レセプタ−へ
のコレシストキニンの結合またはガストリン・レセプタ
ーへのガストリンの結合に拮抗する方法に有効であり、
該方法は前記のコレシストキニン・レセプターまたはガ
ストリン・レセプターのそれぞれと下記式Ｉで表わされ
る化合物または薬学的に許容しうるその塩とを接触する
ことを特徴とする。 ◎

【化６１】 〔式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６直鎖または分枝アルキル、
Ｘ^１２シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、−Ｘ^１２
ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ◎

【化６２】 またはＸ^１２ＯＲ^６；Ｒ^２は置換されているかまたは置
換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
または２個のハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、
ニトロまたは−ＣＦ_３）；−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６；２−、
３−、４−ピリジル；Ｒ^３は ◎

【化６３】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
換されているか、またはジ置換されている飽和または不
飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
Ｈ_３から選ばれた第二のへテロ原子を含有することがで
き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
_１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜６
の直鎖または分枝アルキルまたはシクロアルキル；Ｒ^７
はα−またはβ−ナフチル、置換されているかまたは置
換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
または２個のハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ
^５、低級アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２
ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２
−、３−、４−ピリジル、 ◎

【化６４】 Ｒ^８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ^１２
ＣＯＯＲ^６；Ｒ^１０は、Ｒ^３が ◎

【化６５】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
はＨ；ｒは１または２；Ｘ^１はＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２とＸ^３とは互に独立
的にＨ、−ＮＯ_２、ＯＨ、ハロゲン、低級アルキルまた
は低級アルコキシ、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、ＣＯＯＲ^６また
はＯＸ^１２ＣＯＯＲ^６；Ｘ^４はＯまたはＮＲ^８；Ｘ^７は
Ｏ；Ｘ^１２は直鎖または分枝のＣ_１〜５アルキル。

【００２０】これらの化合物の任意のものを含有する医
薬組成物もまた本発明に包含される。本発明の第一の実
施態様は式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ^１がＨ、直鎖
または分枝アルキル、Ｘ^１２−シクロアルキル、Ｘ^１２
ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ◎

【化６６】 またはＸ^１２ＯＲ；Ｒ^２が置換されているかまたは置換
されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個ま
たは２個のハロゲン、低級アルキル、ニトロ、−Ｃ
Ｆ_３）、２−、３−、４−ピリジルまたはＸ^１２ＣＯＯ
Ｒ^６；Ｒ^３が ◎

【化６７】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
換されているか、またはジ置換されている飽和または不
飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
Ｈ_３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有することがで
き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
_１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６がＨ、Ｃ_１〜Ｃ
_３の直鎖アルキル；Ｒ^７がα−またはβ−ナフチル、置
換されているかまたは置換されていないフェニル（ここ
において、置換基は１個または２個のハロゲン、−ＮＯ
_２、ＮＨ_２、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯ
Ｈ、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２−、３
−、４−ピリジル、 ◎

【化６８】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎

【化６９】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
はＨ；ｒが１または２；Ｘ^１がＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２がＨ、−ＮＯ_２、ハ
ロゲン、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｘ^１２
ＣＯＯＨまたはＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｘ^４がＯ、ＮＨ、Ｎ
ＣＨ_３、ＮＸ^１２ＣＯＯＨ；Ｘ^７がＯ；Ｘ^１２がＣ
_１−５直鎖アルキルである化合物または薬学的に許容し
うるその塩である。

【００２１】本発明の第二の実施態様はさらに次の如く
限定される。すなわち式ＩにおいてＲ^１がＨ、ＣＨ_３、
ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、 ◎

【化７０】 −ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＥ
ｔ、 ◎

【化７１】 Ｒ^２がフェニル、２−Ｆ−フェニル、４−ＣＨ_３−フェ
ニル、２−、３−または４−ピリジル；Ｒ^３が ◎

【化７２】 ◎

【化７３】 ◎

【化７４】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎

【化７５】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
はＨ；Ｘ^１がＨ、ＣｌまたはＣＨ_３；Ｘ^７がＯである化
合物または薬学的に許容しうるその塩である。

【００２２】好ましい化合物は次のものを包含する。３
−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミ
ド、３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，９−ジメチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
シアミド、３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，８−ジメ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキシアミド、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−フェニル−２−プ
ロペンアミド、（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（２−クロロフェ
ニル）−尿素、１，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキ
シメチルオキシインドール−２−カルボニルアミノ）−
１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン、１，３−ジヒドロ−３−（５−ヒド
ロキシインドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン、（Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（ト
リフルオロメチル）−ベンズアミド、３（Ｓ）−（＋）
−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−
３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３
（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−（３−インドベンゾイルアミノ）−
１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−
インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン３−
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、４−ブロ
モ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
−イル）−ベンズアミド、１，３−ジヒドロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１−メチル−３（ＲＳ）−
〔２′−（１′−メチルインドール）カルボニルアミ
ノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−尿
素、１，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲＳ）−〔２
−（１−メチルインドール）−カルボニルアミノ〕，５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）
−（２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３
（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロロ
ベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カル
ボニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−１−アセトアミド、１−（（３−
（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カルボニル）ア
ミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル）−アセ
チル）ピロリジン、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチル
フェニル）−尿素、３−｛〔（（２−クロロフェニル）
アミノ）カルボニル〕アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−１−アセトアミド、（Ｒ）
−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−
イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−尿素、または
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−尿素、
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）−尿
素、（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）−尿素、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−カルボキシメチルフェニル）尿素、
（Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−
尿素、またはＮ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒド
ロキシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）尿素、または薬学的に許容しうるその
塩。

【００２３】ここで使用する各置換基例えばＲ^７、低級
アルキルなどが任意の構造に一度以上現れる場合の定義
は、他の場合における同一構造の定義とは独立している
ものとする。

【００２４】ここで使用するハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又は
Ｉであり；アルキル及び低級アルキルは各々、別記しな
い限り１つ又は時により２つの水素が離脱している炭素
数１〜７の直鎖又は分岐鎖の飽和したアルキルであり、
及びメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
及びヘプチルを含み；低級アルコキシ及び低級アルキル
チオにおいては、アルキル部分は前に定義したような低
級アルキルであり；シクロ低級アルキルは炭素数３〜７
のシクロアルキルであり；低級アルケニルは炭素数１〜
５の直鎖又は分岐鎖のアルケニルであり；アシルはホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル又はブチリ
ルであり；低級アルキニルは炭素数１〜５の直鎖又は分
岐鎖のアルキニルであり；Ｅｔはエチルである。

【００２５】式Ｉの化合物の医薬的に受け入れられる塩
は式Ｉの化合物の通常の無毒の塩又は第四アンモニウム
塩、例えば無毒の無機又は有機酸から形成されるそれを
含む。例えば、そのような通常の無毒の塩は無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン
酸、硝酸などから得られる塩；及び有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリ
ン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビ
ン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、ス
ルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマール酸、
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスル
ホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから得られる塩を
含む。

【００２６】本発明の医薬的に受け入れられる塩は塩基
性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から通常の化学的方
法により合成することができる。一般に塩は化学量論的
な量の遊離の塩基もしくは酸、又は所望の塩形成無機も
しくは有機酸もしくは塩基の過剰量と適当な溶媒又は溶
媒の種々な組み合わせ中で反応させることにより製造さ
れる。

【００２７】式Ｉの酸の医薬的に受け入れられる塩は式
Ｉの酸をアルカリ又はアルカリ土類金属ヒドロキシド、
例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、
もしくはマグネシウム、又はアミンのような有機塩基、
例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミ
ン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなど、ま
たは第四アンモニウムヒドロキシド例えばテトラメチル
アンモニウムヒドロキシドのような塩基の適当量で処理
するような通常の方法により容易に製造される。

【００２８】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、哺乳動物特に人間のＣＣＫ及び／又はガス
トリンが含まれる不安及び他の恐慌型の状態を含む神経
学的障害の治療又は予防における医薬として有用であ
る。そのような障害の例は恐慌障害、恐慌症候群、妄想
的不安、恐怖的不安、恐慌的不安、慢性的不安、恐怖的
不安及び内生的不安を含む。又、式Ｉの化合物は阿片剤
又は非阿片剤仲介無痛覚を直接誘導すること並びに麻酔
又は痛みの感覚の喪失を直接誘導するのに有用である。

【００２９】本発明は医薬的に受け入れられる担体又は
希釈剤を伴うか伴わないで式ＩのＣＣＫ及び／又はガス
トリン拮抗物質の有効量からなる恐慌障害又は不安を含
む他の神経学的陣害の治療に有用な医薬組成物を包含す
る。更に本発明は無痛覚、麻酔又は痛みの感覚の喪失を
直接誘導するのに有用な医薬組成物を含む。

【００３０】式Ｉの化合物は単独又は、好ましくは標準
の調剤的基準により医薬組成物中に医薬的に受け入れら
れる担体又は希釈剤、場合により明礬のような公知のア
ジュバントと組み合わせた人間患者に投与することがで
きる。化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含む経
口又は非経口的に、及び局所投与により投与することが
できる。

【００３１】本発明によるＣＣＫの拮抗物質の経口使用
のためには、選択された化合物を、例えば錠剤又はカプ
セルの形態で、又は水溶液又は懸濁液の形態で投与する
ことができる。経口投与用錠剤の場合、一般に使用され
る担体は乳糖及びコーンスターチを含み、又ステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加される。カ
プセル形態での経口投与には、有用な希釈剤は乳糖と乾
燥したコーンスターチを含む。水性懸濁液が経口使用に
要求される場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と組み合わ
せる。所望によりある種の甘味剤及び／又は香味剤を添
加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内
使用のためには、通常活性成分の無菌溶液を調製し、溶
液のｐＨを適当に調節し、緩衝化すべきである。静脈内
使用のためには溶質の全濃度を等張性製剤が得られるよ
うに調節すべきである。

【００３２】式Ｉの化合物をＣＣＫ又はガストリンの拮
抗物質として人間患者に使用する場合、毎日の用量は正
常には主治医により一般に年齢、体重、及び個々の患者
の反応、並びに患者の症状の重篤度により変動する用量
で決定される。しかしながら、大部分の場合、有効な毎
日の用量は体重ｋｇ当たり約０．０５μｇ〜約５ｍｇ、
及び好ましくは体重ｋｇ当たり約０．５μｇ〜約０．５
ｍｇであり、これを１回又は分割して投与する。しかし
ながら、ある場合、この限界外の用量を必要とすること
もある。

【００３３】恐慌症候群、恐慌障害などの有効な治療に
おいは、約０．００５μｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇのＣＣ
Ｋ拮抗物質を経口的（ｐ．ｏ．）に１日当たり２回に分
割して（ｂ．ｉ．ｄ．）投与する。他の投与径路も適当
である。

【００３４】無痛覚、麻酔又は痛み感覚の喪失を直接誘
導するためには、有効な用量は腹腔内投与で約１００ｎ
ｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。経口投与が代替径路であ
り、他も同様である。

【００３５】これらの化合物は動物においてＣＣＫの機
能と拮抗するため、それらは動物の食物摂取を増加する
ため飼料添加物として体重ｋｇ当たり約０．００５〜１
００μｇの毎日の用量で使用することもできる。

【００３６】式Ｉの化合物は米国特許第４，８２０，８
３４号の計画と記述により製造され、前記刊行物はこの
目的のための参考例としてここに組み入れる。１つの好
ましい合成計画は米国特許第４，８２０，８３４号のニ
トロソ化、還元及びアシル化を含む工程図ＩＶａであ
る。以下の実施例１〜５も参照される。

【００３７】物質と方法 １．式Ｉの化合物の抗不安活性 ブラック／ホワイト探査試験〔Ｃｒａｗｌｅｙ等「Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ
ｎｄ Ｂｅｈａｖ．」１３，１６７（１９８０）〕は不
安の簡単な動物モデルである。明るく照明し側面を白く
塗装した部屋とほの暗く照明し側面を黒く塗装した部屋
とからなる２室ボックスに置かれたネズミは装置のブラ
ック側に対して著しい優先選択を示す。この行動は明る
く照明し白く塗装した部屋を忌避する性質から起こる。
古典的な抗不安剤「例えばジアゼパム、Ｃｒａｗｌｅｙ
「同上」を参照〕及び新規な抗不安剤〔例えば５ＨＴ_３
拮抗物質、Ｊｏｎｅｓ等「Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」９
３，９８５（１９８８）を参照〕は装置の黒くほの暗い
照明の側に対する動物の優先選択を減少させる。

