JPH069628A - ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター - Google Patents

ヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−含有ｈｉｖプロテアーゼインヒビター

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JPH069628A
JPH069628A JP5131052A JP13105293A JPH069628A JP H069628 A JPH069628 A JP H069628A JP 5131052 A JP5131052 A JP 5131052A JP 13105293 A JP13105293 A JP 13105293A JP H069628 A JPH069628 A JP H069628A
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alkyl
hydrogen
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Dieter Haebich
デイーター・ヘビヒ
Wolfgang Bender
ボルフガング・ベンダー
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 のヒドロキシエチレン等量型のジチオラニルグリシン−
含有ＨＩＶプロテアーゼインヒビター。〔式中、Ｗは水
素又は典型的なアミノ保護基を示すか、あるいは式Ｒ4
−ＣＯ−の基を示し、Ａ及びＢは直接結合を示すか、あ
るいは式 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヒドロキシエチレン等量型（ｉｓ
ｏｓｔｅｒｅ ｔｙｐｅ）のジチオラニルグリシン−含
有ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、その製造法及びレ
トロウィルス剤としてのその使用に関する。
【０００２】ＡＩＤＳの防除のために、ある場合にはレ
ニンインヒビター活性を有することもあるペプチド及び
シュードペプチドを用いる試みはすでに行われている
〔ＷＯ９１／０６５６１；ＷＯ ９０／０９１９１；Ｗ
Ｏ ９０／１２８０４；ＥＰ３９３ ４４５；ＥＰ ４
０２ ６４６；ＥＰ ３７３ ５７６；ＷＯ ９１／０
６５０１；ＥＰ ４５９ ４６５及びＥＰ ４３７ ７
２９参照〕。
【０００３】本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化８】
【０００５】〔式中、Ｗは水素又は典型的なアミノ保護
基を示すか、あるいは式Ｒ4−ＣＯ−の基を示し、ここ
でＲ4はキノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノ
又はピペラジニルを示すか、あるいは式
【０００６】
【化９】
【０００７】の基を示し、ここでＲ5は場合によりフェ
ニル又はナフチルにより置換されていてもよい炭素数が
最高１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
あるいはベンジルオキシ又はさらに炭素数が最高４のア
ルキルにより置換された炭素数が６−１０のアリールを
示すか、あるいはＮを介して結合するモルホリノ又はピ
ロリジニルを示し、Ｒ6はフェニル又はナフチルを示
し、Ｒ7は上記のＲ5と同義であるがＮ−を介して結合す
るモルホリノ又はピロリジニルを示さず、Ｙ及びＹ’は
互いに独立してＣＯ又はＳＯ2基を示し、ｍは０、１又
は２の数を示し、ｎは０又は１の数を示し、Ａ及びＢは
同一もしくは相異なり直接結合を示すか、あるいは式
【０００８】
【化１０】
【０００９】の基を示し、ここでｘは１又は２の数を示
すか、あるいは式
【００１０】
【化１１】
【００１１】の基を示し、ここでＲ8は水素又は炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
9は炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−
１０のアリール、又は水素を示すか、あるいは炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここ
でアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト又はグアニジルにより、あるいは式−
ＮＲ10Ｒ11又はＲ12−ＯＣ−の基により置換されていて
もよく、ここでＲ10及びＲ11は互いに独立して水素、炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフ
ェニルを示し、Ｒ12はヒドロキシル、ベンジルオキシ、
炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ10Ｒ11
を示すか、あるいはアルキルは場合により炭素数が３−
８のシクロアルキルにより、又はさらにヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシ又は基
−ＮＲ10Ｒ11により置換された炭素数が６−１０のアリ
ールにより置換されていてもよく、ここでＲ10及びＲ11
は上記と同義であるか、又はアルキルは場合により５−
又は６−員窒素含有複素環又はインドリルにより置換さ
れていてもよく、その対応する−ＮＨ官能基は場合によ
り炭素数が最高６のアルキルにより、又はアミノ保護基
により保護されていてもよく、Ｒ1はシクロヘキシル又
はフェニルにより置換された炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
又はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3はそれぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケ
ニルを示すか、又はベンジルを示す〕の化合物及び生理
学的に許容しうるその塩に関する。
【００１２】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は多数の不
整炭素原子を有する。それらは互いに独立してＤ−又は
Ｌ−型で存在することができる。本発明は光学的対掌
体、ならびに異性体混合物又はラセミ体を含む。基Ａ、
Ｂ及びＤは互いに独立して光学的に純粋な形態、好まし
くはＬ−型で存在するのが好ましい。
【００１３】一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化１２】
【００１５】の遊離基は５個の不整炭素原子（＊）を有
する。それらは互いに独立してＲ−又はＳ−立体配置で
存在することができる。
【００１６】本発明の範囲においてアミノ保護基は、ペ
プチド化学で用いられる通常のアミノ保護基である。
【００１７】それらは好ましくは：ベンジルオキシカル
ボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、メ
トキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ア
リルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチ
ル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２−
トリクロロアセチル、ベンゾイル又はピリジルメトキシ
カルボニルを含む。
【００１８】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その塩
の形態で存在することができる。それらは無機又は有機
酸あるいは塩基との塩である。
