JPH0696551B2 - 化学方法 - Google Patents
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-
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はアリールピペリジンカルビノールを製造するた
めの新規な化学的方法に関する。
めの新規な化学的方法に関する。
英国特許第1422263号及び米国特許第4007196号は式Ａ （式中、R1は水素、トリフルオロ（C1〜4）アルキル、
アルキルまたはアルキニルであり、R2は１〜４個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルキニル基を表わすかあ
るいは場合によりC1〜4アルキル、アルキルチオ、アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスル
ホニルまたはメチレンジオキシにより置換されたフエニ
ル基を表わすかあるいはテトラヒドロナフチルを表わし
そしてＸは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、
ハロゲン、メチルチオまたはアルアルキルオキシを表わ
す）の化合物を開示している。
アルキルまたはアルキニルであり、R2は１〜４個の炭素
原子を有するアルキルまたはアルキニル基を表わすかあ
るいは場合によりC1〜4アルキル、アルキルチオ、アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メチルスル
ホニルまたはメチレンジオキシにより置換されたフエニ
ル基を表わすかあるいはテトラヒドロナフチルを表わし
そしてＸは水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、
ハロゲン、メチルチオまたはアルアルキルオキシを表わ
す）の化合物を開示している。
式Ａの化合物は抗うつ剤としてこれを有用にする薬理学
的性質を有するとして開示されている。
的性質を有するとして開示されている。
特に価値があると判明した一つの化合物は（−）−トラ
ンス配置にあるパロキセチン〔R1＝Ｈ、R2＝５−（1,3
−ベンズジオキシリル）、Ｘ＝４−Ｆ〕である。
ンス配置にあるパロキセチン〔R1＝Ｈ、R2＝５−（1,3
−ベンズジオキシリル）、Ｘ＝４−Ｆ〕である。
上記特許において、式Ａの化合物は式Ｂ （式中、R1及びＸは上に定義したとおりである）の中間
体を用いてつくられた。
体を用いてつくられた。
式Ｂのピペリジンカルビノールは複合金属水素化物還元
剤を用いての式Ｃ のエステルの還元によりつくられる。
剤を用いての式Ｃ のエステルの還元によりつくられる。
式Ｃの化合物は（R1がメチルである場合の）アレコリン
またはアレコリン同族体を臭化フエニル（または置換フ
エニル）マグネシウムと反応させることにより得られ
る。
またはアレコリン同族体を臭化フエニル（または置換フ
エニル）マグネシウムと反応させることにより得られ
る。
この方法はアレコリンが強力な刺激物質であるという欠
点を有しそして式Ｃのエステルがシス形態化合物とトラ
ンス形態化合物との混合物として得られる欠点を有す
る。
点を有しそして式Ｃのエステルがシス形態化合物とトラ
ンス形態化合物との混合物として得られる欠点を有す
る。
本発明者はアレコリンの使用を有利に避けそして良好な
全体的収率でトランス−異性体を選択的に製造するピペ
リジンカルビノールの新規な製造方法を今や見い出し
た。
全体的収率でトランス−異性体を選択的に製造するピペ
リジンカルビノールの新規な製造方法を今や見い出し
た。
したがつて、本発明は、式（Ｉ） （式中、Arはアリールまたは置換アリール基を表わしそ
してR3は水素、アルキルまたはアルアルキル基を表わ
す）の化合物を製造する方法において、 式（II） （式中、Ar及びR3は式（Ｉ）のために定義したとおりで
ありそしてR4はアルキル基である）の化合物を還元する
ことよりなる製造方法を提供する。
してR3は水素、アルキルまたはアルアルキル基を表わ
す）の化合物を製造する方法において、 式（II） （式中、Ar及びR3は式（Ｉ）のために定義したとおりで
ありそしてR4はアルキル基である）の化合物を還元する
ことよりなる製造方法を提供する。
式ＩおよびIIにおいて、Arは （但しＸは式Ａのために定義したとおりである）であつ