【００３８】Ａ．未経験のオスＤＢＡ２マウス（２５−
３０）を逆の明／暗周期で飼育し、周期の暗相の間にほ
の暗い赤色光の元で試験した。装置は上部が開口したボ
ックス（長さ４０ｃｍ×幅２７ｃｍ×高さ２７ｃｍ）か
らなり、壁の上で２０ｃｍ延びる仕切り壁により小室
（２／５）と大室（３／５）に分割されている。仕切り
壁の床の高さに７．５×７．５ｃｍの開口部が設けられ
ている。小室は黒く塗装され、大室は白く塗装されてい
る。各室の床は９ｃｍ四方のマークが付されている。白
室は１００Ｗのタングステン灯でボックスの上１７ｃｍ
から照明され、黒室は同様に配置された６０Ｗの赤色灯
で照明される。

【００３９】薬品又は賦形剤を注射した動物を白室の中
央に１匹づつ置き、その行動を５分間にわたって遠隔ビ
デオ記録により観察した。各分毎に４つの行動パラメー
タ、すなわち白室と黒室におけるエクスプロレーターリ
アー（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｒｅａｒｓ）の回数、
白室及び黒室における線横断の回数、２室の間の移動の
回数及び黒室と白室で費やした時間を観察した。動物は
８〜１０匹の処理群で試験し、各々の試験日に賦形剤対
照区を置いた。データをＡＮＯＶＡ ａｎｄＤｕｎｎｅ
ｔｔｓ ｔｅｓｔにより分析した。

【００４０】１つの一連の実験においては次の化合物 化合物Ａ：３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン、ＣＣＫ−Ａ受容体の有効な拮抗物質； 化合物Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
ル）ウレア、ＣＣＫ−Ｂ受容体の有効な拮抗物質を使用
した。

【００４１】賦形剤で処理した動物は試験した領域のブ
ラック側に活動の著しい優先選択を示し、これは明るく
照明し白く塗装した部分を忌避する性質により誘導され
たものと思われる。化合物Ａは０．０５、０．５、５．
０及び５００ｕｇ／ｋｇの用量でブラック側にリアリン
グ（ｒｅａｒｉｎｇ）する優先選択を著しく減少させ
た。同様に化合物Ａの０．５、５．０及び５００ｕｇ／
ｋｇｈはブラック側への移動（線横断）の優先選択を無
くした。ブラック及びホワイト側で費やす時間の差異は
化合物Ａの５．０及び５００μｇ／ｋｇで無くなった。
化合物Ｂは０．０５ｕｇ／ｋｇの用量でブラック側にリ
アリングする優先選択を無くし、又０．００５ｕｇ／ｋ
ｇの用量でブラック及びホワイト側で費やす時間の差を
減少させた。

【００４２】これらの結果はＣＣＫ拮抗物質がマウスで
抗不安的性質を持つことを示している。化合物Ｂの活性
用量範囲（０．００５〜０．０５ｕｇ／ｋｇ）が化合物
Ａのそれ（０．０５〜５．０ｕｇ／ｋｇ）より低いこと
は反応がＣＣＫ−Ｂ受容体により仲介されることを示唆
している。これは人間における研究でＣＣＫ−４（この
ものは優先的なＣＣＫ−Ｂ受容体アゴニストである）が
恐慌を誘導するが、ＣＣＫ−８（このものはＣＣＫ−Ａ
とＣＣＫ−Ｂ受容体におけるアゴニストとして等しい能
力を持つ）は消化管効果を誘導するが恐慌的兆候は誘導
しないと報告されていることと一致する。従って化合物
ＡとＢは不安の治療において臨床的に有用である。

【００４３】Ｂ．ラットの探査的行動に対するＣＣＫ−
８と化合物Ａの効果を自動化された活動ケージと直接観
察により試験した。外生ＣＣＫ−８は新しい環境におけ
るラットの探査的行動を馴れの過程を促進することによ
り減少させることが知られている〔Ｃｒａｗｌｅｙ「Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ＆Ｂｅｈａｖ．」２０，２３
−２７（１９８４）を参照〕。 実験１．雄のＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにＣ
ＣＫ−８を注射（ｉ．ｐ．）し、直接自動化された活動
ケージに置いた。活動を注射後３０分間測定した。ＣＣ
Ｋ−８（０．５−１６μｇ／ｋｇ）は用量依存的に移動
活動は減少させた（Ｆ（６，８７）＝３．２１（ｐ＜
０．０１））。これらの結果はＣＣＫが新しい環境で移
動活動を減少させる以前の報告を確認するものである。 実験２．雄のＳＤラットにＣＣＫ拮抗物質の化合物Ａ
（０．０００１−１０ｍｇ／ｋｇ）を注射（ｓ．ｃ．）
し、直ちに自動化された活動ケージに置いた。化合物Ａ
はラットの探査活動の馴れを遅延させ、その期間を延長
した（Ｆ（６，１２４）＝２．５４，ｐ＜０．０５）。
医薬の効果は２５分後にもっとも明らかであり、この場
合０．１ｍｇ／ｋｇは対照を著しく上回る活動の水準を
誘導した（Ｆ（６，１２４）＝３．１８，ｐ＜０．０
１）。用量応答曲線はベル型であり、より高い用量及び
より低い用量はその時点で活動に対して有意な効果を示
さなかった。抗不安薬のクロルジアゼポキシドも新しい
環境におけるラットの自発的な移動活動を増加させる
〔Ｍｃ Ｅｌｒｏｙ等「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．」８
５，２２４−２２６（１９８５）〕。これらの発見は恐
慌障害の治療に有用な化合物Ａの抗不安作用と一致す
る。 実験３． 新しい環境における探査に対する化合物Ａの
効果を更に評価するため、パースペックス（ｐｅｒｓｐ
ｅｘ）ケージに置いたラットの運動性行動を化合物Ａで
処理した１５分後から１５分間直接観察により記録し
た。（動物が受けた処理を知らない）実験者はＢＢＣマ
イクロコンピュータにインターフェースしたキーパッド
を使用してリアリング、スニッフィング（ｓｎｉｆｆｉ
ｎｇ）、毛づくろい及びケージ横断の頻度と持続時間を
記録した。

【００４４】スニッフィング（Ｆ（３，４３）＝３．９
６，Ｐ＜（０．０１）、リアリング（Ｆ（３，４３）＝
４．７７、Ｐ＜０．０１）及びケージ横断（Ｆ（３，４
３）＝３．７９，Ｐ＜０．０５）はすべて化合物Ａの
０．１ｍｇ／ｋｇにより著しく増加した。これらの結果
は自動化された活動測定のデータ（実験２参照）と一致
し、更に化合物Ａの恐慌障害の治療における有用性を支
持する。

【００４５】２．ＣＣＫ受容体結合（膵臓） ＣＣＫ−３３をＳａｎｋａｒａ等「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．」２５４，９３４９−９３５１（１９７９）の記
述に従って^１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ Ｈｕｎｔｅｒ試薬
（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）で放射能ラベルした。受
容体結合をＩｎｎｉｓ及びＳｎｙｄｅｒ「Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」７７，６９１７−６９２
１（１９８０）により、但し追加のプロテアーゼ阻害剤
のフェニルメタンスルホニルフルオリドとｏ−フェナン
スロリンを添加する小さな変更を加えて実施した。後の
２つの化合物は^１２５Ｉ−ＣＣＫ受容体結合試験に対し
て影響しない。

【００４６】雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（２００〜３５０ｇ）を斬首して殺した。全膵臓を脂肪
組織から切除し、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｐｏｌｙｔｒｏ
ｎＰＴ１０を追加した氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ Ｈ
Ｃｌ（２５℃でｐＨ７．７）の２０容量中でホモジナイ
ズした。ホモジネートを４８，０００Ｇで１０分間遠心
分離した。ペレットをＴｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、上の
ように遠心分離し、２００容量の結合試験用緩衝液（５
０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、２５℃でｐＨ７．７、５ｍ
Ｍジチオスレイトール、０．１ｍＭバチトラシン、１．
２ｍＭフェニルメタンスルホニルフルオリド及び０．５
ｍＭｏ−フェナンスロリン）に再懸濁した。結合試験用
のため、２５μｌの緩衝液（全結合用）、又は１μＭの
最終濃度を与えるラベルしていないＣＣＫ−８硫酸塩
（非特異的結合用）、又は式Ｉの化合物（^１２５Ｉ−Ｃ
ＣＫ結合の阻害の測定用）及び２５μｌの^１２５Ｉ−Ｃ
ＣＫ−３３（３０，０００−４０，０００ｃｐｍ）をマ
イクロフュージ管中で４５０μｌの膜懸濁液に添加し
た。すべての試験は２又は３の繰り返しで行った。反応
混合物を３７℃で３０分間インキュベートし、１ｍｌの
氷冷したインキュベーション緩衝液を添加した直後Ｂｅ
ｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ中で遠心分離（４分
間）した。上澄液を吸引して棄て、ペレットをＢｅｃｋ
ｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で計数した。Ｓｃａｔｃｈ
ａｒｄ分析（「Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．」
５１，６６０（１９４９））のため、^１２５Ｉ−ＣＣＫ
−３３を増加する濃度のＣＣＫ−３３で累進的に希釈し
た。

【００４７】３．ＣＣＫ受容体結合（脳） ＣＣＫ−３３を放射能ラベルし、膵臓法の記述により、
但しＳａｉｔｏ等「Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．」３７，
４８３−４９０（１９８１）による改変を加えて結合を
実施した。雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００−５０
０ｇ）を斬首して殺し、脳を除き、７．５８ｇ／ｌのＴ
ｒｉｚｍａ−７．４を添加した氷冷した５０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ ＨＣｌ（２５℃でｐＨ７．４）中に置いた。大脳
皮質を切除し、受容体源として使用した。各々１ｇの新
鮮なモルモット脳組織をＢｒｉｎｋｍａｎ ｐｏｌｙｔ
ｒｏｎ ＰＴ−１０を添加したＴｒｉｇ／Ｔｒｉｚｍａ
緩衝液の１０ｍｌ中でホモジナイズした。ホモジネート
を４２，０００ｇで１５分間遠心分離した。ペレットを
Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁し、上のように遠心分離し、２
００容量の結合試験用緩衝液（１０ｍＭのＮ−２−ヒド
ロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン
酸（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．２５ｍｇ
／ｍｌバチトラシン、１ｍＭエチレングリコール−ビス
−（β−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）
（ＥＧＴＡ）、及び０．４％ウシ血清アルブミン（ＢＳ
Ａ））に再懸濁した。結合試験用のため、２５μｌの緩
衝液（全結合用）、又は１μｍの最終濃度を与えるラベ
ルしていないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合用）、又
は式Ｉの化合物（^１２５Ｉ−ＣＣＫ結合の阻害の測定
用）、及び２５μｌの^１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０，
０００−４０，０００ｃｐｍ）をマイクロフュージ管中
で４５０μｌの膜懸濁液に添加した。すべての試験は２
又は３の繰り返しで行った。反応混合物を２５℃で２時
間インキュベートし、１ｍｌの氷冷インキュベーション
緩衝液を添加した直後Ｂｅｃｋｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｕ
ｇｅ（４分間）で遠心分離した。上澄液を吸引して棄
て、ペレットをＢｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ５０００で
計数した。式Ｉの化合物は次の試験法によりＣＣＫの競
争的拮抗物質として測定することができる。