【００１９】上記の定義の範囲においてヒドロキシル保
護基は一般に：トリメチルシリル、トリエチルシリル、
トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニ
ルシリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベン
ジル、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ
ｒ）、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
４−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ホルミル、アセチル、トリクロロアセチル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，４−
ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオキ
シカルボニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メ
トキシエトキシメチル、〔２−（トリメチルシリル）−
エトキシ〕メチル、２−（メチルチオメトキシ）エトキ
シカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンゾイル、４
−メチルベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フル
オロベンゾイル、４−クロロベンゾイル及び４−メトキ
シベンゾイルの系の保護基を示す。アセチル、ベンジル
及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが好ましい。
【００２０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は式中、Ｗ
が水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、９
−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベン
ジルオキシカルボニル（Ｚ）又はピリジルメトキシカル
ボニルを示すか、あるいはＲ4−ＣＯ−の基を示し、こ
こでＲ4はキノリル、インドリル、ピリジル、モルホリ
ノ又はピペラジニルを示すか、あるいは式
【００２１】
【化１３】
【００２２】の基を示し、ここでＹ及びＹ’は互いに独
立してＣＯ又はＳＯ2基を示し、Ｒ6はフェニル又はナフ
チルを示し、Ｒ7は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル、トリル、ベンジルオキシ、フェニル又
はナフチルを示し、Ａ及びＢは互いに独立して直接結合
を示すか、あるいはプロリン、アラニン、アルギニン、
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタ
ミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、トレオニ
ン、チロシン、システイン、グリシン、イソロイシン、
リシン、フェニルアラニン、セリン、トリプロトファン
又はバリンを示し、Ｒ1がベンジル又はメチルシクロヘ
キシルを示し、Ｒ2が水素を示し、Ｒ3がそれぞれ炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケ
ニル、あるいはベンジルを示す化合物及び生理学的に許
容しうるその塩である。
【００２３】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は式
中、Ｗが水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）を示すか、あるいは式Ｒ4−ＣＯ−を示し、ここで
Ｒ4はキノリル又はインドリルを示すか、あるいは式
【００２４】
【化１４】
【００２５】の基を示し、ここでＲ6はフェニル又はナ
フチルであり、Ｒ7は炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、トリル、ベンジルオキシ、フェニル
又はナフチルを示し、Ｙ及びＹ’は互いに独立してＣＯ
又はＳＯ2基を示し、Ａ及びＢが互いに独立して直接結
合を示すか、あるいはフェニルアラニンを示し、Ｒ1が
ベンジル又はメチルシクロヘキシルを示し、Ｒ2が水素
を示し、Ｒ3が炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アリル又はベンジルを示す化合物及び生理
学的に許容しうるその塩である。
【００２６】さらに本発明の式（Ｉ）の化合物の製造法
が見いだされた。その方法は〔Ａ〕Ａ及びＢが直接結合
の場合には、一般式（ＩＩＩ）
【００２７】
【化１５】
【００２８】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義で
ある〕の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基及び助
剤の存在下に一般式（ＩＶ）
【００２９】
【化１６】
【００３０】〔式中、Ｒ13は上記のアミノ保護基のひと
つ、好ましくはＢｏｃを示す〕の化合物と反応させ、次
いでペプチド化学で通常の方法により保護基Ｒ13を除去
し（Ｗ＝Ｈ）、Ｗ≠Ｈの場合には、最終段階で生成物
を、同様に有機溶媒中で塩基及び助剤の存在下に一般式
（Ｖ）
【００３１】
【化１７】Ｗ’−Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ｗ’は上記のＷと同義であるが水素を示さず、
ＸはＷとして挙げた置換基の特定の意味に依存してヒド
ロキシル又はハロゲンを示す〕の化合物と反応させ、
〔Ｂ〕Ａ及び／又はＢが直接結合を示さない場合には、
一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩ）
【００３２】
【化１８】
【００３３】〔式中、Ｗ’は上記と同義であり、Ａ’及
びＢ’はＡ及びＢに関する上記と同義であるが同時に結
合を示さない〕の化合物と直接反応させるか、又は順次
最初に、不活性溶媒中で塩基及び助剤の存在下に一般式
（ＶＩＩ）
【００３４】
【化１９】
【００３５】〔式中、Ｒ13、Ａ’及びＢ’は上記と同義
である〕の化合物と反応させ、次いで〔Ａ〕に記載した
如くに保護基Ｒ13を除去してから生成物を一般式（Ｖ）
の化合物と反応させるか、あるいは一般式（ＩＩＩ）の
化合物を最初に〔Ａ〕に記載した如くに一般式（ＩＶ）
の化合物と反応させ、保護基Ｒ13を除去し、最終段階で
生成物を一般式（ＶＩＩＩ）
【００３６】
【化２０】 Ｗ’−Ａ’−Ｂ’−ＯＨ （ＶＩＩＩ） 〔式中、Ｗ’、Ａ’及びＢ’は上記と同義である〕の化
合物と、ペプチド化学において通常の方法により、不活
性溶媒中で塩基及び助剤の存在下に場合によってはカル
ボン酸官能基を活性化し、あらかじめアミン官能基を脱
保護して反応させ、Ｗが水素を示す場合には、保護基を
〔Ａ〕で記載した要領で除去し、場合によってはジアス
テレオマーの分離を行うことを特徴とする。
【００３７】本発明の方法を以下の反応式において方法
〔Ａ〕を例として例示する：
【００３８】
【化２１】
【００３９】適する溶媒は反応条件下で変化しない通常
の有機溶媒である。それらは好ましくはアルコール類、
例えばメタノール、エタノール又はｎ−プロパノール、
エーテル類、例えばジエチルエーテル、グリコールモノ
メチルエーテル又はグリコールジメチルエーテル、ジオ
キサンあるいはテトラヒドロフラン、又は炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
又は鉱油留分、あるいはハロゲン化炭化水素類、例えば