てよい。好ましくはＸは弗素または水素であり、R3は水
素、メチルまたはベンジルでありそしてR4はエチルであ
る。
てよい。好ましくはＸは弗素または水素であり、R3は水
素、メチルまたはベンジルでありそしてR4はエチルであ
る。
還元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でまた
はテトラヒドロフラン／トルエン混合物中で金属水素化
物、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ア
ルミニウムを用いて都合よく行なわれることが出来る。
はテトラヒドロフラン／トルエン混合物中で金属水素化
物、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ア
ルミニウムを用いて都合よく行なわれることが出来る。
式Ｉの化合物はトランス形態で得られるがしかし光学対
掌体の混合物として得られる。その化合物は光学的に活
性な酸、例えば（＋）−２′−ニトロタルトラニル酸ま
たは（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の使用によるよ
うな従来の方法によりそれらの光学対掌体形に分割され
ることができる。
掌体の混合物として得られる。その化合物は光学的に活
性な酸、例えば（＋）−２′−ニトロタルトラニル酸ま
たは（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸の使用によるよ
うな従来の方法によりそれらの光学対掌体形に分割され
ることができる。
式Ｉの化合物は英国特許第1422263号または米国特許第4
007196号に記載された方法を使用する式Ａの化合物の製
造における中間体として使用されることができる。
007196号に記載された方法を使用する式Ａの化合物の製
造における中間体として使用されることができる。
例えばパロキセチンをつくるために、（−）−トランス
形態おける式（Ｉ）の化合物（但しArは でありそして好ましくは窒素原子を保護するためにR3は
メチルである）は塩化チオニルまたは塩化ベンゼンスル
ホニルと反応されそして次にナトリウム3,4−メチレン
ジオキシフエノキシドと反応される。次にＮ−メチル基
はクロロ蟻酸フエニルとの反応により置き換えられ、次
にKOHを用いて脱アシル化してR3＝Ｈを得る。
形態おける式（Ｉ）の化合物（但しArは でありそして好ましくは窒素原子を保護するためにR3は
メチルである）は塩化チオニルまたは塩化ベンゼンスル
ホニルと反応されそして次にナトリウム3,4−メチレン
ジオキシフエノキシドと反応される。次にＮ−メチル基
はクロロ蟻酸フエニルとの反応により置き換えられ、次
にKOHを用いて脱アシル化してR3＝Ｈを得る。
式（II） （式中、Arはアリールまたは置換アリールであり、R3は
水素、アルキルまたはアルアルキルでありそしてR4はア
ルキルである）の中間体を提供する。これらの中間体は
R3が水素もしくはメチルであり、R4がエチルでありArが
フェニルである化合物を除き新規化合物である。好まし
い置換基は式（Ｉ）のために例示されたとおりである。
水素、アルキルまたはアルアルキルでありそしてR4はア
ルキルである）の中間体を提供する。これらの中間体は
R3が水素もしくはメチルであり、R4がエチルでありArが
フェニルである化合物を除き新規化合物である。好まし
い置換基は式（Ｉ）のために例示されたとおりである。
式（II）の化合物はアルキルエステルまたはアリールエ
ステルのような適当な桂皮酸のエステルと式III （式中R3及びR4は前に定義したとおりである）のアミド
マロン酸アルキルとの反応によりつくられることができ
る。
ステルのような適当な桂皮酸のエステルと式III （式中R3及びR4は前に定義したとおりである）のアミド
マロン酸アルキルとの反応によりつくられることができ
る。
その反応は塩基／溶媒システム、例えば水素化ナトリウ
ム／ジメチルスルホキシド、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン中のカリウム第三ブトキシドまたは酢酸エチ
ル中のナトリウムメトキシドまたはエトキシド中におい
て縮合反応として行なわれることができる。
ム／ジメチルスルホキシド、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン中のカリウム第三ブトキシドまたは酢酸エチ