【００４８】４．分離したモルモット胆嚢 雄Ｈａｒｔ１ｅｙモルモット（４００−６００ｇ）を斬
首して殺した。全胆嚢を隣接組織から切除し、２つの等
しい断片に切断した。胆嚢片を５ｍｌのオーガンバス
（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中で輸胆管の軸に沿って１ｇ
の張力を加えて懸垂した。Ｋｒｅｂｓの重炭酸塩溶液
（ＮａＣｌ １１８ｍＭ，ＫＣ１４．７５ｍＭ，ＣａＣ
ｌ ２．５４ｍＭ，ＫＨ_２ＰＯ_４ｌ．１９ｍＭ，ＭｇＳ
Ｏ_４１．２ｍＭ，ＮａＨＣＯ_３２５ｍＭ及びデキストロ
ース１１ｍＭ）を含むオーガンバスを３２℃に保ち、９
５％Ｏ_２と５％ＣＯ_２をバブリングした。等尺性収縮を
Ｓｔａｔｈａｍストレーンゲージ（６０ｇ；０．１２ｍ
ｍ）とＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（７７５８８）
記録計を使用して記録した。組織を試験開始前平衡化す
るため１０分毎に１時間洗浄した。ＣＣＫ−８をバスに
累加的に添加し、ＥＣ_５０を回帰分析を使用して求め
る。洗浄（１０分毎に１時間）後、式Ｉの化合物をＣＣ
Ｋ−８添加の少なくとも５分前に添加し、式Ｉの化合物
の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ_５０を同様に求め
る。

【００４９】５．モルモット回腸の分離した縦筋肉 神経叢の付着した縦筋肉条片を「Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃ．」２３，３５６−３６３（１９６４）；
「Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」１９４，１３−３３（１９６
９）の記述に従って調製する。雄のＨｅｒｔｌｅｙモル
モットを斬首し、回腸を除く（末端回腸の１０ｃｍを棄
て、隣接する２０ｃｍの片を使用する）。回腸の片（１
０ｃｍ）をガラスピペット上に伸ばす。コットンアプリ
ケーター（ｃｏｔｔｏｎ ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ）を使
用して腸間膜附属物の一端から接線方向に叩いて縦筋肉
を基底環状筋肉から分離する。次いで縦筋肉を糸に結
び、穏やかに引っ張って全筋肉から剥がす。２ｃｍの片
をＫｒｅｂｓ溶液を含み、３７℃で９５％Ｏ_２と５％Ｃ
Ｏ_２をバブリングする５ｍｌのオーガンバス中で０．５
ｇの張力を与えて懸垂する。ＣＣＫ−８をバスに累加的
に添加し、式Ｉの化合物の存在及び不存在下におけるＥ
Ｃ_５０値を胆嚢プロトコル（上記）の記述に従って求め
る。

【００５０】６．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗物質活性を次の試験法を
使用して求める。 Ａ．モルモット胃腺におけるガストリン受容体結合 モルモット胃粘膜腺の調製 モルモット胃粘膜腺をＢｅｒｇｌｉｎｇｈ及びＯｂｒｉ
ｎｋ「Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．」９
６，１５０（１９７６）の方法により、但しＰｒａｉｓ
ｓｍａｎ等Ｃ．Ｊ．「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓ，」
３，（１９８３）による僅かな変更を加えて調製した。
モルモット（体重３００−５００ｇ、雄Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）の胃粘膜を十分に洗浄し、１３０ｍＭ ＮａＣｌ，
１２ｍＭ ＮａＨＣＯ_３，３ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４，３
ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４，３ｍＭ Ｋ_２ＨＰＯ_４，２ｍＭ
ＭｇＳＯ_４，１ｍＭ ＣａＣｌ_２，５ｍＭグルコース
及び４ｍＭ Ｌ−グルタミン，ｐＨ７．４の２５ｍＭ
ＨＥＰＥＳからなる標準緩衝液中で鋭利なはさみを用い
て細かく切り刻んだ。切り刻んだ組織を洗浄し、次いで
３７℃の振盪浴中で０．１％コラゲナーゼと０．１％Ｂ
ＳＡを含み、９５％Ｏ_２と５％ＣＯ_２をバブリングする
緩衝液と共に４０分間インキュベートした。組織を５ｍ
ｌ注射筒を２回通して胃腺を遊離し、次に２００メッシ
ュのナイロンで濾過した。濾過した胃腺を２７０ｇで５
分間遠心分離し、再懸濁と遠心分離により２回洗浄し
た。

【００５１】Ｂ．結合試験 上のように調製した洗浄したモルモット胃腺を０．２５
ｍｇ／ｍｌのバチトラシンを含む２５ｍｌの標準緩衝液
に再懸濁した。結合試験のため、２２０μｌの胃腺を入
れた３本のチューブに、１０μｌの緩衝液（全結合
用）、又はガストリン（最終濃度１μＭ、非特異的結合
用）、又は試験化合物と１０μｌの，^１２５Ｉ−ガスト
リン（ＮＥＮ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、最終２５ｐ
Ｍ）、又は^３Ｈ−ペンタガストリン（ＮＥＮ、２２Ｃｉ
／ｍｍｏｌｅ、最終１ｎＭ）を添加した。チューブに９
５％Ｏ_２と５％ＣＯ_２を通気し、栓をした。反応混合物
を２５℃で３０分間インキュベートした後、Ｇ／ＦＢガ
ラスフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ）で減圧下で濾過し、
次いで直ちに４×４ｍｌのＯ．１％ＢＳＡを含む標準緩
衝液で洗浄した。フィルター上の放射能を^１２５Ｉ−ガ
ストリンはＢｅｃｋｍａｎ ｇａｍｍａ ５５００、又
は^３Ｈ−ペンタガストリンは液体シンチレーション計数
を用いて測定した。

【００５２】インビトロの結果 式Ｉの化合物の^１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合に対
する効果 式Ｉの好ましい化合物は濃度依存様式で特異的^１２５Ｉ
−ＣＣＫ−３３結合を阻害する化合物である。式Ｉの化
合物の不存在下及び存在下における^１２５Ｉ−ＣＣＫ−
３３受容体結合のＳｃａｔｃｈａｒｄ分析は式Ｉの化合
物が競争的に^１２５Ｉ−ＣＣＫ−３３受容体結合を阻害
することを示しており、なぜならＢ_ｍａｘ（最高受容体
数）に影響することなくＫ_Ｄ（解離定数）が増加してい
るからである。式Ｉの化合物のＫ_ｉ値（阻害剤の解離定
数）を測定した。表１のデータは式Ｉの化合物について
得られた。 ◎

【表１】

【００５３】実施例１ １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシミノ−５−
フェニル（−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン ─ 乾燥テトラヒドロフラン６００ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド（２４．９ｇ、２２２ミリモル）の懸濁液
へ、窒素下−２０℃で乾燥ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
２００ｍｌを加えた。この溶液へ、テトラヒドロフラン
２６０ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２
５ｇ、９９．９ミリモル）を添加漏斗を介して加えた。
得られたワインカラー溶液を、−２０℃で２時間撹拌
し、イソアミルニトライト１７．４ｍｌ（１３０ミリモ
ル）で処理した。反応混合物を、０℃へ１５分にわたっ
て加温し冷水６０ｍｌ及び氷酢酸２０ｍｌを加えて反応
を停止させる。すべての溶媒を減圧下除去し、残渣を酢
酸エチル（６００ｍｌ）とブライン（１００ｍｌ）の間
に分配させた。相が分離され、有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。得られた半固体をエーテ
ルで粉砕し、オフホワイト固体２１ｇを得た。 ｍ．ｐ．２３４〜２３５℃ Ｒ_ｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘキサン、１：１）、Ｒ
_ｆ＝０．２８（クロロホルム−エタノール、９５：
５）、 ＩＲ（ＫＢｒ、部分）：３３００、１６５０、１５９
５、１３２０、１２０５、１０３０、９７５ｃｍ^−１ Ｍ．Ｓ．（１４ｅｖ．）、２７９（Ｍ^＋）、２６２、２
４９、２３６、２２２^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、指定構造を確認 元素分析 Ｃ_１６Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値 Ｃ４．６９、Ｈ６８．８１、Ｎ１５．０４ 実測値Ｃ４．６２、Ｈ６８．６７、Ｎ１５．０８

【００５４】実施例２ ３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン １，３−ジヒドロ−１−メチル−３−オキシミノ−５−
フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン５ｇ
（１７．９ミリモル）を含むメタノール１５０ｍｌの溶
液を、エタノール中活性ラネーニッケル触媒（１０ｇ湿
重量）のスラリーで処理した。（ラネーニッケル触媒は
フィーザーアンドフィーザー、有機合成試薬、第１巻、
ジョンウィリーアンドサンズ、インク．，ニューヨ−ク
（Ｆｉｅｓｅｒ＆Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｒｉｓ，Ｖｏｌ．
１，Ｊｏｈｎ ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ），１９６７，ｐ７２９に従がい製造され
た。）得られた懸濁液を、６０ｐｓｉで２３℃３０分、
パー装置において水素化した。触媒をロ過により除去
し、ロ液を濃縮し、標題化合物を９５％収率で得た。 Ｒ_ｆ＝０．２３（クロロホルム−エタノール、９５：
５） Ｒ_ｆ＝０．２３（クロロホルム−メタノール−酢酸−
水、９０：１０：１：１）^１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：スペクトルは指定構造を裏
づける。

【００５５】実施例３ ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９５ｍｇ、２．２４ミリモル）を、
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカ
ルボニルクロリド（４０３ｍｇ、２．２４ミリモル）で
処理し、次いでトリエチルアミン（２２７ｍｇ、２．２
４ミリモル）で処理した。混合物を室温で３０分撹拌
し、真空下濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ（５％Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、合
体した生成物分画を真空下蒸発乾燥させた。３度、Ｅｔ
_２Ｏ（１５ｍｌ）を加え、真空下蒸発させて標題化合物
を得た。ｍ．ｐ．１６８〜１８５℃ ＴＬＣ、シリカゲル（６％Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）Ｒ
_ｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝４０８での分子イオン 〔α〕Ｄ^２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２） 分析： Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値： Ｃ７３．５１、Ｈ４．９４、Ｎ１３．７２ 実測値：Ｃ７３．３８ Ｈ４．８０、Ｎ１３．６６

【００５６】実施例４ ３（ＲＳ）−（Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファニル）アミノ
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
１ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン
（０．１２ｇ、０．４ミリモル）、及びＤＣＣ（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中１Ｍ溶液０．４ｍｌ、０．４ミリモル）をＴＨ
Ｆ２ｍｌ中に合体し、それにＤＭＦ２ｍｌ及びＣＨ_２Ｃ
ｌ_２２ｍｌを加えた。混合物をトリエチルアミン（０．
１１ｍｌ）で処理し、栓をし、室温で４日撹拌した。混
合物を、クエン酸溶液（１０％、３ｍｌ）及びＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（５ｍｌ）で処理し、シェイクし、分離した。水相
をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５ｍｌ）で抽出した。合体した有
機層を、クエン酸（１０％、２×５ｍｌ）、炭酸水素ナ
トリウム（１０％、２×５ｍｌ）、及びＨ_２Ｏ（１０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、
真空下蒸発乾燥させた。残渣を、シリカゲル上でのクロ
マトグラフィーにかけ（１：１（ｖ／ｖ）Ｅｔ_２Ｏ／Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）、合体した生成物分画を真空下蒸発乾燥さ
せたこ。残渣を石油エーテルとともに粉砕し、７０℃で
真空下乾燥させて固体を得た。 ｍ．ｐ．１７３〜１７７℃（↑） ＴＬＣ：シングルスポット（Ｒ_ｆ＝０．５６、シリカゲ
ル板、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％（ｖ／ｖ）ＣＨ_３ＯＨ） ＮＭＲ：スペクトルは標題化合物の構造と一致し、２つ
のジアステレオマーの存在を立証した。 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上（３６％及び６３．７
％） Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５３７での分子イオン 分析： Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４に対する計算値： Ｃ６９．２５、Ｈ５．８１、Ｎ１３．０３ 実測値：Ｃ６９．４８ Ｈ６．１８、Ｎ１２．９６

【００５７】実施例５ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−ウレア ３（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−Ｉ，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン及び３−メチルフェニルイソシアネートの当モル量
を、室温で乾燥テトラヒドロフラン８ｍｌ中に混合し
た。反応混合物を、８時間放置し、次いでロ過した。集
められた固体をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下Ｐ
_２Ｏ_５上で乾燥させ分析的生成物を得た。ｍ．ｐ．２０
８〜２１０℃ ＮＭＲ：生成物の指定構造を確認 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝３９９での分子イオン（Ｍ＋Ｈ）（Ｆ
ＡＢ） 分析： Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値 Ｃ７２．３４、Ｈ５．５６、Ｎ１４．０６ 実測値：Ｃ７２．１２、Ｈ５．８４、Ｎ１４．０４