メチレンクロリド、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロ
ホルム、四塩化炭素、あるいはジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミン又はピコリン
などの有機溶媒を含む。上記の溶媒の混合物の使用も可
能である。ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチル
ホルムアミド又はｎ−プロパノールが特に好ましい。
【００４０】それぞれのペプチドカップリングで用いる
ことができる助剤は縮合剤が好ましく、特にカルボキシ
ル基が無水物として活性化形態で存在する場合、それは
塩基であることもできる。ここではカーボジイミド、例
えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプ
ロピル）−Ｎ’−エチルカーボジイミド ヒドロクロリ
ド又はカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾ
ール又は１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エ
チル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−サ
ルフェート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イ
ソオキサゾリウムパークロレート、あるいはアシルアミ
ノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリン、又はプロパンホスホン
酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメート、又は
ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）−
ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート、又は１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの通常の縮合剤が用
いられ、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又
は炭酸カリウム、あるいは炭酸水素ナトリウム又は炭酸
水素カルシウム、又は有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又は
ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン
が塩基として用いられる。ジシクロヘキシルカーボジイ
ミド、Ｎ−メチルモルホリン及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールが特に好ましい。
【００４１】アミノ保護基はそれ自体既知の方法によ
り、酸性又は塩基性条件下で、あるいはエーテル、例え
ばテトラヒドロフラン又はジオキサン、又はアルコー
ル、例えばメタノール、エタノールあるいはイソプロパ
ノールなどの有機溶媒中のＰｄ／Ｃなどの触媒を用いた
接触水添により除去することができる。
【００４２】一般に反応は−２０℃から＋８０℃、好ま
しくは０℃から＋６０℃の温度範囲で行う。
【００４３】一般に反応は常圧で行う。しかし減圧下又
は高圧下で行うこともできる（例えば０．５から５バー
ル）。
【００４４】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はそれ自体既
知であり、１個又はそれ以上のアミノ酸基を含み、遊離
のカルボキシル基を有し、場合によっては活性化形態で
存在しても良い適したフラグメントと、１個又はそれ以
上のアミノ酸基を含み、場合によっては活性化形態であ
っても良い相補的フラグメントを反応させ、この方法を
適したフラグメントを用いて繰り返すことにより製造す
ることができ〔ここではＥＰ ３００ １８９及びＨ．
Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．３１，１８３９（１９８８）を参照〕、保護基
はその後場合により除去するか、又は他の保護基で置換
することができる〔Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍ
ｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、Ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｎ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ）ＩＩ、第４版、巻１５／１，１５／２，Ｇｅｏｒｇ
Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを
参照〕。
【００４５】基Ｗ’（Ｖ）／（ＶＩＩＩ）の導入に用い
られる助剤は、ペプチドのカップリングの場合に上記で
挙げた縮合剤である。
【００４６】アミノ保護基の除去は、例えば塩酸又は三
フッ化酢酸などの酸を用いた通常の方法によっても行う
ことができる。
【００４７】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知
であり、Ｅｐ ４３７ ７２９及びＥＰ ４３２ ５９
５に公開されている方法と類似の方法で製造することが
できる〔ここでさらにＤ．Ｊ．Ｐｌａｔａ ｅｔ ａ
ｌ．，ＴＨＬ ３２，３６２３（１９９１）及びＪ．
Ｐ．Ｖａｃｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．３４，１２２８（１９９１）を参照〕。
【００４８】一般式（ＩＶ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）
の化合物は、ある場合には既知であかる、あるいは新規
化合物であり、上記の溶媒／溶媒混合物のひとつ、好ま
しくはジオキサン／Ｈ2Ｏ中で水酸化ナトリウムを用い
て、又はジオキサン中でトリエチルアミンを用い、場合
によっては例えば（Ｒ13Ｏ−ＣＯ）2Ｏ、Ｒ13−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｃｌ又は（Ｒ13−Ｏ−ＣＯ）Ｏ−Ｎ−コハク酸イミ
ドなどの試薬を用いて活性化して一般式（ＩＸ）
【００４９】
【化２２】
【００５０】の化合物中にアミノ保護基Ｒ13（式ＩＶを
参照）を導入し、一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合
物の場合は最初に上記の要領で保護基Ｒ13を除去し、上
記のペプチドカップリングの意味で同様に上記の要領で
基Ｗ’−Ａ’−Ｂ−ＯＨ又はＲ13−Ａ’−Ｂ’−ＯＨを
導入することにより製造することができ、ここでＷ’、
Ａ’、Ｂ’及びＲ13は上記と同義である。
【００５１】反応は０℃から＋５０℃の温度範囲、好ま
しくは室温及び常圧にて行う。
【００５２】一般式（ＩＸ）の化合物は（混合物とし
て）既知である〔Ｍ．Ｐ．Ｍｅｒｔｅｓ，Ａ．Ａ．Ｒａ
ｍｓｅｙ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２，３４２（１９
６９）を参照〕。
【００５３】一般式（Ｖ）の化合物は既知である。
【００５４】記載されているインヒビターはＨＩＶプロ
テアーゼのインヒビターであり、酵素インヒビターが適
しているすべての目的にそのまま用いることができる。
これは例えば診断における酵素活性測定の精度及び選択
性を向上させるための使用である。これらはアフィニテ
ィークロマトグラフィーにおいてアフイニティーラベル
として用いることができ、研究では反応機構及び酵素反
