JPH0269476A

JPH0269476A - ピリミジン誘導体の製法

Info

Publication number: JPH0269476A
Application number: JP63221306A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Sato; 正佐藤; Nobuyuki Watamori; 綿森　宣行
Original assignee: Kohjin Holdings Co Ltd; Kohjin Co
Current assignee: Kohjin Holdings Co Ltd; Kohjin Co
Priority date: 1988-09-06
Filing date: 1988-09-06
Publication date: 1990-03-08

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は式［Ｖコ（式中ＸはＯ原子又はＮ　Ｈ基を、Ｒ１は■］、ハロゲ
ン原子又はＣＨ３基を示す、）で表わされるピリミジン誘導体の新規な製法に関する。

更に詳しくは、抗レトロウィルス（リンパ節症関連ウィ
ルス又はヒ）Ｔリンパ趨向性ウィルス、ＨＴＬＶ　　Ｉ
ＩＩ／ＬＡＶ）活性を有スルダイデオキシヌクレオシド
などの製法に関する。

〈従来技術）従来式［Ｖ］で表わされるピリミジン誘導体の製法とし
ては（１）デオキシヌクレオシドを出発物質とし、３′位を
置換した後還元する方法（例えば、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、１９６７．３，２，８１７、　Ｂｉｏｏｒ３
．Ｋｈｉｍ−１９８３４＋５２＋５ｙｎｔｈ、ｃｏｍｍ
ｕｎ、ｌ９８５．ｌｊ、４０１等）（２）ヌクレオシド
を出発物質とし、例えば２′３゛位をハロアセトキシ体
とし、次いで２′３−ダイデヒドロ−２’、３’−ダイ
デオキシ体に変換後、還元する方法（例えばＣｈｅｍ、
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ　１．１９７４，１６，６５］７．
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、＋９７９．ｕ、　１４０４、特
開昭５２−２７７８０号等）（３）ピリミジン誘導体のトリメチルシリル化合物と、
２−ハロテトラヒドロフラン−２−メタノール類を縮合
する方法（にｈｉｍ、Ｇｅｔｅｒｏｔｓｋｌ、５ｏｅｄ
ｉｒ＋、＋９８２．ＩＯ＋）等の方法が公知である。

（発明が解決しようとする課Ｍ）しかしながら、このような従来の製法は出発物質が高価
であったり、製造工程が長く、操作が煩雑であったり、
更に、収率的にも満足すべきものでなかった。

（課題を解決するための手段）本発明者は、かかる欠点を克服すべく鋭意研究の結果、
完成したものである。即ち、本発明は式［Ｔ］で表わさ
れる２、５−ジヒドロフラン誘導体をｉ塁移金属錯体を
触媒として異性化させて得られる式［■コｍ　　　　　　　　　　ＣＩＩ）（式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表
わされる２、３−ジヒドロフラン誘導体と、式［ＴＩＩ
］（式中ＸはＯ原子またはＮＨ基を、Ｒ１はＨ原子、ハロ
ゲン原子又はメチル基を示す、）で表わされるピリミジン系化合物とを反応させた後、ト
リメチルシリル基を除去して式［■コ以下余白（式中Ｒは式［１１の場合と、Ｘ、Ｒ１は式［■コの場
合と同じ、）で考される化合物とし、更に保護基をはずすことを特徴
とする式［Ｖ］で表わされるピリミジン誘導体の製法に
関する。

本発明において前記式［Ｉｒ］で表される２、３−ジヒ
ドロフラン誘導体は文献未記載の化合物であるが、式［
Ｔ］で表わされる公知の２，５−ジヒドロフラン誘導体
を遷移金属錯体存在下に異性化反応させることにより製
造することができるものである。

前記の異性化反応に使用される遷移金属錯体としてはジ
クロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム、ビス（ジク
ロロシクロヘキセンパラジウム）等が好適に用いられる
。また反応は溶媒の存在下に若干高められた温度望まし
くは７０〜１２０”Ｃで実施される。

又、本発明において式［Ｉ［［］で表わされるピリロロ
、ブロモ、ヨード等のハロゲン原子またはメチル基で置
換したものをトリメチルシリル化したものが挙げられる
がこれらに限定されるものではない。