ル中のナトリウムメトキシドまたはエトキシド中におい
て縮合反応として行なわれることができる。
有利には、式IIの化合物は適当なベンズアルデヒドから
その場で桂皮酸エステルを形成する“単一容器(single
pot)”反応としてつくられる。例えば適当なアミドマロ
ン酸アルキルは酢酸エチル中のベンズアルデヒドとナト
リウムメトキシドとの混合物に加えられる。
その場で桂皮酸エステルを形成する“単一容器(single
pot)”反応としてつくられる。例えば適当なアミドマロ
ン酸アルキルは酢酸エチル中のベンズアルデヒドとナト
リウムメトキシドとの混合物に加えられる。
R3がアルキルまたはアルアルキルである式IIの化合物は
R3がＨである式IIの化合物の従来的アルキル化によりま
たつくられることができる。例えばR3がＨである式IIの
エステル−イミドは炭酸カリウムのようなおだやかな塩
基の存在下にハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アル
アルキルと反応されることができる。
R3がＨである式IIの化合物の従来的アルキル化によりま
たつくられることができる。例えばR3がＨである式IIの
エステル−イミドは炭酸カリウムのようなおだやかな塩
基の存在下にハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アル
アルキルと反応されることができる。
本明細書において使用されるものとして用語アルキル、
アリール、アルアルキル、アルコキシ及びアルアルキル
オキシはアルキル部分が、もし存在するならば直鎖また
は分枝鎖であり且つ１〜６個の炭素原子、さらに特定的
には１〜４個の炭素原子を含有しそしてアリール部分
が、もし存在するならばフエニルである基を包含するが
しかしそれに限定されない。
アリール、アルアルキル、アルコキシ及びアルアルキル
オキシはアルキル部分が、もし存在するならば直鎖また
は分枝鎖であり且つ１〜６個の炭素原子、さらに特定的
には１〜４個の炭素原子を含有しそしてアリール部分
が、もし存在するならばフエニルである基を包含するが
しかしそれに限定されない。
次に新規な中間体の製造（参考例１〜４）及び本発明の
新規な方法（実施例１〜５）を例示する。
新規な方法（実施例１〜５）を例示する。
参考例１ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフエニル）ピペリジン−2,6−ジオン
（E1） カリウムｔ−ブトキシド（1.01g）を33°に維持された
テトラヒドロフラン（38ml）中のアミドマロン酸エチル
（1.38g）の溶液に加えた。25°に冷却後、４−フロロ
珪皮酸エチル（1.50g）を加えそしてその混合物を室温
で一夜かきまぜた。塩水を加え、混合物を酢酸エチル
（３×60ml）で抽出しそして有機溶液を乾燥させそして
蒸発させると粗製生成物を得た。溶離剤として乾燥エー
テルを用いてシリカゲル上でこれをクロマトグラフにか
けると表題の化合物（0.92g、43％）を得た。融点97〜9
9°1 H−ｎ・ｍ・ｒ(CDCl3) δ＝ 1.07 （t,J＝8Hz,3H） 2.67−2.90（m,2H） 3.50−3.84（m,2H） 4.00 （q,J＝8Hz,2H） 6.70−7.27（m,4H） 8.90 （br.s,1H） 参考例２ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
2,6−ジオン（E2） （ａ）窒素下ジメチルスルホキシド（50ml）中のＮ−メ
チルアミドマロン酸エチル（11.9g）のかきまぜた溶液
に水素化ナトリウム（80％、2.6g）をゆつくりと加え
た。水素発生が終りそして室温に暗色溶液を冷却した後
に追加のジメチルスルホキシド（10ml）と一緒に４−フ
ルオロ桂皮酸エチル（15.3g）を１回で加えそして19時
間室温で全体をかきまぜた。石油エーテル（３×16ml）
で抽出後、混合物をかきまぜそして氷酢酸（4.9ml）の
添加により中和し、次に酢酸エチル（75ml）及び水（35
ml）を添加した。有機溶液を分離し、塩水（30ml）、重
炭酸ナトリウム溶液（22ml）及び塩水で洗浄しそして最
後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させると
灰色がかつた白色の結晶固体（22.7g）を得、これをイ
ソプロピルエーテルで粉砕し、その後ろ過及び乾燥させ