応の特異性の解明に用いることができる。
【００５５】さらに一般式（Ｉ）の化合物は、レトロウ
ィルスに対して非常に有力な作用を有することが見いだ
された。これはＨＩＶ−特異性プロテアーゼ酵素試験に
より確認される。下記に挙げる実施例の結果は、以下に
記載するＨＩＶ試験方式により決定した〔Ｈａｎｓｅ
ｎ，Ｊ．，Ｂｉｌｌｉｃｈ，Ｓ．，Ｓｃｈｕｌｚｅ，
Ｔ．，Ｓｕｋｒｏｗ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｉｎｇ，
Ｋ．（１９８８），ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏ
ｌ．７，Ｎｏ．６，ｐｐ，１７８５−１７９１を参
照〕：精製したＨＩＶプロテアーゼを、Ｇａｇ前駆体蛋
白質における分裂部位を模し、ＨＩＶプロテアーゼの生
体内分裂部位を示す合成ペプチドと共にインキュベート
した。得られた合成ペプチドの分裂生成物を逆相高性能
液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて分
析した。得られるＩＣ50は、上記の試験条件下でプロテ
アーゼ活性の５０％濃度阻害を起こす物質の濃度に関連
する。
【００５６】酵素分析、ＨＩＶ−１
【００５７】
【表１】 さらに本発明の化合物は、レンチウィルス−感染細胞培
養物における作用を示す。これはＨＩＶウィルスの実施
例により示すことができる。
【００５８】細胞培養物におけるＨＩＶ感染 Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．の方法を少し修正してＨ
ＩＶ試験を行った〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌ
ｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０，（１９８８），
３０９−３２１を参照〕。
【００５９】正常なヒト血液リンパ球（ＰＢＬｓ）をＦ
ｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ上で濃縮し、植物凝集素
（９０μｇ／ｍｌ）及びインターロイキン−２（４０Ｕ
／ｍｌ）を含む２０％の牛胎児血清であるＲＰＭＩ １
６４０中で賦活した。感染性ＨＩＶに感染させるため
に、ＰＢＬｓをペレット化し、その後細胞ペレットを１
ｍｌのＨＩＶウィルス吸着溶液に懸濁し、３７℃で１時
間インキュベートした。
【００６０】ウィルス吸着溶液を遠心し、感染した細胞
ペレットを増殖培地中に取り上げ、１ｍｌ当たり１ｘ１
０5細胞の濃度とした。このような方法で感染させた細
胞を９６−ウェルミクロタイタープレートのウェルに１
ｘ１０4細胞／ウェルでピペットを用いて移した。
【００６１】ミクロタイタープレートの縦の第１列は増
殖培地及び感染していないが他の点は正確に上記の通り
に処理した細胞を含んだ（細胞標準）。ミクロタイター
プレートの縦の第２列は、増殖培地中のＨＩＶ−感染細
胞（ウィルス標準）のみを含んだ。他のウェルは本発明
の化合物を、ミクロタイタープレートの縦の第３列のウ
ェルから始めてそこから試験物質を２段階で２10倍に希
釈した異なる濃度で含んだ。
【００６２】未処理ウィルス標準中でＨＩＶに典型的な
合胞体形成が起こるまで（感染後３−６日）試験バッチ
を３７℃でインキュベートし、その後それを顕微鏡で評
価した。これらの試験条件下で未処理ウィルス標準では
約２０の合胞体が生ずるが未処理細胞標準では合胞体は
得られなかった。
【００６３】本発明の化合物を用いた処理によりウィル
ス−誘起合胞体の５０％（約１０の合胞体）が減少する
時の、処理及び感染細胞の濃度としてＩＣ50値を決定し
た。ここで本発明の化合物は、ＨＩＶ−感染細胞がウィ
ルス−誘起細胞破壊を起こさないように保護することを
見いだした。
【００６４】
【表２】 本発明の化合物は人の医学及び獣医学において、レトロ
ウィルスによって起こる病気の処置及び予防に有用な活
性化合物である。
【００６５】人の医学において適応領域として挙げるこ
とができるのは例えば： １．）ヒト レトロウィルス感染症の処置及び予防。
【００６６】２．）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全ウィル
ス；正式にはＨＴＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれる）及
び病気（ＡＩＤＳ）ならびにそれに伴う段階、例えばＡ
ＲＣ（ＡＩＤＳ−関連コンプレックス）及びＨＩＶ Ｉ
Ｉによって起こるＬＡＳ（リンパ節症候群）、ならびに
このウィルスによって起こる免疫不全及び脳症（ｅｎｃ
ｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）の処置及び予防のため。
【００６７】３．）ＨＴＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩ感
染の処置及び予防のため。
【００６８】４．）ＡＩＤＳ−保因状態（ＡＩＤＳ−伝
播状態）の処置及び予防のため。
【００６９】獣医学において挙げることができる適応
は、例えば： ａ）マエジ−ビスナ（ｍａｅｄｉ−ｖｉｓｎａ（羊及び
山羊） ｂ）羊及び山羊の進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ） ｃ）山羊の関節炎脳炎ウィルス（ｃａｐｒｉｎｅ ａｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ ｖｉｒｕ
ｓ）（羊及び山羊） ｄ）ｚｗｏｅｇｅｒｚｉｅｋｔｅウィルス（羊） ｅ）感染性貧血ウィルス（馬） ｆ）ネコ白血病ウィルスによる感染 ｇ）ネコ免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）による感染 ｈ）サル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）による感染 への感染である。
【００７０】上記の２，３及び４項は、人の医学におけ
る適応領域からの好ましい項目である。
【００７１】本発明は無毒性で不活性な製薬学的に適し
た賦形剤の他に１種類か又はそれ以上の式（Ｉ）の化合
物を含む、あるいは１種類か又はそれ以上の式（Ｉ）の
活性化合物を含む製薬学的組成物、及びその組成物の製
造法を含む。
【００７２】式（Ｉ）の活性化合物は上記の製薬学的組
成物中で、混合物全体の約０．１−９９．５、好ましく
は約０．５−９５重量％の濃度で存在するのが好まし
い。
【００７３】上記の製薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合
物に加えて他の製薬学的活性化合物も含むことができ
る。
【００７４】上記の製薬学的組成物は既知の方法により
通常のやり方で、例えば活性化合物を賦形剤と混合する
ことにより製造することができる。
【００７５】一般に本発明の活性化合物を２４時間毎に
合計約０．５−約５００、好ましくは１−１００ｍｇ／
ｋｇ体重の量で、場合によっては数回に分けた投薬形態
で与えるのが、人の医学及び獣医学の両方において所望
の結果を得るために有利であることがわかった。各投薬
量は好ましくは約１−約８０、特に１−３０ｍｇ／ｋｇ
体重の量の活性化合物を含む。しかし特に処置する患者
の性質及び体重、病気の性質及び重度、薬剤の組成物及
び投与の種類、ならびに投与を行う期間又は間隔に依存
して上記の投薬量を変化させることが必要である。
【００７６】実施例への付録 Ｉ．クロマトグラフィーで用いた溶離剤混合物のリスト Ｉ ジクロロメタン：メタノール ＩＩ トルエン：酢酸エチル ＩＩＩ アセトニトリル：水 ＩＶ ジクロロメタン：テトラヒドロフラン Ｖ トルエン：アセトニトリルＩＩ．アミノ酸 一般にアミノ酸の略字の前にＬ又はＤを置くことにより