２．３−ジヒドロフラン誘導体と、式［ｍｌで表わされ
るピリミジン誘導体との反応は、溶媒の存在下で種々の
触媒を使用することにより実施される。この反応におい
て使用される溶媒としてはジオキサン、クロロホルム、
ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げら
れるが、中でもジクロロエタン、アセトニトリル、ジオ
キサンが特に好ましい。

又、この反応において使用される触媒としては塩酸等の
鉱酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などの有機酸、　５ｎＣ
１４、ＺｎＣｌ２、　ＡｌＣｌ３、　ＢＦ３０（Ｃ２Ｈ
５）２等のルイス酸、あるいは低級トリアルキル、ピリ
ジン等の第３級アミンの塩等が挙げられ、式［■コて表
わされるとリミジン誘導体に対して０．５〜１．　５倍
モル量程度とするのが好ましい。

又、反応条件のうち温度は室温より若干高い温度、例え
ば５０〜７０℃で実施され、又、反応時間は反応温度そ
の他の反応条件によって異なるが、通常１〜１０時間程
度である。

反応後、反応生成物は水及び／又は炭素原子が１〜３の
低級アルコールを加えることにより、トリメチルシリル
基を除去した後、必要により酸性にして水に溶解させ、
次いでアルカリ性にした後例えばクロロホルム、酢酸エ
チル等の有機溶媒を用いた抽出法、エタノール、エタノ
ール／エーテル等の有機溶媒溶液からの結晶化等により
単離することができる。

このようにして得られる生成物、即ち、式［ＩＶ］で表
わされる化合物は通常シス、トランス（Ｄ、Ｌ）体の混
合物として取得されるが、これらは常法により、例えば
再結晶法、クロマトグラフィによる処理によって分離す
ることができる。

以上のようにして得られた式［ＩＶ］で表わされる化合
物は、アンモノリシス、メタツリシス、加水分解、水素
添加など常法により保護基、即ち、式［ＩＶ］のＲをは
ずすことができ、式「■」で表わされるピリミジン誘導
体を得ることができる。

この際、前記保護基Ｒをはずす操作は前記のシス体、ト
ランス体の分離前でも分離後でも何れの段階でもよい。

（実施例）以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが本発明
はこれらに限定されるものではない。

参考例１式［１１によって表わされる化合物の一種２゜５−ジヒ
ドロフラン−２−メタノールベンゾエイト２ｇ、ジクロ
ロビス（ベンゾニトリル）パラジウム０．１ｇをベンゼ
ン１０ｍ１に溶解し、８０℃で終夜攪拌した。反応終了
後冷却し、溶媒を濾去後減圧下で濃縮し、残渣を分溜す
ることにより２．３−ジヒドロフラン−２−メタノール
へンゾエイト０．８ｇを得た。

この物質の沸点（０，５ｎｍＨｇ）は９３〜１００℃で
あった。

実施例１４−アミノ−２（ＩＨ）−ピリミジノン１．　１ｇとへ
キサメチルジシラザン及び少量の硫酸アンモニウムとを
反応させて得られたＮ−（トリメチルシリル）−２−［
（）リメチルシリル）オキシ］−４−ビリミジナミンと
、２，３−ジヒドロフラン−２−メタノールベンゾエイ
ト２ｇをジクロロエタン５０ｍ１に溶解し、次いで、塩
化第二スズ０．６ｍｌを添加し、室温で６時閉攪拌した
。反応終了後水を加え、水層のｐｌ（を１にし水層を分
取した後、水層をカセイソーダ溶液でｐｌ（を１２とし
、クロロホルムを加え、クロロホルム層を分取し、水洗
、芒硝乾燥後減圧下で濃縮した。残渣をエタノール／エ
ーテル溶液からり結晶化することにより式［ＩＶ］で表
わされる化合物の一種である４−アミノ−１−［テトラ
ヒドロ−５−［（べンゾイルオキシ）メチル］−２−フ
ラニルコ−２（ＩＨ）−ピリミジノン１．９ｇを得た。

本化合物はシス体、　トランス体（Ｄ、Ｌ）の混合物で
あり、シリカゲルカラム（ＣＨＣＩ３−ＥｔＯＨ＝２０
：１）を用いて処理することによりシス体とトランス体
に分離され、塩化水素ガスを導入し塩酸塩として結晶を
取得した。更に、エタノール／エーテル溶液から再結晶
により精製した。