ると白色結晶固体（20.0g、86％）として表題の化合物
を得た。融点91〜96°1 H−ｎ・ｍ・ｒ(CDCl3) δ＝ 1.10 （t,J＝8Hz,3H） 2.75−3.00（m,2H） 3.18 （s,3H） 3.50−3.90（m,2H） 4.10 （q,J＝8Hz,2H） 6.80−7.30（m,4H） （ｂ）無水ジメチルホルムアミド中の化合物E1の（±）
−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４′−フ
ルオロフエニル）ピペリジン−2,6−ジオン（1.0g）の
溶液をかきまぜそして約０°に冷却しそして沃化メチル
（0.67g）及び無水炭酸カリウム（0.51g）を加えた。混
合物を7.5時間０〜２°でかきまぜ、その後水で希釈し
そして酢酸エチル（100ml）で抽出した。抽出物を水及
び塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。蒸発させるとn.m.r.分光学により約90％の純度の淡
黄色油状物として表題の化合物を得た。
（４′−フルオロフエニル）ピペリジン−2,6−ジオン
（E1） カリウムｔ−ブトキシド（1.01g）を33°に維持された
テトラヒドロフラン（38ml）中のアミドマロン酸エチル
（1.38g）の溶液に加えた。25°に冷却後、４−フロロ
珪皮酸エチル（1.50g）を加えそしてその混合物を室温
で一夜かきまぜた。塩水を加え、混合物を酢酸エチル
（３×60ml）で抽出しそして有機溶液を乾燥させそして
蒸発させると粗製生成物を得た。溶離剤として乾燥エー
テルを用いてシリカゲル上でこれをクロマトグラフにか
けると表題の化合物（0.92g、43％）を得た。融点97〜9
9°1 H−ｎ・ｍ・ｒ(CDCl3) δ＝ 1.07 （t,J＝8Hz,3H） 2.67−2.90（m,2H） 3.50−3.84（m,2H） 4.00 （q,J＝8Hz,2H） 6.70−7.27（m,4H） 8.90 （br.s,1H） 参考例２ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
2,6−ジオン（E2） （ａ）窒素下ジメチルスルホキシド（50ml）中のＮ−メ
チルアミドマロン酸エチル（11.9g）のかきまぜた溶液
に水素化ナトリウム（80％、2.6g）をゆつくりと加え
た。水素発生が終りそして室温に暗色溶液を冷却した後
に追加のジメチルスルホキシド（10ml）と一緒に４−フ
ルオロ桂皮酸エチル（15.3g）を１回で加えそして19時
間室温で全体をかきまぜた。石油エーテル（３×16ml）
で抽出後、混合物をかきまぜそして氷酢酸（4.9ml）の
添加により中和し、次に酢酸エチル（75ml）及び水（35
ml）を添加した。有機溶液を分離し、塩水（30ml）、重
炭酸ナトリウム溶液（22ml）及び塩水で洗浄しそして最
後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させると
灰色がかつた白色の結晶固体（22.7g）を得、これをイ
ソプロピルエーテルで粉砕し、その後ろ過及び乾燥させ
ると白色結晶固体（20.0g、86％）として表題の化合物
を得た。融点91〜96°1 H−ｎ・ｍ・ｒ(CDCl3) δ＝ 1.10 （t,J＝8Hz,3H） 2.75−3.00（m,2H） 3.18 （s,3H） 3.50−3.90（m,2H） 4.10 （q,J＝8Hz,2H） 6.80−7.30（m,4H） （ｂ）無水ジメチルホルムアミド中の化合物E1の（±）
−トランス−３−エトキシカルボニル−４−（４′−フ
ルオロフエニル）ピペリジン−2,6−ジオン（1.0g）の
溶液をかきまぜそして約０°に冷却しそして沃化メチル
（0.67g）及び無水炭酸カリウム（0.51g）を加えた。混
合物を7.5時間０〜２°でかきまぜ、その後水で希釈し
そして酢酸エチル（100ml）で抽出した。抽出物を水及
び塩水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。蒸発させるとn.m.r.分光学により約90％の純度の淡
黄色油状物として表題の化合物を得た。
参考例３ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオ
ン（E3） 酢酸エチル（50ml）中のアミドマロン酸エチル（17.5
g、70％で1.0当量）の溶液をナトリウムメトキシド（7.