立体配置を示し、ラセミ体の場合はＤ，Ｌ−とし、Ｌ−
アミノ酸の場合は単純化のために立体配置の指示を省略
することができ、従って指示が明示されるのはＤ−型又
はＤ，Ｌ−混合物の場合のみである。
【００７７】Ａｌａ Ｌ−アラニン Ａｒｇ Ｌ−アルギニン Ａｓｎ Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ Ｌ−アスパラギン酸 Ｃｙｓ Ｌ−システイン Ｇｌｎ Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ Ｌ−グリシン Ｈｉｓ Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ Ｌ−リシン Ｍｅｔ Ｌ−メチオニン Ｐｒｏ Ｌ−プロリン Ｐｈｅ Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ Ｌ−セリン Ｔｈｒ Ｌ−トレオニン Ｔｒｐ Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ Ｌ−チロシン Ｖａｌ Ｌ−バリンＩＩＩ．略字 Ｚ ベンジルオキシカルボニル Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＭＣＴ １−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノ
エチル）−カーボジイミド−メト−ｐ−トルエンスルホ
ネート ＤＣＣ ジシクロヘキシルカーボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｐｈ フェニル ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン Ａｉｂ ２−アミノ−２−メチルプロピオン酸 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
【００７８】
【実施例】製造例 実施例１ １−｛（２Ｒ，Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２
−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イル）〕エタノイ
ル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２
−（１−メチル）エチル−ヘキサノイル｝−Ｓ−イソロ
イシニル−２−ピリジルアミド
【００７９】
【化２３】
【００８０】１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の６１４
ｍｇ（２．２０ミリモル）の（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２−〔２−
（１，３−ジチオラン−２−イル）〕酢酸（ＥＰ ４１
２ ３５０）及び３３７ｍｇ（２．２０ミリモル）のＨ
ＯＢＴの、０℃に冷却した撹拌溶液を４３４ｍｇ（２．
１０ミリモル）のＤＣＣで処理し、混合物を５分間撹拌
する。その後１０ｍｌのジクロロメタン中の１．１０ｇ
（２．２０ミリモル）の１−｛（２Ｒ，Ｓ，４Ｓ，５
Ｓ）−〔５−アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシ−２−（１−メチル）エチル−ヘキサノイル〕｝−
Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルメチルアミドジヒド
ロクロリド〔ｅｐ ４３７ ７２９〕及び０．８８ｍｌ
（８．０ミリモル）のＮ−メチルモルホリンの溶液を滴
下する。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹
拌することができる。反応の終了は薄層クロマトグラフ
ィーにより決定する。得られたウレアを濾過により除去
し、濾液を真空中で濃縮し、粗生成物を９０ｇのシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにより精製する（ジクロロ
メタン：メタノール ９５：５）。１．２９ｇ（理論値
の８８％）の標題化合物を淡色の粉末として得る。
【００８１】融点：２５２℃（分解） Ｒf＝０．１９，０．２３，Ｉ（９：１） ＭＡ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７３６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２ １−｛（２Ｒ，Ｓ；４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−２
−アミノ−２−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）〕エタノイル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシ−２−（１−メチル）エチル−ヘキサノイ
ル｝−Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルアミド ジヒ
ドロクロリド
【００８２】
【化２４】
【００８３】無水ジオキサン中の気体塩化水素の４Ｎ溶
液１７ｍｌに溶解した２．４１ｇ（３．２８ミリモル）
の実施例１からの化合物の溶液を０℃で３０分間撹拌す
る。その後１５ｍｌのトルエンを加え、混合物を真空中
で濃縮する。この方法をさらに２回繰り返し、残留物を
エーテルで摩砕し、吸引濾過し、ＫＯＨ上の高真空で乾
燥する。２．２９ｇ（理論値の９８％）の標題化合物を
無色の粉末として得る。
【００８４】融点：１９２℃から（分解） Ｒf＝０．４７ ＩＩＩ（９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６３６（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３及び実施例４ １−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２−
〔２−（１，３−ジチオラン−２−イル）〕エタノイ
ル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２
−（フェニル）メチル−ヘキサノイル｝−Ｓ−イソロイ
シニル−２−ピリジルアミド
【００８５】
【化２５】
【００８６】１−｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２
Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ア
ミノ−２−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イル）〕
エタノイル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロ
キシ−２−（フェニル）メチル−ヘキサノイル｝−Ｓ−
イソロイシニル−２−ピリジルアミド
【００８７】
【化２６】
【００８８】実施例１に記載の通り、２５８ｍｇ（０．
９２ミリモル）の（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−アミノ−２−〔２−（１，３−ジチ
オラン−２−イル）〕酢酸〔ＥＰ ４１２ ３５０〕及
び５００ｍｇ（０．８４ミリモル）の１−｛（２Ｒ，
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−〔５−アミノ−６−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−２−（フェニル）メチル−ヘキサノ
イル〕−Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルメチルアミ
ド ジヒドロクロリド（ＥＰ ４３７ ７２９に従って
製造）から出発し、粗生成物を２０ｇのシリカゲル上の
クロマトグラフィー（溶離剤混合物 Ｉ，９５：５）に
かけることにより、５９３ｍｇ（９０％）の標題化合物
を２（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマーの混合物として得
る。８０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィー分離に
より２１７ｍｇ（３３％）の非−極性（２Ｒ）−異性体
を非晶質粉末として得る（実施例３）。
【００８９】実施例３：Ｒf＝０．６５，Ｉ（９：１）実施例３： ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７８４（Ｍ＋Ｈ）
+ 実施例４： ２５７ｍｇ（３９％）結晶として実施例４： 融点２０１℃実施例４： Ｒf＝０．５１，Ｉ（９：１）実施例４： ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７８４（Ｍ＋Ｈ）
+ 実施例５ １−｛（２Ｒ，Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２
−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イル）〕エタノイ
ル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２
−（２−プロペニル）−ヘキサノイル｝−Ｓ−イソロイ
シニル−２−ピリジルアミド
【００９０】
【化２７】
【００９１】実施例１に記載の通り、２４９ｍｇ（０．
８９ミリモル）の（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−アミノ−２−〔２−（１，３−ジチ
オラン−２−イル）〕酢酸〔ＥＰ ４１２ ３５０〕及
び４４０ｍｇ（０．８１ミリモル）の１−｛（２Ｒ，
Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−〔５−アミノ−６−シクロヘキシル
−４−ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）−ヘキサノ
イル〕｝−Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルメチルア
ミド ジヒドロクロリド（ＥＰ ４３７ ７２９に従っ
て製造）から出発し、粗生成物を２４ｇのシリカゲル上
のクロマトグラフィー（溶離剤混合物 Ｉ，９：１）に
かけることにより、５５３ｍｇ（９３％）の標題化合物
を淡色の粉末として得る（２Ｒ，Ｓ−ジアステレオマー
の混合物）。Ｒf＝０．４８，０．４２（Ｉ，９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例６ １−｛（２Ｒ，Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−２
−アミノ−２−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）〕エタノイル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシ−２−（フェニル）メチル−ヘキサノイル｝
−Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルアミド ジヒドロ
クロリド
【００９２】
【化２８】
【００９３】実施例２に記載の通り、５８９ｍｇ（０．
７５ミリモル）の実施例３／４からの化合物（２（Ｒ，
Ｓ）−ジアステレオマーの混合物）から出発して４８４
ｍｇ（８６％）の標題化合物を無色の粉末として得る。
【００９４】 Ｒf＝０．２９，０．３４，（Ｉ，９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例７ １−｛（２Ｒ，Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｒ）−２
−アミノ−２−〔２−（１，３−ジチオラン−２−イ
ル）〕エタノイル〕アミノ−６−シクロヘキシル−４−
ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）−ヘキサノイル｝
−Ｓ−イソロイシニル−２−ピリジルアミド
【００９５】
【化２９】
【００９６】実施例２に記載の通り、５６０ｍｇ（０．
９１ミリモル）の実施例５からの化合物から出発して４
５２ｍｇ（９１％）の標題化合物を無色の粉末として得
る。 Ｒf＝０．０８，ＩＩＩ（９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８及び実施例９ １−｛（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２Ｓ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（１−ナフチル
メチル）プロパノイル〕−（２Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２−〔２−（１，
３−ジチオラン−２−イル）エタノイル〕アミノ−６−
シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−（１−メチル）
エチル−ヘキサノイル｝−Ｓ−イソロイシニル−２−ピ
リジルアミド
【００９７】
【化３０】
【００９８】１−｛（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−〔（２
Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−２−（１
−ナフチルメチル）プロパノイル〕−（２Ｒ）−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２−
〔２−（１，３−ジチオラン−２−イル）エタノイル〕
アミノ−６−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−２−
（１−メチル）エチル−ヘキサノイル｝−Ｓ−イソロイ
シニル−２−ピリジルアミド
【００９９】
【化３１】
【０１００】２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の０．８
０ｇ（２．４０ミリモル）の（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−
ブチルスルホニル−２−（１−ナフチルメチル）−プロ
ピオン酸〔Ｈ．Ｂｕｅｈｌｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１，１８３９（１９８８）に
従って製造〕及び０．４０ｇ（２．６４ミリモル）のＨ
ＯＢＴの、０℃に冷却した撹拌溶液を０．５２ｇ（２．
５２ミリモル）のＤＣＣで処理し、混合物を５分間撹拌
する。その後３０ｍｌのジクロロメタン中の１．５５ｇ
（２．１９ミリモル）の実施例２からの化合物及び０．
９６ｍｌ（８．７４ミリモル）のＮ−メチルモルホリン
の溶液を滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。
得られたウレアを濾過により除去し、濾液を真空中で濃
縮し、粗生成物を３６０ｇのシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより精製する（ジクロロメタン：メタノール
９５：５）。５８６ｍｇ（理論値の２８％）の非−極