【００５８】実施例６ ３（Ｓ）−３−（２−（Ｎ−カルボキシメチルインドー
ル）カルボニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン 水素化ナトリウム（０．０３４ｇ、０．７１ミリモル、
鉱油中５０％分散）及び３（Ｓ）−（−）−１，３−ジ
ヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（０．２８ｇ、０．６９ミリモル）を、
乾燥、脱気ＤＭＦ（５ｍｌ）中に合体させ、氷浴で４０
分撹拌した。エチルブロモアセテート（０．０７７ｍ
ｌ、０．１１５ｇ、０．６９ミリモル）を、一度に加
え、混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＭＦを真空下除
去し、残渣を、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液で処
理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル分画を合体さ
せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過
し、真空下蒸発乾燥させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中７％
エーテルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにかけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾燥させ
た。残渣（０．２５ｇ、０．５３ミリモル）を、ＣＨ_３
ＯＨ（５ｍｌ）中で撹拌し、水性水酸化ナトリウム（１
Ｎ溶液０．７ｍｌ、０．７ミリモル）で処理した。混合
物を室温で一晩撹拌し、次いで１ＮＨＣｌで酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル分画を合体し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させ
た。残渣を、アセトン、エーテル及び石油エーテルの混
合液から結晶化させ、標題化合物を得た。（ｍ．ｐ．１
６５〜１９５℃（不明瞭）） ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）、Ｒ_ｆ＝０．５２ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４６７（ＦＡＢ）での分子イオン 分析： Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４・０．１５Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．４
５Ｈ_２Ｏに対する計算値： Ｃ６８．２４、Ｈ５．０６、Ｎ１１．５４ 実測値：Ｃ６８．２１、Ｈ４．８５、Ｎ１１．４７

【００５９】実施例７ （Ｓ）−４−〔−２−（（（２，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）アミノ）カニボニル）−１Ｈ
−インドリル−１〕−ブタン酸 水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．５ミリモル、鉱油中
６０％分散）及び３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ
−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチ
ル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１．０ｇ、２．４５ミリモル）を、乾燥、脱
気ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に合体し、氷浴で４０分撹拌し
た。エチル−４−ブロモブチレート（０．５２ｇ、２．
７ミリモル）を一度に加え、混合物を室温で３時間撹拌
した。ＤＭＦを真空下除去し、残渣をＣＨ_３ＯＨ（３５
０ｍｌ）及び水性１ＮＮａＯＨ（１０ｍｌ）で処理し、
室温で３日撹拌した。混合物を真空下蒸発乾燥させ、残
渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで
抽出した。水性分画を、１ＮＨＣｌで酸性とし、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空下蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけ（７％Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２
Ｃｌ_２次いでＣＨ_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ
_２Ｏ、５４０：１０：１：１）、生成物分画を真空下蒸
発乾燥させた。残渣をエーテルから結晶化し、標題化合
物を得た。ｍ．ｐ．１９２〜１９５℃ ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）Ｒ_ｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９７％以上 Ｍ．Ｓ． Ｍ＋Ｈ＝４９５（ＦＡＢ）での分子イオン 分析： Ｃ_２９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４に対する計算値： Ｃ７０．４３、Ｈ５．３０、Ｎ１１．３３ 実測値：Ｃ７０．１４、Ｈ５．４２、Ｎ１１．３６

【００６０】実施例８ （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１５．１ｇ、５７ミリモル）をＴＨＦ（１５０
ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却され、トリエチルアミン
（７．９３ｍｌ）で処理された。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（１１．４５ｇ、
５７ミリモル）の溶液を滴加した。さらにトリエチルア
ミン１ｍｌ及びＴＨＦ中ｐ−ニトロフェニルクロロホル
メート２．０ｇを加えた。１時間撹拌後、混合物をロ過
し、真空下蒸発乾燥させた。エーテルを加え、混合物を
室温で１時間撹拌し、ロ過した。固体をエーテルで２回
洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。

【００６１】実施例９ （ＲＳ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安
息香酸、別名、（ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキ
シフェニル）ウレア （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５．
０３ｇ、１１．２ミリモル）及びｍ−アミノ安息香酸
（２．４ｇ、１７．５ミリモル）を、ＤＭＦ（１２０ｍ
ｌ）中で合体させ、トリエチルアミン（４．２ｍｌ）で
処理し、４５℃に温度調節された油浴中で、１８時間撹
拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残渣を沸騰メタノール
に溶解した。結晶化生成物を加温メタノールから再結晶
させた。 ｍ．ｐ．１７５〜１８０℃ ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）Ｒ_ｆ＝０．５ ＮＭＲ：標題化合物構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９７．８％以上 Ｍ．Ｓ． ｍ／ｅ＝４２９（ＦＡＢ）でＭ＋Ｈ 分析： Ｃ_２４Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_４・１．１５Ｈ_２Ｏに対する計算
値： Ｃ６４．１７、Ｈ５．００、Ｎ１２．４７ 実測値：Ｃ６４．２０、Ｈ５．２０、Ｎ１２．６０

【００６２】実施例１０ （Ｒ）−３−（（（（２，３−ジヒドロ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル）アミノ）カルボニル）アミノ）安息
香酸 ベンジルアルコール（１０ｇ、９２．６ミリモル）を、
エーテル（５０ｍｌ）中ｍ−ニトロベンゾイルクロリド
（１７．５ｇ、９４．５ミリモル）で滴下処理された。
混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水性炭酸水素
ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上て乾燥さ
せ、ロ過した。ロ液を真空下蒸発乾燥させ、残渣をＣＨ
_２Ｃｌ_２：ヘキサン１：１で溶出するシリカゲル上での
クロマトグラフィーにかけた。生成物分画を合体し、真
空下蒸発乾燥させた。得られたベンジルｍ−ニトロベン
ゾエートの一部（５．２ｇ、２０．２ミリモル）を、エ
タノールに溶解し、酸化白金（７０ｍｇ）上で、Ｈ_２の
５０ｐｓｉで水素化された。得られた混合物を、ロ過
し、真空下蒸発乾燥させベンジルｍ−アミノベンゾエー
トを得た。（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３
−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンを、３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
が（ＲＳ）化合物に代えて使用されることを除き、実施
例８と同様の方法により製造された。ＤＭＦ（１７ｍ
ｌ）中ベンジルｍ−アミノベンゾエート（０．２５ｇ、
１．１０ミリモル）へ、トリエチルアミン（０．２３ｍ
ｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（０．２３ｍｌ）
を含むＤＭＦ（２３ｍｌ）中（Ｒ）−１，３−ジヒドロ
−１−メチル，３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボ
ニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（０．４６９ｇ、１．０９ミリモ
ル）を加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで
水で処理し、１ＮＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を合体し、水性炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過し、真空
下蒸発乾燥させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％、６
％、７％、９％、１０％、１２％のエーテルの各々５０
０ｍｌで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾燥させ
た。残渣を一部（８１．２ｍｇ、０．０８６ミリモル）
をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、パラジウム／木炭
（２０ｍｇ）上で、５０ｐｓｉのＨ_２の下、水素化し
た。混合物をロ過し、真空下蒸発乾燥させ、標題化合物
を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル（９０：１０：１：１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）実施例９で製造し
た物質と同一

【００６３】実施例１１ （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−ウレア ３（Ｒ）鏡像体に代えて、３（Ｓ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンを用いること以外実施例５
の方法により、標題化合物を得た。 ｍ．ｐ．１５８〜１６０℃ ＴＬＣ：シリカゲル（９５：５：０．５ＣＨＣｌ_３：Ｃ
Ｈ_３ＯＨ：濃ＮＨ_３）Ｒ_ｆ＝０．５２ ＮＭＲ：標題化合物構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９８．５％以上 Ｍ．Ｓ． ｍ／ｅ＝３９８での分子イオン 分析： Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値： Ｃ７２．３４、Ｈ５．５６、Ｎ１４．０６ 実測値：Ｃ７２．３４、Ｈ５．７５、Ｎ１４．０２

【００６４】実施例１２ １，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−３（Ｒ，
Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ２−ベンゾイルメチルピリジンを、ゴールドバーグ、エ
ヌ．エヌ．等、ジェー．アム．ケム．ソク（Ｇｏｌｄｆ
ｅｒｇ，Ｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、７３，４３０１（１９５１）の方法に従っ
て、２−ピコリン及びフェニルリチウムから製造した。
この化合物を、フェニルヒドラゾンへ転化し、次いで、
オクケンデン、ディー．ダヴリュー．等、ジェー．ケ
ム．ソク（Ｏｃｋｅｎｄｅｎ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９５３、３４４０に記載
のように２−フェニル−３−２′−ピリジルインドール
へ転化した。２−フェニル−３−２′−ピリジルインド
ールを、シュフィールド、ケー．等、ジェー．ケム．ソ
ク．（Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９４９、７９６に記載のクロム
無水物酸化法を用いて、２−０−ベンズアミドベンゾイ
ルピリジンへ転化した。２−０−ベンズアミドベンゾイ
ルピリジンを、オクケンデン等の方法を用いて、脱アシ
ヒ化し、２−０−アミノベンゾイルピリジンを得た。２
−アミノベンゾフェノンから１，３−ジヒドロ−５−フ
ェニル−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニ
ル）−アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを製造するための、ボック、エム．ジー．等、ジ
ェー．オルグ．ケム （Ｂｏｃｋ、Ｍ．Ｇ．ｅｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、５２、３２３２（１
９８７）に記載の方法を用いて、２−０−アミノベンゾ
イルピリジンを、１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジ
ル）−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）
−アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ンへ転化した。

【００６５】実施例１３ １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−〔３′−（１′−メチルインドリル）−メチ
ル〕−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（Ａ）及び１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
オロフェニル）−３（Ｒ）−（３′−インドリル）−メ
チル−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（Ｂ） Ａ．１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）
−３（Ｒ）−（３′，インドリル）メチル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．８５ｇ、２．２
ミリモル）及び水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁
物、０．１１ｇ、２．３ミリモル）を乾燥脱気ジメチル
ホルムアミド１０ｍｌ中で、窒素下氷浴中で撹拌した。
４０分後、ヨウ化メチル（０．１４ｍｌ＝２．２５ミリ
モル）を一度に加えた。混合物を、室温で１．５時間撹
拌し、次いで、水１００ｍｌ中に注ぎ、塩化メチレン
（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で抽出（３×３０ｍｌ）した。ＣＨ_２
Ｃｌ_２層を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、ロ
過し、真空下蒸発させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中４％
（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶出する５５ミリメート
ル直径のカラム中シリカゲル（２５０〜４００メッシ
ュ）の９″（２３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにか
けた。溶出された最初の生成物は、蒸発の後ガラス状物
質として得られたＡであった。この固体を室温で真空下
乾燥させた。ｍ．ｐ．９７〜１００℃（↑） この化合物は、薄層クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２
中１０％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶離するシリカ
ゲル板、Ｒ_ｆ＝０．５７）及びＨＰＬＣ（９８％）によ
り単一成分であることが示された。ＮＭＲスペクトル
は、標題化合物構造と一致し、ＣＨ_２Ｃｌ_２の存在を立
証した。マススペクトルは、ｍ／ｅ＝４１１での分子イ
オンを示した。 分析： Ｃ_２６Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ・０．１ＣＨ_２Ｃｌ_２に対する計
算値： Ｃ７４．６４、Ｈ５．３３、Ｎ１０．０１ 実測値：Ｃ７４．６９、Ｈ５．３２、Ｎ９．６３ Ｂ．溶出された第２の成分は、蒸発の後にあわ状物
（０．６６ｇ）として得られたモノメチル化合物Ｂであ
った。ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２からの結晶化により分析
的材料を得た。ｍ．ｐ．８０〜８５℃ この化合物は、薄層クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２
中４％（ｖ／ｖ）ジエチルエーテルで溶離するシリカゲ
ル板）及びＨＰＬＣ（９９％）により単一成分であるこ
とが示された。ＮＭＲスペクトルは標題化合物構造と一
致し、ＣＨ_２Ｃｌ_２の存在を立証した。 分析： Ｃ_２５Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ・０．７５ＣＨ_２Ｃｌ_２に対する
計算値： Ｃ６７．０６、Ｈ４．７０、Ｎ９．１１ 実測値：Ｃ６７．０４、Ｈ４．８１、Ｎ９．１４