得られた中地酸塩のうち、トランス体は融点：　　１６７℃（着色、Ｓｏｆ　ｔｅｎ）〜２３９
℃（ｄｅｃ、）ＴＬＣ（ＣＨＣ１３・ＭｅＯＨ＝３：　　１ンＲｆ＝０
．７３Ｕ　Ｖ　：　　　　　　入　　（ＭＡＸ）　　　　　　
２７５．　　　２３０ｎｍ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ） δ　二　　１．　７〜２．４（４Ｈ）　　、　　４．３
（２Ｈ）４．８（ＩＨ）、　６．０（ＩＨ）、　６．１
（ＩＨ）、　７．４〜８．１（５Ｈ）、　８．７（ＩＨ
）、９．８（ＩＨ）又、元素分析値は（ＣＩ６ＨＩＮＮ　３０４・ＨＣＩと
して）Ｃ：　　５４．　　５６、　　Ｈ：５．１４、　　Ｎ：
１１、　６７式による計算値はＣ：　　５４．６３、Ｈ：５．１６、Ｎ：１１．５４又、シス体は融点：　　　１７０℃（着色、５ｏｆｔｅｎ）〜２４０
℃（ｄｅｃ、）ＴＬＣ（ＣＨＣＩ３・ＭｅＯＨ＝３：　　１）Ｒｆ＝０
．７５Ｕ　Ｖ　：　　　　　　入　　（ＭＡＸ）　　　　　　
２７５．　　　２３０ｎｍ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ
） δ：１．７〜３．４（４Ｈ）、４．５（２Ｈ）、４．８
（ＩＨ）、６．０（２Ｈ）、７，４〜８．１　（５Ｈ）
、８．７（ＩＨ）、肌８（ＩＨ）又、元素分析値は（Ｃ＋ｅＨｒｙＮ３０ａ・ＨＣＩとし
て）Ｃ：５４．５６、Ｈ：５．０５、Ｎ二１１、　７６式による計算値はＣ：　　５４．　　６３、　　Ｈ：５．１６、　　Ｎ：
１１、　９４実施例２実施例１により分離取得したシス−４−アミノ−１−［
テトラヒドロ−５−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−
２−フラニル］−２（ＩＨ）−ピリミジノン０．５ｇを
メタノール／ナトリウムメチラート溶液に加え、３０分
間還流した。反応終了後、塩酸を加えて酸性とし、減圧
下で濃縮した。残渣を少量の水に溶解し、エーテルで洗
浄後苛性ソーダ水溶液を加えて中和し、減圧下で濃縮し
た。残渣をエタノールで抽出しエタノール／エーテル溶
液から結晶化することにより式［Ｖ］により表わされる
化合物の一種であるシス−４−アミノ−１−［テトラヒ
ドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］−２
（ＩＨ）−ピリミジノン　を得た。更に、エタノール−
ベンゼン溶液から再結晶により精製した。得られた物質
のデータは以下のとおり。

融点：　　１８２℃〜２１８℃ Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨＣｌ　３・Ｍ　ｅ　ＯＨ＝　３　：　
　１　）Ｒｆ＝０．５０Ｕ　Ｖ　：　　　　　入　　（ＭＡＸ、ＭｅＯＨ）　　
　　　　２　７　４　　ｎ　　ｍ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄａ） δ：１．７〜２．３（４Ｈ）、３．５〜３゜８　　（２
Ｈ）、　４．０（ＩＨ）、　５．０（ＩＨ）、。

５．７（ＩＨ）、６．０（ＩＨ）、９７．１〜７゜２　
（２Ｈ）、７．９　（ＩＨ）実施例３５−メチル−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオン
１．２６ｇと、ヘキサメチルジシラザンとを反応させて
得られた２、４−ビス［（トリメチルシリル）オキへコ
−５−メチルビ１八ンと、２．３−ジヒドロフラン−２
−メタノールベンゾエイト２ｇをジクロロエタン５０　
ｍ　ｌに溶解し、次いで、塩化第二スズ０．６ｍｌを添
加し、室温で５時間攪拌した。反応終了後水を加え、次
いでカセイソーダ溶液によりｐＨ１２とした後、クロロ
ホルムを加え有機層を抽出した。有機層は芒硝にアンモ
ニア飽和メタノールを加え、０℃で３日間放置した。こ
の液を減圧下で溶媒を留去し、クロロホルム・水を加え
、水層を抽出し、減圧下に濃縮・乾固した。残渣を無水
エタノール溶液から結晶化することにより式［Ｖ］で表
わされる化合物の一種である５−メチル−１−［テトラ
ヒドロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−フラニル］−
２、４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。