性（２Ｒ）−異性体を無色の粉末として（実施例８）、 融点：２０９℃から（分解） Ｒf＝０．２０，Ｉ（９５：５） ＭＡ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝９５２（Ｍ＋Ｈ）+ 及び６９０ｍｇ（３３％）の極性（２Ｓ）−異性体を無
色の粉末として得る（実施例９）。
【０１０１】融点：２３３℃（分解） Ｒf＝０．１４，Ｉ（９５：５） ＭＡ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝９５２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例８及び９に記載の通り、適した酸をアミンヒドロ
クロリド（出発材料）とカップリングさせることによら
り表１に挙げる生成物が得られる。
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１０６】１．一般式（Ｉ）
【０１０７】
【化３２】
【０１０８】〔式中、Ｗは水素又は典型的なアミノ保護
基を示すか、あるいは式Ｒ4−ＣＯ−の基を示し、ここ
でＲ4はキノリル、インドリル、ピリジル、モルホリノ
又はピペラジニルを示すか、あるいは式
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】の基を示し、ここでＲ5は場合によりフェ
ニル又はナフチルにより置換されていてもよい炭素数が
最高１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
あるいはベンジルオキシ又はさらに炭素数が最高４のア
ルキルにより置換された炭素数が６−１０のアリールを
示すか、あるいはＮを介して結合するモルホリノ又はピ
ロリジニルを示し、Ｒ6はフェニル又はナフチルを示
し、Ｒ7は上記のＲ5と同義であるがＮ−を介して結合す
るモルホリノ又はピロリジニルを示さず、Ｙ及びＹ’は
互いに独立してＣＯ又はＳＯ2基を示し、ｍは０、１又
は２の数を示し、ｎは０又は１の数を示し、Ａ及びＢは
同一もしくは相異なり直接結合を示すか、又は式
【０１１１】
【化３４】
【０１１２】の基を示し、ここでｘは１又は２の数を示
すか、あるいは式
【０１１３】
【化３５】
【０１１４】の基を示し、ここでＲ8は水素又は炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
9は炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６−
１０のアリール、又は水素を示すか、あるいは炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここ
でアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロキ
シル、メルカプト又はグアニジルにより、あるいは式−
ＮＲ10Ｒ11又はＲ12−ＯＣ−の基により置換されていて
もよく、ここでＲ10及びＲ11は互いに独立して水素、炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はフ
ェニルを示し、Ｒ12はヒドロキシル、ベンジルオキシ、
炭素数が最高６のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ10Ｒ11
を示すか、あるいはアルキルは場合により炭素数が３−
８のシクロアルキルにより、又はさらにヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、炭素数が最高８のアルコキシ又は基
−ＮＲ10Ｒ11により置換された炭素数が６−１０のアリ
ールにより置換されていてもよく、ここでＲ10及びＲ11
は上記と同義であるか、又はアルキルは場合により５−
又は６−員窒素含有複素環又はインドリルにより置換さ
れていてもよく、その対応する−ＮＨ官能基は場合によ
り炭素数が最高６のアルキルにより、又はアミノ保護基
により保護されていもよく、Ｒ1はシクロヘキシル又は
フェニルにより置換された炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭素数が
最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又
はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ3はそれぞれ炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニ
ルを示すか、又はベンジルを示す〕の化合物及び生理学
的に許容しうるその塩。
【０１１５】２．Ｗが水素、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル
（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）又はピ
リジルメトキシカルボニルを示すか、あるいはＲ4−Ｃ
Ｏ−の基を示し、ここでＲ4がキノリル、インドリル、
ピリジル、モルホリノ又はピペラジニルを示すか、ある
いは式
【０１１６】
【化３６】
【０１１７】の基を示し、ここでＹ及びＹ’が互いに独
立してＣＯ又はＳＯ2基を示し、Ｒ6がフェニル又はナフ
チルを示し、Ｒ7が炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル、トリル、ベンジルオキシ、フェニル又
はナフチルを示し、Ａ及びＢが互いに独立して直接結合
を示すか、あるいはプロリン、アラニン、アルギニン、
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタ
ミン、ヒスチジン、ロイシン、メチオニン、トレオニ
ン、チロシン、システイン、グリシン、イソロイシン、
リシン、フェニルアラニン、セリン、トリプロトファン
又はバリンを示し、Ｒ1がベンジル又はメチルシクロヘ
キシルを示し、Ｒ2が水素を示し、Ｒ3がそれぞれ炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケ
ニル、あるいはベンジルを示す上記１項記載の一般式
（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容しうるその塩。
【０１１８】３．Ｗが水素又はｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル（ＢＯＣ）を示すか、あるいは式Ｒ4−ＣＯ−を
示し、ここでＲ4がキノリル又はインドリルを示すか、
あるいは式
【０１１９】
【化３７】
【０１２０】の基を示し、ここでＲ6がフェニル又はナ
フチルであり、Ｒ7が炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、トリル、ベンジルオキシ、フェニル
又はナフチルを示し、Ｙ及びＹ’が互いに独立してＣＯ
又はＳＯ2基を示し、Ａ及びＢが互いに独立して直接結
合を示すか、あるいはフェニルアラニンを示し、Ｒ1は
ベンジル又はメチルシクロヘキシルを示し、Ｒ2は水素
を示し、Ｒ3は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキル、アリル又はベンジルを示す上記１項記載の
一般式（Ｉ）の化合物及び生理学的に許容しうるその
塩。
【０１２１】４．Ａ及びＢが直接結合を示す場合には、
一般式（ＩＩＩ）
【０１２２】
【化３８】
【０１２３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義で
ある〕の化合物を最初に不活性有機溶媒中で塩基及び助
剤の存在下に一般式（ＩＶ）
【０１２４】
【化３９】
【０１２５】〔式中、Ｒ13は上記のアミノ保護基のひと
つ、好ましくはＢｏｃを示す〕の化合物と反応させ、次
いでペプチド化学で通常の方法により保護基Ｒ13を除去
し（Ｗ＝Ｈ）、Ｗ≠Ｈの場合には、最終段階で生成物