【００６６】実施例１４ ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−（２−ピリジル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−３（Ｒ，
Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを、１，３−
ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−３（Ｒ，Ｓ）−
〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが１，３−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−（３′
−インドリル）−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンに代えて使用される実施例１３の方法に
従ってメチル化した。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：アセ
トン：メタノール９０：１０：０、８５：１４：１及び
８３．５：１５：１．５のそれぞれ１．２リットルで溶
出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。
生成物分画を合体し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を、
９５％メタノール性ギ酸中１０％パラジウム／木炭の撹
拌懸濁液に加え、室温で１時間撹拌した。混合物をロ過
し、溶媒を、真空下除去した。残渣を、水性炭酸ナトリ
ウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。水性分画を、真
空下蒸発乾燥させ、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エ
チル層を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過
し、真空下蒸発乾燥させ、標題化合物を得た。

【００６７】実施例１５ ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−（４−ピリジル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−（４−ピリジル）−３（Ｒ，
Ｓ）−〔（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを、２−ピコ
リンに代えて４−ピコリンを用いる実施例１２の方法に
より製造した。実施例１４の方法に従う、メチル化及び
水素添加分解により、標題化合物を得た。

【００６８】実施例１６ ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（５９６ｍｇ、２．２４ミリモル）を、
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）に溶解し、２−インドールカ
ルボニルクロリド（４０３ｍｇ、２．２４ミリモル）で
処理し、次いでトリエチルアミン（２２７ｍｇ、２．２
４ミリモル）で処理した。混合物を室温で３０分撹拌
し、真空下濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィー（５％Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）かけ、合
体した生成物分画を真空下蒸発乾燥させた。３度、Ｅｔ
_２Ｏ（１５ｍｌ）が加えられ、真空下蒸発させて、標題
化合物を得た。ｍ．ｐ．１６８〜１８５℃ ＴＬＣ：シリカゲル（６％Ｅｔ_２Ｏ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、
Ｒ_ｆ＝０．２３ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９９％以上 ｍ／ｅ＝４０８での分子イオン 〔α〕Ｄ^２５＝−１０３°（０．００７８ｇ／ｍｌ、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２） 分析： Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値： Ｃ７３．５１、Ｈ４．９４、Ｎ１３．７２ 実測値：Ｃ７３．３８、Ｈ４．８０、Ｎ１３．６６

【００６９】実施例１７ １，３−ジヒドロ，３（ＲＳ）−（２−インドールカル
ボニルアミノ）−１−メチル−５−（４−ピリジル）−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オンに代えて、３−（ＲＳ）−アミノ−１，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−（４−ピリジル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いる実施
例１６の方法に従って、標題化合物を製造した。粗生成
物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％メタノールで溶出するシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物
分画を、真空下蒸発乾燥させ、標題化合物を得た。ｍ．
ｐ．２７５〜２８３℃ ＴＬＣ：シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＣＨ_３Ｏ
Ｈ）、Ｒ_ｆ＝０．２８ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９６．２％以上 Ｍ．Ｓ． ｍ／ｅ＝４０９での分子イオン 分析： Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２・０．３ＣＨ_３ＯＨ・０．２Ｈ_２
Ｏに対する計算値： Ｃ６９．０５、Ｈ４．９１、Ｎ１６．５７ 実測値：Ｃ６９．０２、Ｈ４．７３、Ｎ１６．５４

【００７０】実施例１８ １，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−５−
（２−ピリジル）−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシ
カルボニル）−アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３
（Ｒ）−（３′−ノンドリル）−メチル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを１，３−ジヒドロ−５
−（２−ピリジル）−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキ
シカルボニル）−アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンに代えて使用し、及び、ヨウ化メチル
を１−ブロモ−２−メチルプロパンに代えて使用する実
施例１３の方法に従って、１，３−ジヒドロ−５−（２
−ピリジル）−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシカル
ボニル）−アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オンを１−（２−メチルプロピル）誘導体へ転化
した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１％メタノ−ルで溶出
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
た。合体した生成物分画を、真空下蒸発乾燥させた。

【００７１】実施例１９ ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−フェニル−３（ＲＳ）−〔（ベ
ンジルオキシカルボニル）−アミノ〕−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（ボック，エム．ジー．
等，ジェー．オルグ．ケム．，５２，３２３２（１９８
７））（０．２５ｇ、０．６５ミリモル）を、氷浴にて
撹拌されたＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。溶液を、水素
化ナトリウム（３２．７ｍｇ、０．６８１ミリモル、鉱
油中５０％分散）で処理し、混合物を、冷却下４０分撹
拌した。オキシラン（Ｏｘｉｒａｎｅ）ガスを、５分間
混合物中にバブルさせ、得られた混合物を、１時間蒸気
浴上で加熱した。ＤＭＦを真空下除去した。残渣を水で
処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合体
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロ過
し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を塩化メチレン中３５
％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけた。合体した生成物分画を、真空下蒸発乾
燥させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、氷浴中で冷
却し、ＨＢｒガスで飽和した。混合物を真空下蒸発乾燥
させ、最少量の水で処理し、酢酸エチルでくり返し抽出
した。酢酸エチル層を合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させて、標題化合物を得
た。

【００７２】実施例２０ （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（６９．０ｍｇ、０．２３４
ミリモル）、インドール−２−カルボニルクロリド（４
３．１ｍｇ、０．２４０ミリモル）、及びトリエチルア
ミン（３３．３μｌ、０．２４０ミリモル）をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３ｍｌ）中に合体した。反応物を室温で１０分間
撹拌し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー
（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１４％アセトン）にかけた。生成物分
画を合体し、真空下蒸発乾燥させた。残渣をＥｔ_２Ｏと
ともに粉砕し、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１６０〜１
７１℃ ＴＬＣ：シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１５％アセトン）
Ｒ_ｆ＝０．２７ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：９７．６％ Ｍ・Ｓ． ｍ／ｅ＝４３８での分子イオン 分析： Ｃ_２６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３・０．１Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・０．２５
Ｈ_２Ｏに対する計算値 Ｃ７０．４０、Ｈ５．２６、Ｎ１２．４４ 実測値：Ｃ７０．４０、Ｈ５．１６、Ｎ１２．１５

【００７３】実施例２１ （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ′−９Ｈ−ピリド（３，４−６）イ
ンドール−３−イル−ウレア ＤＭＦ（５ｍｌ）中、（ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニ
ル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３２ミリモル）
及び３−アミノ−β−カルボリン（ドッド、アール．エ
ッチ．等、ジェー．メド．ケム．（Ｄｏｄｄ，Ｒ．
Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２８，
８２４（１９８５））（４５．８ｍｇ、０．２５０ミリ
モル）の溶液を、トリエチルアミン（４８．４μｌ、
０．３４８ミリモル）で処理し、１６時間４０℃へ加温
した。真空下でＤＭＦの除去後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に
溶解し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ_２
Ｃｌ_２中２５％アセトン）にかけた。生成物分画を合体
し、ストリッピングし、標題化合物をＥｔＯＡｃから結
晶化した。 ｍ．ｐ．２８０〜２８３℃ ＴＬＣ：シリカゲル（１６０／１０／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２
／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ）Ｒ_ｆ＝０．２４ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９９．３％ Ｍ．Ｓ． Ｍ＋Ｈ＝４７５（ＦＡＢ） 分析： Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２・０．２０Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２に対する
計算値： Ｃ７０．２８、Ｈ４．８３、Ｎ１７．０８ 実測値：Ｃ７０．１０、Ｈ４．５５、Ｎ１７．２４

【００７４】実施例２２ （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル）−Ｎ′−９Ｈ−ピリド（３，４−６）イン
ドール−３−イル）−ウレア ３−（ＲＳ）化合物に代えて３−（Ｒ）−アミノ−１，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンを用いる実施例８の方
法に従って、（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンを製造した。ＤＭＦ（４ｍｌ）中（Ｒ）−１，３−
ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキ
シカルボニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（１６５ｍｇ、０．３８２
ミリモル）の溶液を、３−アミノ−ｅ−カルボリン（ド
ッド，アール，，エム．等、ジェー．メド．ケム．２８
８２４（１９８５））（７０ｍｇ、０．３８２ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（７９．７μｌ、０．５７３
ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液で処理した。反応物
を、１．５時間４５℃へ加温し、その後、ＤＭＦ（３ｍ
ｌ）中３−アミノ−β−カルボリン（７０ｍｇ、０．３
８２ミリモル）をさらに加えた。反応物を再たび、１．
５時間４５℃へ加熱し、次いで２５℃で１６時間撹拌し
た。ＤＭＦを真空下で除去後、残渣をＨ_２Ｏで処理し、
ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合体し、ブラ
イン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロ
過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲル上での
クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中３０％アセトン）
にかけた。生成物分画を合体し、真空下蒸発乾燥させ
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
させ、ロ過し、放置した。標題化合物のラセミ化合物の
少量部をロ過により集めた。ロ液を、真空下蒸発乾燥さ
せ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１８
０／１０／１／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／
ＨＯＡｃにかけた。生成物分画を合体し、水性炭酸ナト
リウム、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を、Ｅ
ｔＯＡｃ（１ｘ）及びＥｔ_２Ｏ（２ｘ）から蒸発させ、
次いでＥｔ_２Ｏとともに粉砕し、標題化合物を得た。
ｍ．ｐ．２１４〜２２８℃ ＴＬＣ：シリカゲル（１８０／１０／１／１、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＨＯＡｃ）Ｒ_ｆ＝０．２５ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：９８．８％ 光学純度：９９．４％以上（キラルカラムＨＰＬＣ） 分析： Ｃ_２８Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２・０．４５Ｈ_２Ｏに対する計算値 Ｃ６９．６８、Ｈ４．７８、Ｎ１７．４１ 実測値：Ｃ６９．６８、Ｈ４．４４、Ｎ１７．４３

【００７５】実施例２３ （ＲＳ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジル）−Ｎ′−
（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）
−ウレア ２，５−ジアミノピリジンジヒドロクロリド（４５．５
ｍｇ、０．２５０ミリモル）、（ＲＳ）−１，３−ジヒ
ドロ−１−メチル−３−（ｐ−ニトロフェニルオキシカ
ルボニル）アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（１００ｍｇ、０．２３２ミリ
モル）及びトリエチルアミン（１００μｌ、０．７９ミ
リモル）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中に合体し、室温で１６
時間撹拌した。真空下ＤＭＦの除去後、残渣を１ＮＮａ
ＯＨ（水性）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）し
た。有機層を合体し、ブラインで洗浄（１ｘ）し、Ｎａ
_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させ
た。粗残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％ＭｅＯＨで溶出する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけた。生成物
分画を合体し、真空下蒸発乾燥させた。残渣を、Ｅｔ_２
Ｏで希釈されたＥｔＯＡｃから結晶化し、標題化合物を
得た。ｍ．ｐ．１６５〜１７５℃ ＴＬＣ：シリカＧＦ（９０／１０／１／１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＨＯＡｃ）Ｒ_ｆ＝０．２２ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：９６．３％ Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４０１（ＦＡＢ） 分析： Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２・０．３５Ｈ_２Ｏに対する計算
値： Ｃ６４．９６、Ｈ５．１３、Ｎ２０．６６ 実測値：Ｃ６５．０５、Ｈ５．２０、Ｎ２０．６６

【００７６】実施例２４ （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中３−（ＲＳ）−アミノ−１，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−（２−ピリジル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２０ｍｇ、
０．０７５ミリモル）の溶液を、インドール−２−カル
ボニルクロリド（１４．４ｍｇ、０．０８０ミリモル）
で処理し、ｐＨをトリエチルアミン（１１．５μｌ、
０．０８５ミリモル）で９．５へ調整した。反応物を１
０分撹拌し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（２
５／１０／１／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／
ＨＯＡｃ）にかけた。合体した生成物分画をストリッピ
ングし、乾燥させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水（１ｘ）及
びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ロ過
し、ストリッピング乾燥させた。標題化合物を、Ｅｔ_２
Ｏから結晶化した。ｍ．ｐ．２７４〜２７７℃ ＴＬＣ：シリカゲル（２５／１０／１／１、ＣＨ_２Ｃｌ
_２／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＨＯＡｃ）Ｒ_ｆ＝０．２９ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：９８．８％ Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４１０（ＦＡＢ） 分折： Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２・０．１Ｃ_４Ｈ_１０Ｏ・１．４Ｈ
_２Ｏに対する計算値： Ｃ６６．２９、Ｈ５．２０、Ｎ１５．８４ 実測値：Ｃ６６．１２、Ｈ４．７２、Ｎ１５．５５