得られたものを無水エタノール溶液から再結晶して１．
４９ｇの精製物を得た。得られた本精製物はシス体・ト
ランス体の混合物であり、更に精製物をシリカゲル薄膜
クロマトグラフィーにより分離した。

得られたシス（Ｄ、Ｌ）体の物性測定値は以下のとおり
。

ＴＬＣ（ＣＨＣ１３・ＥｔＯＨ＝９：　　１）Ｒｆ＝０
．４６Ｕｖ：　　λ（ＭＡＸ）　　　２６５　ｎｍ盲　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　　６）δ：　１．６〜２．４（４
Ｈ）、　　１．８（３Ｈ）、　３．５〜３．６（２Ｈ）
、　３．９（ＩＨ）、５．０（ＩＨ）、　５．９（ＩＨ
）、　７．７（ＩＨ）１１．７（ＩＨ）実施例４５−フルオロ−２，４（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
ン１．３ｇとへキサメチルジシラザン及び少量の硫酸ア
ンモニウムとを反応させて得られた化合物２．４−ビス
［（トリメチルシリル）オキシ］−５−フルオロピリミ
ジンと、２，３−ジヒドロフラン−２−メタノールベン
ゾエイト２ｇをジクロロエタン５０　ｍ　ｌに溶解し、
次いで、塩化第二スズ０．６ｍｌを添加し、室温で５時
間攪拌しながら反応させた。以下実施例２と同様にして
処理することにより式［Ｖ］により表わされる化合物の
一種である５−フルオロ−１−［テトラヒドロ−５−（
ヒドロキシメチル）−２−フラニル］−２，４（ＩＨ，
３Ｈ）−ピリミジンジオンを得た。シス体・トランス体
の分離も実施例２の場合と同様にしてシリカゲル薄膜ク
ロマトグラフィーにより行った。得られたシス（Ｄ、Ｌ
）体の特性測定値は以下のとおり。

ＴＬＣ（ＣＨＣ１３・ＥｔＯＨ＝９：　　１）Ｒｆ＝０
．３５Ｕｖ：　　　λ（ＭＡＸ）　　２７３　ｎｍ’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｏ） δ：１．６〜２．３（４Ｈ）、３．６〜３゜７　（２Ｈ
）、４．０（ＩＨ）、５．０（ＩＨ）、５．９（ＩＨ）
、８．３（ＩＨ）、１１．７（ＩＨ）（効果）以上説明してきたように、本発明の製法は従来の方法に
比べて高価な出発物質を必要とすることなく簡易な工程
で容易に好収率で２′　３′−ダイデオキシピリミジン
誘導体を製造することができる

Claims

【特許請求の範囲】１、式［ I ］で表される２，５−ジヒドロフラン誘導
体を遷移金属錯体を触媒として異性化させて得られる式
［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕　 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕（式中Ｒはベンゾイル基又はベンジル基を示す。）で表
わされる２，３−ジヒドロフラン誘導体と、式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕　（式中ＸはＯ原子またはＮＨ基を、Ｒ＿１はＨ原子、ハ
ロゲン原子又はメチル基を示す。）で表わされるピリミジン系化合物とを反応させた後、ト
リメチルシリル基を除去して式［IV］で表される化合物
とし、更に保護基をはずすことを特徴とする式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｖ〕（式中Ｒは式［ I ］と、Ｒ＿１、Ｘは［III］と同じ。）で表わされるピリミジン誘導体の製法。２、式［II］で表わされる２，３−ジヒドロフラン誘導
体と、式［III］で表わされるピリミジン系化合物とを
反応させた後、トリメチルシリル基を除去して式［IV］
で表される化合物とし、次いで保護基をはずすことを特
徴とする式［Ｖ］で表わされるピリミジン誘導体の製法
。３、式［II］で表わされる２，３−ジヒドロフラン誘導
体と、式［III］で表わされるピリミジン系化合物とを
反応させた後、トリメチルシリル基を除去することを特
徴とする式［IV］で表わされるピリミジン誘導体の製法
。