6グラム）含有酢酸エチル（200ml）中の桂皮酸エチル
（21.6グラム、90％で0.1モル）の溶液に20℃で0.5時間
にわたつて加えた。20℃で８時間そして５℃で72時間か
きまぜた。次にスラリを水（200ml）と酢酸（2.5当量）
との混合物に加えた。
（４′−フルオロフエニル）−ピペリジン−2,6−ジオ
ン（E3） 酢酸エチル（50ml）中のアミドマロン酸エチル（17.5
g、70％で1.0当量）の溶液をナトリウムメトキシド（7.
6グラム）含有酢酸エチル（200ml）中の桂皮酸エチル
（21.6グラム、90％で0.1モル）の溶液に20℃で0.5時間
にわたつて加えた。20℃で８時間そして５℃で72時間か
きまぜた。次にスラリを水（200ml）と酢酸（2.5当量）
との混合物に加えた。
酢酸エチルに富んでいる部分を分離後、溶媒を減圧下蒸
発させそしてプタンを添加することによりプロパン−２
−オールからの結晶化により生成物を単離した。収量＝
5.2グラム。
発させそしてプタンを添加することによりプロパン−２
−オールからの結晶化により生成物を単離した。収量＝
5.2グラム。
生成物は20％メチルエステルと80％エチルエステルとの
混合物であつた。
混合物であつた。
Ｎ−メチル均等物（E2）とのNMR及びHPLC比較により構
造が確認された。
造が確認された。
参考例４ （±）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−
（４′−フルオロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
2,6−ジオン（E4） 酢酸エチル（100ml）中のｐ−フロロベンズアルデヒド
（100g）の溶液を、10〜20℃の温度に維持している酢酸
エチル（900ml）中のナトリウムメトキシド（105g）の
混合物にゆつくりと加えそして15〜25℃でさらに30分間
かきまぜた。次に15〜25℃に温度を維持しながら酢酸エ
チル（200ml）中の乾燥Ｎ−メチルアミドマロン酸エチ
ル（139g）の溶液を１時間にわたつて加えそしてさらに
１〜２時間かきまぜた。得られた混合物を水（475ml）
中の酢酸（120g）の溶液に加えそして15分間かきまぜ
た。より少ない水性層を次に分離しそして捨てた。溶媒
に富んでいる部分を飽和塩水（250ml）で洗浄した。真
空蒸留により溶媒を除去しそしてプロパン−２−オール
と置き換え、次にかきまぜながら冷却して結晶表題化合
物を得た。30分にわたつて水（600ml）を加えそして15
〜25℃で１〜２時間混合物をかきまぜた。生成物をろ過
しそして水、次にイソプロピルエーテルで洗浄した後乾
燥させた。収率80〜90％ 実施例１ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E5） テトラヒドロフラン（80ml）中の化合物E2の（±）−ト
ランス−３−エトキシカルボニル−４−（４′−フルオ
ロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−2,6−ジオン（1
8.0g）を、40°以下の温度に維持しながら、窒素下テト
ラヒドロフラン（40ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（6.0g）の溶液にゆつくりと加えた。添加が完了した
とき、反応混合物を一夜室温でかきまぜ、次に約７時間
50°に温めそして最後に室温で一夜かきまぜた。
（４′−フルオロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−
2,6−ジオン（E4） 酢酸エチル（100ml）中のｐ−フロロベンズアルデヒド
（100g）の溶液を、10〜20℃の温度に維持している酢酸
エチル（900ml）中のナトリウムメトキシド（105g）の
混合物にゆつくりと加えそして15〜25℃でさらに30分間
かきまぜた。次に15〜25℃に温度を維持しながら酢酸エ
チル（200ml）中の乾燥Ｎ−メチルアミドマロン酸エチ
ル（139g）の溶液を１時間にわたつて加えそしてさらに
１〜２時間かきまぜた。得られた混合物を水（475ml）
中の酢酸（120g）の溶液に加えそして15分間かきまぜ
た。より少ない水性層を次に分離しそして捨てた。溶媒