【００７７】実施例２５ （ＲＳ）−Ｎ（２，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプ
ロピル）−２−オキソ−５−（２−ピリジル）−１Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
メチルフェニル）−ウレア １，３−ジヒドロ−１−（２−メチルプロピル）−５−
（２−ピリジル）−３（Ｒ，Ｓ）−〔（ベンジルオキシ
カルボニル），アミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（８０ｍｇ、０．１８１ミリモル）を、
０℃へ冷却された、ＨＯＡｃ（０．５ｍｌ）を含むＣＨ
_２Ｃｌ_２（７ｍｌ）に溶解し、ＨＢｒ（ガス）で３０分
この溶液をバブルした。反応物を、Ｎ_２（ガス）で１０
分間フラッシングし、真空下ストリッピングし、残渣を
１ＮＮａＯＨ（水性）で処理し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ）で
抽出した。有機層を合体し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥さ
せ、ロ過した。ロ液を、２０ｍｌまで濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ溶液をｍ−トリルイソシアネート（２５．８μｌ、
０．２００ミリモル）で処理した。２５℃で１５分撹拌
の後、反応混合物を４ｍｌまで濃縮し、標題化合物を、
結晶化の後に得た。ｍ．ｐ．２３６〜２３９℃ ＴＬＣ：シリカゲル（８０／１０／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２／
ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ）Ｒ_ｆ＝０．７２ＮＭＲ：構造
一致 ＨＰＬＣ：９９．０％ Ｍ．Ｓ．Ｍ＋Ｈ＝４４２（ＦＡＢ） 分析： Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２・０．２５Ｈ_２Ｏに対する計算値 Ｃ７０．０１、Ｈ６．２１、Ｎ１５．７０ 実測値：Ｃ７０．０５、Ｈ６．０７、Ｎ１５．７０

【００７８】実施例２６ （ＲＳ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）ウレア （ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（ｐ−
ニトロフェニルオキシカルボニル）アミノ−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１０
０ｍｇ、０．２３２ミリモル）及び５−アミノインダン
（３３．３ｍｇ、０．２５０ミリモル）を、ＤＭＦ（３
ｍｌ）中に合体し、トリエチルアミン（４８．７μｌ）
で処理し、５０℃に温度調節された油浴中で１６時間撹
拌した。ＤＭＦを真空下除去し、残渣をＨ_２Ｏで処理
し、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。有機抽出物を合体
し、ブラインで洗浄（１ｘ）し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥
させ、ロ過し、ストリッピング乾燥した。酢酸エチルか
らの結晶化により、標題化合物を得た。 ｍ．ｐ．２３３〜５℃ ＴＬＣ：シリカＧＦ（１６０／１０／１、ＣＨ_２Ｃｌ_２
／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ）Ｒ_ｆ＝０．５２ ＮＭＲ：標題化合物構造と一致 ＨＰＬＣ：純度９９．７％ Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝４２５（ＦＡＢ）でのＭ＋Ｈ 分析： Ｃ_２６Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２に対する計算値： Ｃ７３．５６、Ｈ５．７０、Ｎ１３．２０ 実測値：Ｃ７３．２４、Ｈ５．４２、Ｎ１３．５６

【００７９】実施例２７ １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３（Ｓ）−（−）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（０．１４ｇ、０．５３ミリモル）及び
５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸（０．１１
ｇ、０．６３ミリモル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）と
ＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中に合体した。ＥＤＣ（０．
１ｇ、０．５６ミリモル）を加え、次いで、湿らせたｐ
Ｈ検出棒（イー．メルク）に対して混合物のｐＨが８の
塩基性になるために十分なＥｔ_２Ｎを加えた。混合物
を、周囲温度で６時間撹拌し、次いで真空下蒸発乾燥さ
せた。残渣を水性クエン酸で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。ＥｔＯＡｃ層を、水で１：１に希釈された飽和炭
酸水素ナトリウムで２回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣
を、真空下９０℃で一晩乾燥させ、標題化合物を得た。 ｍ．ｐ．１２０〜１３０℃（↑） ＴＬＣ：シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＣＨ_３Ｏ
Ｈ）Ｒ_ｆ＝０．７３ ＮＭＲ：構造一致、Ｈ_２Ｏ認識 ＨＰＬＣ：純度９４．５％以上 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝４２４での分子イオン 分析： Ｃ_２５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３・０．５５Ｈ_２Ｏに対する計算
値： Ｃ６９．１２、Ｈ４．９０、Ｎ１２．９０ 実測値：Ｃ６９．３４、Ｈ５．０１、Ｎ１２．５２

【００８０】実施例２８ １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチルオキシ
インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１
ｇ、０．２３６ミリモル）及びヨード酢酸（０．０４４
ｇ、０．２３６ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中
に合体し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物、１
８．８ｍｇ、０．４７２ミリモル）で処理した。混合物
を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空下蒸発乾燥さ
せた。残渣へ、水を加え、亜硫酸水素ナトリウム溶液で
希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈した。
水相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、６ＮＨＣｌで酸性にし、
ＥｔＯＡｃで抽出した。酸性層抽出物を、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、ロ過し、真空下蒸発乾燥させた。残渣
を、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ、１８
０：１０：１：１で溶出するシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけた。生成物分画を、真空下蒸発乾燥さ
せ、残渣をエーテルとともに粉砕し、標題化合物を得、
これを９０℃で一晩真空下で乾燥させた。ｍ．ｐ．１５
０〜１８０℃（↑） ＴＬＣ：シリカゲル（１８０：１０：１：１、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）Ｒ_ｆ＝０．１９ ＮＭＲ：構造一致、Ｅｔ_２Ｏ及びＨ_２Ｏ認識 ＨＰＬＣ：純度８３．２％以上 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝４８３（ＦＡＢ）でのＭ＋Ｈ 分析： Ｃ_２７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_５・０．０５Ｅｔ_２Ｏ・０．７Ｈ_２
Ｏに対する計算値 Ｃ６５．４９、Ｈ４．８３、Ｎ１１．２３ 実測値：Ｃ６５．５３、Ｈ４．４９、Ｎ１１．１０

【００８１】実施例２９ Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
ル）−ウレア ３−（ＲＳ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−（２−
ヒドロキシエチル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（０．４５ｇ、１．５ミリモ
ル）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、３−メチルフェニ
ルイソシアネート（０．２０７ｇ、１．５５ミリモル）
で処理し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで真
空下蒸発乾燥させた。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２０％ア
セトンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけた。生成物分画を、真空下蒸発乾燥させ、残渣を
エーテルとともに粉砕し、標題化合物を得、これを６５
℃で２時間真空下乾燥させた。 ｍ．ｐ．１３８〜１５４℃ ＴＬＣ：シリカゲル（９０：４：０．４：０．４、ＣＨ
_２Ｃｌ_２：ＣＨ_３ＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ_２Ｏ）Ｒ_ｆ＝０．
２４ ＮＭＲ：構造一致 ＨＰＬＣ：純度９９．７％以上 Ｍ．Ｓ．ｍ／ｅ＝４２９（ＦＡＢ）でのＭ＋Ｈ 分析： Ｃ_２５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３・０．０７Ｅｔ_２Ｏ・０．４Ｈ_２
Ｏに対する計算値 Ｃ６８．８７、Ｈ５．８３、Ｎ１２．７１ 実測値：Ｃ６８．８３、Ｈ５．６３、Ｎ１２．５８ 上記の記載は、本発明の説明の目的で記載された実施例
を含めて、本発明の本質を教示するものであるが、本発
明の実践においては、特許請求の範囲及びその均等の範
囲に入る限り、有用な変更、適応又は修正のすべてが包
含されるものと理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２４３ 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ｚ 8829−4Ｃ (72)発明者 コリン テー．ドーリッシュ イギリス国，イーエヌ64エルアール，ハー トフォードシアー，カッフレー，キング ジェームス アヴェニュー 28 (72)発明者 ベン イー．エヴァンス アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，パーキオメン アヴェ ニュー 501 (72)発明者 ロジャー エム． フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，ニューポート レーン 744 (72)発明者 スーザン イヴァーセン イギリス国，シーエム179エヌデー，ハー ロウ エセックス，ハーロウ コモン，マ グダレーヌ ハウス （番地なし)