を、同様に有機溶媒中で塩基ならびに助剤の存在下に一
般式（Ｖ）
【０１２６】
【化４０】Ｗ’−Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ｗ’は上記のＷと同義であるが水素を示さず、
ＸはＷとして挙げた置換基の特定の意味に依存してヒド
ロキシル又はハロゲンを示す〕の化合物と反応させ、そ
して適宜、ジアステレオマーの分離を行うことを特徴と
する上記１〜３項記載の化合物の製造方法。
【０１２７】５．Ａ及び／又はＢが直接結合を示さない
場合には、一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＶＩ）
【０１２８】
【化４１】
【０１２９】〔式中、Ｗ’は上記と同義であり、Ａ’及
びＢ’はＡ及びＢに関する上記と同義であるが同時に結
合を示さない〕の化合物と直接反応させるか、又は順
次、最初に不活性溶媒中で塩基及び助剤の存在下に一般
式（ＶＩＩ）
【０１３０】
【化４２】
【０１３１】〔式中、Ｒ13、Ａ’及びＢ’は上記と同義
である〕の化合物と反応させ、次いで上記４項に記載し
た如くに保護基Ｒ13を除去してから生成物を一般式
（Ｖ）の化合物と反応させるか、あるいは一般式（ＩＩ
Ｉ）の化合物を最初に〔Ａ〕に記載した如くに一般式
（ＩＶ）の化合物と反応させ、保護基Ｒ13を除去し、最
終段階で生成物を一般式（ＶＩＩＩ）
【０１３２】
【化４３】 Ｗ’−Ａ’−Ｂ’−ＯＨ （ＶＩＩＩ） 〔式中、Ｗ’、Ａ’及びＢ’は上記と同義である〕の化
合物と、ペプチド化学において通常の方法により、不活
性溶媒中で塩基及び助剤の存在下に場合によってはカル
ボン酸官能基を活性化し、あらかじめアミン官能基を脱
保護して反応させ、Ｗが水素を示す場合には、保護基を
上記４項で記載した要領で除去し、場合によってはジア
ステレオマーの分離を行うことを特徴とする上記１〜３
項記載の化合物の製造方法。
【０１３３】６．上記１〜３項記載の１種又はそれ以上
の化合物を含む薬剤。
【０１３４】７．薬剤の製造のための、上記１〜３項記
載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 339/06 409/14 ２１３ 8829−4Ｃ (72)発明者 ユツタ・ハンゼン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク９ (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ連邦共和国デー5657ハーン・シユト レゼマンシユトラーセ51

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｗは水素又は典型的なアミノ保護基を示すか、
    あるいは式Ｒ4−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ4はキノリ
    ル、インドリル、ピリジル、モルホリノ又はピペラジニ
    ルを示すか、あるいは式 【化２】 の基を示し、ここでＲ5は場合によりフェニル又はナフ
    チルにより置換されていてもよい炭素数が最高１４の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはベン
    ジルオキシ又はさらに炭素数が最高４のアルキルにより
    置換された炭素数が６−１０のアリールを示すか、ある
    いはＮを介して結合するモルホリノ又はピロリジニルを
    示し、 Ｒ6はフェニル又はナフチルを示し、 Ｒ7は上記のＲ5と同義であるがＮ−を介して結合するモ
    ルホリノ又はピロリジニルを示さず、 Ｙ及びＹ’は互いに独立してＣＯ又はＳＯ2基を示し、 ｍは０、１又は２の数を示し、 ｎは０又は１の数を示し、 Ａ及びＢは同一もしくは相異なり直接結合を示すか、あ
    るいは式 【化３】 の基を示し、ここでｘは１又は２の数を示すか、あるい
    は式 【化４】 の基を示し、ここでＲ8は水素又は炭素数が最高４の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、 Ｒ9は炭素数が３−８のシクロアルキル又は炭素数が６
    −１０のアリール、又は水素を示すか、あるいは炭素数
    が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、こ
    こでアルキルは場合によりシアノ、メチルチオ、ヒドロ
    キシル、メルカプト又はグアニジルにより、あるいは式
    −ＮＲ10Ｒ11又はＲ12−ＯＣ−の基により置換されてい
    てもよく、ここでＲ10及びＲ11は互いに独立して水素、
    炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は
    フェニルを示し、 Ｒ12はヒドロキシル、ベンジルオキシ、炭素数が最高６
    のアルコキシ又は上記の基−ＮＲ10Ｒ11を示すか、ある
    いはアルキルは場合により炭素数が３−８のシクロアル
    キルにより、又はさらにヒドロキシル、ハロゲン、ニト
    ロ、炭素数が最高８のアルコキシ又は基−ＮＲ10Ｒ11に
    より置換された炭素数が６−１０のアリールにより置換
    されていてもよく、ここでＲ10及びＲ11は上記と同義で
    あるか、又はアルキルは場合により５−又は６−員窒素
    含有複素環又はインドリルにより置換されていてもよ
    く、その対応する−ＮＨ官能基は場合により炭素数が最
    高６のアルキルにより、又はアミノ保護基により保護さ
    れていてもよく、Ｒ1はシクロヘキシル又はフェニルに
    より置換された炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
    状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭素数が最高４の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又はヒドロキ
    シル保護基を示し、Ｒ3はそれぞれ炭素数が最高６の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又はアルケニルを示す
    か、又はベンジルを示す〕の化合物及び生理学的に許容
    しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａ及びＢが直接結合を表わす場合には、
    一般式（ＩＩＩ） 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である〕の化合
    物を最初に不活性有機溶媒中で、塩基及び助剤の存在下
    に一般式（ＩＶ） 【化６】 〔式中、Ｒ13は上記のアミノ保護基のひとつ、好ましく
    はＢｏｃを示す〕の化合物と反応させ、次いでペプチド
    化学において通常の方法により保護基Ｒ13を除去し（Ｗ
    ＝Ｈ）、Ｗ≠Ｈの場合には、最終段階で生成物を、同様
    に有機溶媒中で塩基及び助剤の存在下に一般式（Ｖ） 【化７】Ｗ’−Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ｗ’は上記のＷと同義であるが水素を示さず、
    ＸはＷとして挙げた置換基の特定の意味に依存してヒド
    ロキシル又はハロゲンを示す〕の化合物と反応させ、そ
    して適宜、ジアステレオマーの分離を行うことを特徴と
    する請求項１記載の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の１種又はそれ以上の化合
    物を含む薬剤。
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