に富んでいる部分を飽和塩水（250ml）で洗浄した。真
空蒸留により溶媒を除去しそしてプロパン−２−オール
と置き換え、次にかきまぜながら冷却して結晶表題化合
物を得た。30分にわたつて水（600ml）を加えそして15
〜25℃で１〜２時間混合物をかきまぜた。生成物をろ過
しそして水、次にイソプロピルエーテルで洗浄した後乾
燥させた。収率80〜90％ 実施例１ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E5） テトラヒドロフラン（80ml）中の化合物E2の（±）−ト
ランス−３−エトキシカルボニル−４−（４′−フルオ
ロフエニル）−Ｎ−メチルピペリジン−2,6−ジオン（1
8.0g）を、40°以下の温度に維持しながら、窒素下テト
ラヒドロフラン（40ml）中の水素化アルミニウムリチウ
ム（6.0g）の溶液にゆつくりと加えた。添加が完了した
とき、反応混合物を一夜室温でかきまぜ、次に約７時間
50°に温めそして最後に室温で一夜かきまぜた。
水（30ml）、次に水酸化ナトリウム10％水溶液（6.0m
l）の注意深い添加により分解を行なつた。加水分解さ
れた混合物を１ 1/2時間かきまぜた後、沈殿した塩をろ
過し、これを酢酸エチル（50ml）で洗浄した。ろ過物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発させると固
体生成物を得、これをエーテルで粉砕し、ろ過しそして
乾燥すると表題の化合物（9.0g、65％）を得た。融点12
2〜126°1 H−n.m.r(DMSO−d6) δ＝1.56−1.92（m,5H） 2.15−2.29（m,4H） 2.77−2.85（d,1H） 2.88−2.99（m,1H） 3.02−3.14（m,2H） 3.38 （s,1H） 7.06−7.29（m,4H） 分割 表題化合物E5（8.6g）及び（＋）−２′−ニトロタルト
ラニル酸（10.4g）を温いアセトン（70ml）中に溶解し
そして水（1.9ml）を加えた。冷却しそして２日間５°
で放置した後、結晶質の塩をろ過し、アセトンで洗浄し
そして真空乾燥した（7.7g、39％）。
l）の注意深い添加により分解を行なつた。加水分解さ
れた混合物を１ 1/2時間かきまぜた後、沈殿した塩をろ
過し、これを酢酸エチル（50ml）で洗浄した。ろ過物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥させそして蒸発させると固
体生成物を得、これをエーテルで粉砕し、ろ過しそして
乾燥すると表題の化合物（9.0g、65％）を得た。融点12
2〜126°1 H−n.m.r(DMSO−d6) δ＝1.56−1.92（m,5H） 2.15−2.29（m,4H） 2.77−2.85（d,1H） 2.88−2.99（m,1H） 3.02−3.14（m,2H） 3.38 （s,1H） 7.06−7.29（m,4H） 分割 表題化合物E5（8.6g）及び（＋）−２′−ニトロタルト
ラニル酸（10.4g）を温いアセトン（70ml）中に溶解し
そして水（1.9ml）を加えた。冷却しそして２日間５°
で放置した後、結晶質の塩をろ過し、アセトンで洗浄し
そして真空乾燥した（7.7g、39％）。
塩（7.6g）を水中に懸濁しそしてやや過剰の希塩酸を加
えてそのタルトラニリル酸を沈殿させ、これをろ過しそ
して水で洗浄した。ろ過物を炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にしそして酢酸エチル（全量60ml）で抽出しそして炭
酸ナトリウム及び水で抽出物を洗浄しそして無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。蒸発すると結晶固体として
（−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンを得、こ
れをエーテル／石油エーテル（沸点60〜80°）で粉砕
し、ろ過しそして乾燥した（3.1g、95％回収）。融点10
2〜103°。〔α〕D26（Ｃ＝５、アセトン中）−37° 実施例２ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジン 化合物E1の（±）−トランス−３−エトキシカルボニル