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 恐慌障害または不安を含むその他の神経
   性障害の治療に有効な医薬組成物において、ＣＣＫおよ
   び／または下記式のガストリン拮抗性化合物 ◎ 【化１】 〔式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６直鎖または分枝アルキル、
   Ｘ^１２シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、−Ｘ^１２
   ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ◎ 【化２】 またはＸ^１２ＯＲ^６；Ｒ^２は置換されているかまたは置
   換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
   または２個のハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、
   ニトロまたは−ＣＦ_３）；−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６；２−、
   ３−、４−ピリジル；Ｒ^３は ◎ 【化３】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
   ^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
   換されているか、またはジ置換されている飽和または不
   飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
   が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
   素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
   Ｈ_３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有することがで
   き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
   _１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−６
   の直鎖または分枝アルキルまたはシクロアルキル；Ｒ^７
   はα−またはβ−ナフチル、置換されているかまたは置
   換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
   または２個のハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ
   ^５、低級アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２
   ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２
   −、３−、４−ピリジル、 ◎ 【化４】 Ｒ^８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ^１２
   ＣＯＯＲ^６；Ｒ^１０は、Ｒ^３が ◎ 【化５】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
   はＨ；ｒは１または２；Ｘ^１はＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
   低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２とＸ^３とは互に独立
   的にＨ、−ＮＯ_２、ＯＨ、ハロゲン、低級アルキルまた
   は低級アルコキシ、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、ＣＯＯＲ^６また
   はＯＸ^１２ＣＯＯＲ^６；Ｘ^４はＯまたはＮＲ^８；Ｘ^７は
   Ｏ；Ｘ^１２は直鎖または分枝のＣ_１〜５アルキル〕また
   は薬学的に許容しうるその塩の有効量を含有する組成
   物。
2. 【請求項２】 Ｒ^１がＨ、直鎖または分枝アルキル、Ｘ
   ^１２−シクロアルキル、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＣＯ
   ＮＲ^４Ｒ^５、 ◎ 【化６】 またはＸ^１２ＯＲ；Ｒ^２が置換されているかまたは置換
   されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個ま
   たは２個のハロゲン、低級アルキル、ニトロ、−Ｃ
   Ｆ_３）、２−、３−、４−ピリジルまたはＸ^１２ＣＯＯ
   Ｒ^６；Ｒ^３が ◎ 【化７】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
   ^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
   換されているか、またはジ置換されている飽和または不
   飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
   が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
   素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
   Ｈ_３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有することがで
   き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
   _１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６がＨ、Ｃ_１〜Ｃ
   _３の直鎖アルキル；Ｒ^７がα−またはβ−ナフチル、置
   換されているかまたは置換されていないフェニル（ここ
   において、置換基は１個または２個のハロゲン、−ＮＯ
   _２、ＮＨ_２、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯ
   Ｈ、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２−、３
   −、４−ピリジル、 ◎ 【化８】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化９】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
   はＨ；ｒが１または２；Ｘ^１がＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
   低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２がＨ、−ＮＯ_２、ハ
   ロゲン、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｘ^１２
   ＣＯＯＨまたはＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｘ^４がＯ、ＮＨ、Ｎ
   ＣＨ３、ＮＸ^１２ＣＯＯＨ；Ｘ^７がＯ；Ｘ^１２がＣ
   _１−５直鎖アルキルである化合物または薬学的に許容し
   うるその塩を含有する請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ
   _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、 ◎ 【化１０】 −ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＥ
   ｔ、 ◎ 【化１１】 Ｒ^２がフェニル、２−Ｆ−フェニル、４−ＣＨ_３−フェ
   ニル、２−、３−または４−ピリジル；Ｒ^３が ◎ 【化１２】 ◎ 【化１３】 ◎ 【化１４】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化１５】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
   はＨ；Ｘ^１がＨ、ＣｌまたはＣＨ_３；Ｘ^７がＯである化
   合物または薬学的に許容しうるその塩を含有する請求項
   ２に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 恐慌障害または不安を含むその他の神経
   性障害の治療に有効な医薬組成物において、ＣＣＫおよ
   びまたは下記のガストリン拮抗性化合物、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
   −５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
   ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，９−ジメチル−２−
   オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
   ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２−
   オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
   ミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）−尿素、 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチルオキシ
   インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５
   −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
   ン、 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
   ２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
   ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２，３
   −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
   ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメ
   チル）−ベンズアミド、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
   オロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
   ノ）−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
   ２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
   オロフェニル）−３−（３−インドベンゾイルアミノ）
   −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
   オン、 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
   ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
   −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
   −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
   −イル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、 ４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
   −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
   ピン−３−イル）−ベンズアミド、 １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
   −メチル−３（ＲＳ）−〔２′−（１′−メチルインド
   ール）カルボニルアミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−尿
   素、 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲＳ）−〔２−
   （１−メチルインドール）−カルボニルアミノ〕−５−
   フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
   ン、 カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−
   （２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
   ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロ
   ロベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）
   −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
   オン、 ３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
   ル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
   ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン−１−アセトアミド、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
   ルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
   ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
   イル）−アセチル）ピロリジン、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−尿素、 ３−｛〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
   ル〕アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
   ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン−１−アセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−尿素、
   または （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）−尿
   素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）−尿素、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
   −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
   ル）−Ｎ′−（３−カルボキシメチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−
   （２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
   ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−
   尿素、または Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
   ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
   ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
   ル）尿素、または薬学的に許容しうるその塩を含有する
   組成物。
5. 【請求項５】 該化合物が３（Ｓ）−（−）−１，３−
   ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミノ）−
   １−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
   ゼピン−２−オン、または（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒ
   ドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
   １，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−
   メチルフェニル）尿素、または薬学的に許容しうるその
   塩である請求項１に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 恐慌障害または不安を含むその他の神経
   性障害の治療に有効な医薬組成物において、ＣＣＫおよ
   び／または下記式のガストリン拮抗性化合物、 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
   ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
   −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンまたは薬
   学的に許容しうるその塩の有効量を含有する組成物。
7. 【請求項７】 恐慌障害または不安を含むその他の神経
   性障害の治療に有効な医薬組成物において、ＣＣＫおよ
   び／または下記のガストリン拮抗性化合物、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
   キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
   −３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）尿素また
   は薬学的に許容しうるその塩の有効量を含有する組成
   物。
8. 【請求項８】 恐慌障害または不安を含むその他の神経
   性障害の治療方法において、ＣＣＫおよび／または下記
   式のガストリン拮抗性化合物。 ◎ 【化１６】 〔式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６直鎖または分枝アルキル、
   Ｘ^１２シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、−Ｘ^１２
   ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、 ◎ 【化１７】 またはＸ^１２ＯＲ^６；Ｒ^２は置換されているかまたは置
   換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
   または２個のハロゲン、低級アルキル、カルボキシル、
   ニトロまたは−ＣＦ_３）；−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６；２−、
   ３−、４−ピリジル；Ｒ^３は ◎ 【化１８】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
   ^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
   換されているか、またはジ置換されている飽和または不
   飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
   が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
   素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
   Ｈ_３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有することがで
   き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
   _１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６はＨ、Ｃ_１〜６
   の直鎖または分枝アルキルまたはシクロアルキル；Ｒ^７
   はα−またはβ−ナフチル、置換されているかまたは置
   換されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個
   または２個のハロゲン、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−ＮＲ^４Ｒ
   ^５、低級アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２
   ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２
   −、３−、４−ピリジル、 ◎ 【化１９】 Ｒ^８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ^１２
   ＣＯＯＲ^６；Ｒ^１０は、Ｒ^３が ◎ 【化２０】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
   はＨ；ｒは１または２；Ｘ^１はＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
   低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２とＸ^３とは互に独立
   的にＨ、−ＮＯ_２、ＯＨ、ハロゲン、低級アルキルまた
   は低級アルコキシ、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、ＣＯＯＲ^６また
   はＯＸ^１２ＣＯＯＲ^６；Ｘ^４はＯまたはＮＲ^８；Ｘ^７は
   Ｏ；Ｘ^１２は直鎖または分枝のＣ_１〜５アルキル〕また
   は薬学的に許容しうるその塩の有効量を投与することを
   特徴とする方法。
9. 【請求項９】 Ｒ^１がＨ、直鎖または分枝アルキル、Ｘ
   ^１２−シクロアルキル、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＣＯ
   ＮＲ^４Ｒ^５、 ◎ 【化２１】 またはＸ^１２ＯＲ；Ｒ^２が置換されているかまたは置換
   されていないフェニル（ここにおいて、置換基は１個ま
   たは２個のハロゲン、低級アルキル、ニトロ、−Ｃ
   Ｆ_３）、２−、３−、４−ピリジルまたはＸ^１２ＣＯＯ
   Ｒ^６；Ｒ^３が ◎ 【化２２】 Ｒ^４とＲ^５とは互に独立的にＲ^６であるか、またはＮＲ
   ^４Ｒ^５のＮと一緒になって置換されていないか、モノ置
   換されているか、またはジ置換されている飽和または不
   飽和の４員乃至７員の複素環であるか、またはベンゾ環
   が縮合した４員乃至７員の複素環｛ここにおいて、該複
   素環またはベンゾ環が縮合した複素環は、ＯおよびＮＣ
   Ｈ_３から選ばれた第二のヘテロ原子を含有することがで
   き、前記置換基（単数または複数）は互に独立的にＣ
   _１〜４アルキルから選択される｝；Ｒ^６がＨ、Ｃ_１〜Ｃ
   _３の直鎖アルキル；Ｒ^７がα−またはβ−ナフチル、置
   換されているかまたは置換されていないフェニル（ここ
   において、置換基は１個または２個のハロゲン、−ＮＯ
   _２、ＮＨ_２、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯ
   Ｈ、Ｘ^１２ＯＲ^６または低級アルコキシ）、２−、３
   −、４−ピリジル、 ◎ 【化２３】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化２４】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
   はＨ；ｒが１または２；Ｘ^１がＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
   低級アルキルまたはハロゲン；Ｘ^２がＨ、−ＮＯ_２、ハ
   ロゲン、ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｘ^１２
   ＣＯＯＨまたはＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｘ^４がＯ、ＮＨ、Ｎ
   ＣＨ_３、ＮＸ^１２ＣＯＯＨ；Ｘ^７がＯ；Ｘ^１２がＣ
   _１−５直鎖アルキルである化合物または薬学的に許容し
   うるその塩の有効量を投与する請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ
    Ｈ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、 ◎ 【化２５】 −ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＥ
    ｔ、 ◎ 【化２６】 Ｒ^２がフェニル、２−Ｆ−フェニル、４−ＣＨ_３−フェ
    ニル、２−、３−または４−ピリジル；Ｒ^３が ◎ 【化２７】 ◎ 【化２８】 ◎ 【化２９】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化３０】 である場合にはＨまたはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
    はＨ；Ｘ^１がＨ、ＣｌまたはＣＨ_３；Ｘ^７がＯである化
    合物または薬学的に許容しうるその塩の有効量を投与す
    る請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 恐慌障害または不安を含むその他の神
    経性障害の治療方法において、ＣＣＫおよび／または下
    記のガストリン拮抗性化合物または薬学的に許容しうる
    その塩の有効量を投与することを特徴とする方法。 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，９−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）−尿素、 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチルオキシ
    インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
    ２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメ
    チル）−ベンズアミド、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（３−インドベンゾイルアミノ）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
    ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
    −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
    −イル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、 ４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル）−ベンズアミド、 １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
    −メチル−３（ＲＳ）−〔２′−（１′−メチルインド
    ール）カルボニルアミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−尿
    素、 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲＳ）−〔２−
    （１−メチルインドール）−カルボニルアミノ〕−５−
    フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロ
    ロベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
    イル）−アセチル）ピロリジン、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−尿素、 ３−｛〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル〕アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−尿素、
    または （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）−尿
    素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）−尿素、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
    ル）−Ｎ′−（３−カルボキシメチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−
    （２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
    ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−
    尿素、または Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
    ル）尿素、または薬学的に許容しうるその塩。
12. 【請求項１２】 前記化合物が３（Ｓ）−（−）−１，
    ３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン−２−オンまたは（Ｒ）−Ｎ−（２，３−
    ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
    Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
    （３−メチルフェニル）尿素、またはその薬学的に使用
    しうる塩である請求項８記載の方法。
13. 【請求項１３】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ンまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与する
    ことを特徴とする恐慌障害または不安を含む他の神経障
    害の治療方法。
14. 【請求項１４】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
    アゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    尿素、またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与
    することを特徴とする恐慌障害または不安を含む他の神
    経障害の治療方法。
15. 【請求項１５】 下記式のＣＣＫ拮抗性化合物： ◎ 【化３１】 式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６直鎖または分枝アルキル、Ｘ
    ^１２−シクロアルキル、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、 ◎ 【化３２】 Ｒ^２は置換または非置換フェニル（置換基は、１個また
    は２個のハロ、低級アルキル、カルボキシル、ニトロま
    たは−ＣＦ_３）、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、２−、３−、４
    −ピリジル；Ｒ^３は、 ◎ 【化３３】 Ｒ^４およびＲ^５は独立してＲ^６またはＮＲ^４Ｒ^５のＮと
    一緒になって、非置換またはモノまたはニ置換されてい
    る飽和または不飽和の４−７員の複素環、またはベンゾ
    縮合４−７員の複素環（該複素環または該ベンゾ縮合複
    素環は、ＯおよびＮＣＨ_３から選ばれる第２のヘテロ原
    子を含むことができ、置換基（単数または複数）はＣ
    _１−４アルキルから独立して選ばれる）；Ｒ^６はＨ、Ｃ
    _１−６直鎖または分枝アルキルまたはシクロアルキル；
    Ｒ^７はα−またはβ−ナフチル、置換または非置換フェ
    ニル（置換基は１個または２個のハロ、−ＮＯ_２、−Ｏ
    Ｈ、−ＮＲ^４Ｒ^５、低級アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯ
    ＯＲ^６、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＯＲ^６、または低級
    アルコキシ）、２−、３−、４−ピリジル、 ◎ 【化３４】 Ｒ^８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ^１２
    ＣＯＯＲ^６；Ｒ^１０はＲ^３が、 ◎ 【化３５】 の場合、Ｈまたは−ＯＨ、その他の場合はＨ；ｒは、１
    または２；Ｘ^１はＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、低級アルキル
    またはハロ；Ｘ^２およびＸ^３は独立してＨ、−ＮＯ_２、
    ＯＨ、ハロ、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｘ
    ^１２ＣＯＯＲ^６、ＣＯＯＲ^６、またはＯＸ^１２ＣＯＯＲ
    ^６；Ｘ^４はＯ、またはＮＲ^８；Ｘ^７はＯ；Ｘ^１２はＣ
    _１−５直鎖または分枝アルキル、またはそれらの薬学的
    に許容しうる塩の有効量を含む、無痛、麻酔または痛み
    の感覚をなくすことを直接誘発するのに有用な医薬組成
    物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^１がＨ、Ｃ_１−４直鎖または分枝ア
    ルキル、Ｘ^１２シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、 ◎ 【化３６】 Ｒ^２が置換または非置換フェニル（置換基は１個または
    ２個のハロ、低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ_３）、２−
    ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはＸ^１２
    ＣＯＯＲ^６；Ｒ^３が、 ◎ 【化３７】 Ｒ^４およびＲ^５が独立してＲ^６またはＮＲ^４Ｒ^５のＮと
    一緒になって非置換またはモノまたは二置換である飽和
    または不飽和の４−７員の複素環、またはベンゾ縮合４
    −７員複素環（該複素環または該ベンゾ縮合環は、Ｏお
    よびＮＣＨ_３から選ばれる第２のヘテロ原子を含有する
    ことができ、置換基（単数または複数）はＣ_１−４アル
    キルから独立して選ばれる）；Ｒ^６がＨ、Ｃ_１−３直鎖
    アルキル；Ｒ^７がα−、β−ナフチル、置換または非置
    換フェニル（置換基は１個または２個のハロ、−Ｎ
    Ｏ_２、ＮＨ_２、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯ
    Ｈ、Ｘ^１２ＯＲ^６、または低級アルコキシ）、２−、３
    −、４−ピリジル、 ◎ 【化３８】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が、 ◎ 【化３９】 である場合にＨ、またはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
    がＨ；ｒが１または２；Ｘ^１がＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
    低級アルキルまたはハロ；Ｘ^２がＨ、−ＮＯ_２、ハロ、
    ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｘ^１２ＣＯＯ
    Ｈ、またはＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｘ^４がＯ、ＮＨ、ＮＣＨ
    _３、ＮＸ^１２ＣＯＯＨ；Ｘ^７がＯ；Ｘ^１２がＣ_１−５直
    鎖アルキルである化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩を含有する請求項１５記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ
    Ｈ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、 ◎ 【化４０】 ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＥ
    ｔ、 ◎ 【化４１】 Ｒ^２がフェニル、２−Ｆ−フェニル、４−ＣＨ_３−フェ
    ニル、２−、３−、または４−ピリジル；Ｒ^３が、 ◎ 【化４２】 ◎ 【化４３】 ◎ 【化４４】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化４５】 である場合にＨ、または−ＯＨ、その他の場合にはＲ
    ^１０はＨ；Ｘ^１がＨ、Ｃｌ、または−ＣＨ_３；Ｘ^７がＯ
    である化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有す
    る請求項１６記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 ＣＣＫ拮抗性化合物： ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，９−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）−尿素、 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチルオキシ
    インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
    ２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメ
    チル）−ベンズアミド、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（３−インドベンゾイルアミノ）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
    ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
    −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
    −イル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、 ４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル）−ベンズアミド、 １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）一１
    −メチル−３（ＲＳ）−〔２′−（１′−メチルインド
    ール）カルボニルアミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−尿
    素、 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲＳ）−〔２−
    （１−メチルインドール）−カルボニルアミノ〕−５−
    フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロ
    ロベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
    イル）−アセチル）ピロリジン、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−尿素、 ３−｛〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル〕アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−尿素、
    または （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）−尿
    素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）−尿素、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
    ル）−Ｎ′−（３−カルボキシメチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−
    （２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
    ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−
    尿素、または Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ，１，４−ベン
    ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
    ル）尿素、または薬学的に許容しうる塩の有効量を含
    む、無痛、麻酔または痛みの感覚をなくすことを直接誘
    発するのに有用な医薬組成物。
19. 【請求項１９】 前記化合物が３（Ｓ）−（−）−１，
    ３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン−２−オンまたは（Ｒ）−Ｎ−（２，３−
    ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１
    Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
    （３−メチルフェニル）尿素、またはその薬学的に使用
    しうる塩である請求項１５記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ンまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を含むこと
    を特徴とする無痛、麻酔または痛みの感覚をなくすこと
    を直接誘発するのに有用な医薬組成物。
21. 【請求項２１】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
    アゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    尿素、またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を含む
    無痛、麻酔または痛みの感覚をなくすことを直接誘発す
    るのに有用な医薬組成物。
22. 【請求項２２】 下記式のＣＣＫ拮抗性化合物： ◎ 【化４６】 式中、Ｒ^１はＨ、Ｃ_１−６直鎖または分枝アルキル、Ｘ
    ^１２−シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、 ◎ 【化４７】 Ｒ^２は置換または非置換フェニル（置換基は、１個また
    は２個のハロ、低級アルキル、カルボキシル、ニトロま
    たは−ＣＦ_３）、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、２−、３−、４
    −ピリジル；Ｒ^３は、 ◎ 【化４８】 Ｒ^４およびＲ^５は独立してＲ^６またはＮＲ^４Ｒ^５のＮと
    一緒になって、非置換またはモノまたは二置換されてい
    る飽和または不飽和の４−７員の複素環、またはベンゾ
    縮合４−７員の複素環（該複素環または該ベンゾ縮合複
    素環は、ＯおよびＮＣＨ_３から選ばれる第２のヘテロ原
    子を含むことができ、置換基（単数または複数）はＣ
    _１−４アルキルから独立して選ばれる）；Ｒ^６はＨ、Ｃ
    _１−６直鎖または分枝アルキルまたはシクロアルキル；
    Ｒ^７はα−またはβ−ナフチル、置換または非置換フェ
    ニル（置換基は１個または２個のハロ、−ＮＯ_２、−Ｏ
    Ｈ、−ＮＲ^４Ｒ^５、低級アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯ
    ＯＲ^６、Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、Ｘ^１２ＯＲ^６、または低級
    アルコキシ）、２−、３−、４−ピリジル、 ◎ 【化４９】 Ｒ^８はＨ、低級アルキル、シクロ低級アルキル、Ｘ^１２
    ＣＯＯＲ^６；Ｒ^１０はＲ^３が、 ◎ 【化５０】 の場合、Ｈまたは−ＯＨ、その他の場合はＨ；ｒは、１
    または２；Ｘ^１はＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、低級アルキル
    またはハロ；Ｘ^２およびＸ^３は独立してＨ、−ＮＯ_２、
    ＯＨ、ハロ、低級アルキル、または低級アルコキシ、Ｘ
    ^１２ＣＯＯＲ^６、ＣＯＯＲ^６、またはＯＸ^１２ＣＯＯＲ
    ^６；Ｘ^４はＯ、またはＮＲ^８；Ｘ^７はＯ；Ｘ^１２はＣ
    _１−５直鎖または分枝アルキル、またはそれらの薬学的
    に許容しうる塩の有効量を含む、無痛、麻酔または痛み
    の感覚をなくすことを直接誘発する方法。
23. 【請求項２３】 Ｒ^１がＨ、Ｃ_１−４直鎖または分枝ア
    ルキル、Ｘ^１２シクロアルキル、−Ｘ^１２ＣＯＯＲ^６、 ◎ 【化５１】 Ｒ^２が置換または非置換フェニル（置換基は１個または
    ２個のハロ、低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ_３）、２−
    ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、またはＸ^１２
    ＣＯＯＲ^６ ；Ｒ^３が、 ◎ 【化５２】 Ｒ^４およびＲ^５が独立してＲ^６またはＮＲ^４Ｒ^５のＮと
    一緒になって非置換またはモノまたは二置換である飽和
    または不飽和の４−７員の複素環、またはベンゾ縮合４
    −７員複素環（該複素環または該ベンゾ縮合環は、Ｏお
    よびＮＣＨ_３から選ばれる第２のヘテロ原子を含有する
    ことができ、置換基（単数または複数）はＣ_１−４アル
    キルから独立して選ばれる）；Ｒ^６がＨ、Ｃ_１−３直鎖
    アルキル；Ｒ^７がα−、β−ナフチル、置換または非置
    換フェニル（置換基は１個または２個のハロ、−Ｎ
    Ｏ_２、ＮＨ_２、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＮ、ＣＯＯ
    Ｈ、Ｘ^１２ＯＲ^６、または低級アルコキシ）、２−、３
    −、４−ピリジル、 ◎ 【化５３】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が、 ◎ 【化５４】 である場合にＨ、またはＯＨ、その他の場合にはＲ^１０
    がＨ；ｒが１または２；Ｘ^１がＨ、−ＮＯ_２、ＣＦ_３、
    低級アルキルまたはハロ；Ｘ^２がＨ、−ＮＯ_２、ハロ、
    ＯＨ、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｘ^１２ＣＯＯ
    Ｈ、またはＯＣＨ_２ＣＯＯＨ；Ｘ^４がＯ、ＮＨ、ＮＣＨ
    _３、ＮＸ^１２ＣＯＯＨ；Ｘ^７がＯ；Ｘ^１２がＣ_１−５直
    鎖アルキルである化合物またはその薬学的に許容しうる
    塩を含有する請求項２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 Ｒ^１がＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｃ
    Ｈ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、 ◎ 【化５５】 ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＥ
    ｔ、 ◎ 【化５６】 Ｒ^２がフェニル、２−Ｆ−フェニル、４−ＣＨ_３−フェ
    ニル、２−、３−、または４−ピリジル；Ｒ^３が、 ◎ 【化５７】 ◎ 【化５８】 ◎ 【化５９】 Ｒ^１０が、Ｒ^３が ◎ 【化６０】 である場合にＨ、または−ＯＨ、その他の場合にはＲ
    ^１０はＨ；Ｘ^１がＨ、Ｃｌ、または−ＣＨ_３；Ｘ^７がＯ
    である請求項２３記載の方法。
25. 【請求項２５】 ＣＣＫ拮抗性化合物： ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−（ｐ−トリル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，９−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，８−ジメチル−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシア
    ミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−３−フェニル−２−プロペンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（２−クロロフェニル）−尿素、 １，３−ジヒドロ−３−（５−カルボキシメチルオキシ
    インドール−２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 １，３−ジヒドロ−３−（５−ヒドロキシインドール−
    ２−カルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）−２，３
    −ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
    ベンゾジアゼピン−３−イル）−４−（トリフルオロメ
    チル）−ベンズアミド、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
    ２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フル
    オロフェニル）−３−（３−インドベンゾイルアミノ）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
    ドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５−フェニル
    −２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
    −５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３
    −イル）−２−アミノ−４−クロロベンズアミド、 ４−ブロモ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２
    −オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
    ピン−３−イル）−ベンズアミド、 １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
    −メチル−３（ＲＳ）−〔２′−（１′−メチルインド
    ール）カルボニルアミノ〕−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−２−オン、 （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メトキシフェニル）−尿
    素、 １，３−ジヒドロ−１−メチル−３（ＲＳ）−〔２−
    （１−メチルインドール）−カルボニルアミノ〕−５−
    フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ン、 カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ−３（ＲＳ）−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−５−フェニル−
    ２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、 ３（Ｓ）−（＋）−１，３−ジヒドロ−３−（４−クロ
    ロベンゾイルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）
    −１−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
    オン、 ３−〔（（（３−メトキシフェニル）アミノ）カルボニ
    ル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 １−（（３−（（（（４−クロロフェニル）アミノ）カ
    ルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
    ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−
    イル）−アセチル）ピロリジン、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−尿素、 ３−｛〔（（２−クロロフェニル）アミノ）カルボニ
    ル〕アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２，３−ジヒドロ−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−１−アセトアミド、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−ブロモフェニル）−尿素、
    または （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（４−メチルフェニル）−尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（３−カルボキシフェニル）−尿
    素、 （Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
    キソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
    −３−イル）−Ｎ′−（５−インダニル）−尿素、 Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
    ル）−Ｎ′−（３−カルボキシメチルフェニル）尿素、 （Ｒ）−Ｎ−（６−アミノ−３−ピリジニル）−Ｎ′−
    （２，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フ
    ェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル−
    尿素、または Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
    ル）尿素、または薬学的に許容しうる塩の有効量を含
    む、無痛、麻酔または痛みの感覚をなくすことを直接誘
    発する方法。
26. 【請求項２６】 前記化合物が３（Ｓ）−（−）−１，
    ３−ジヒドロ−３−（２−インドールカルボニルアミ
    ノ）−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピン−２−オンまたは（Ｒ）−Ｎ−（２，３−
    ジヒドロ−１−メチル，２−オキソ−５−フェニル−１
    Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ′−
    （３−メチルフェニル）尿素、またはその薬学的に使用
    しうる塩である請求項２２記載の方法。
27. 【請求項２７】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物３（Ｓ）−（−）−１，３−ジヒドロ−３−
    （２−インドールカルボニルアミノ）−１−メチル−５
    −フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
    ンまたはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与する
    ことを特徴とする無痛、麻酔または痛みの感覚をなくす
    ことを直接誘発する方法。
28. 【請求項２８】 ＣＣＫおよび／またはガストリン拮抗
    性化合物（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−メチル
    −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
    アゼピン−３−イル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    尿素、またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を投与
    することを特徴とする無痛、麻酔または痛みの感覚をな
    くすことを直接誘発する方法。