−４−（４′−フルオロフエニル）ピペリジン−2,6−
ジオン（2.0g）を４時間還流しているテトラヒドロフラ
ン（50ml）中で水素化アルミニウムリチウム（0.58g）
で還元した。実施例５において記載したとおりにして処
理すると固体として表題化合物（0.28g、22％）を得
た。
えてそのタルトラニリル酸を沈殿させ、これをろ過しそ
して水で洗浄した。ろ過物を炭酸ナトリウム溶液で塩基
性にしそして酢酸エチル（全量60ml）で抽出しそして炭
酸ナトリウム及び水で抽出物を洗浄しそして無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。蒸発すると結晶固体として
（−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジンを得、こ
れをエーテル／石油エーテル（沸点60〜80°）で粉砕
し、ろ過しそして乾燥した（3.1g、95％回収）。融点10
2〜103°。〔α〕D26（Ｃ＝５、アセトン中）−37° 実施例２ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチルピペリジン 化合物E1の（±）−トランス−３−エトキシカルボニル
−４−（４′−フルオロフエニル）ピペリジン−2,6−
ジオン（2.0g）を４時間還流しているテトラヒドロフラ
ン（50ml）中で水素化アルミニウムリチウム（0.58g）
で還元した。実施例５において記載したとおりにして処
理すると固体として表題化合物（0.28g、22％）を得
た。
実施例３ （±）−トランス−４−（４′フルオロフエニル）−３
−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E7） トルエン（150ml）中の化合物E4（34g）を窒素下０〜５
℃の温度に維持しているテトラヒドロフラン（50ml）／
トルエン（150ml）混合物中の水素化アルミニウムリチ
ウム（10g）のスラリにゆつくりと加えた。（テトラヒ
ドロフラン／トルエン中の水素化アルミニウムリチウム
の市販の溶液がまた成功的に使用された）。混合物をさ
らに１〜５時間かきまぜそして次に一夜放置して15〜25
℃に温めた。水（10ml）、15％希水酸化ナトリウム（10
ml）及び水（30ml）の注意深くコントロールされた添加
により過剰水酸化アルミニウムリチウムを分解させた。
次に固体をろ過により除去しそしてトルエン（100ml）
中で再スラリ化した。合併されたトルエンに富んでいる
層を低い容量（75ml）に濃縮しそして石油エーテル〔10
0-120〕（25ml）中に注入した。８〜24時間かきまぜた
後、ろ過により生成物を単離し、石油エーテル（10ml）
で洗浄しそして乾燥した。収率＝65〜75％ 実施例４ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン 化合物E7（5g）をアセトン（50ml）中に溶解しそして15
〜25℃のアセトン（50ml）中の（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸（11.25g）の溶液に加えた。混合物を15〜25
℃で１時間かきまぜ、次に０〜10℃でさらに１時間かき
まぜた。結晶質の塩をろ過し、アセトンで洗浄しそして
乾燥した。収率＝40〜45％ 塩（6g）を水及び二塩化メチレン（MDC）中に懸濁させ
た。水酸化ナトリウムを用いて（−）−トランス−４−
（４′−フルオロフエニル）−３−ヒドロキシメチル−
Ｎ−メチルピペリジンをMDC中に抽出した。MDCに富んだ
部分を蒸発させると油状物を得、これをトルエン中に再
溶解させた。蒸発によりトルエンを除去して油状物を得
た。ヘプタンを添加しそして粉砕すると結晶固体を得、
これをろ過しそして乾燥した。収率＝85〜89％、〔α〕
D26＝−35°（Ｃ＝メタノール中１％） 参考例５ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E9） 水素化アルミニウムリチウム（3.24g、0.085モル）を窒
素の雰囲気下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（200ml）
にかきまぜながら加えた。次に濃硫酸（2.16ml）を滴下
して加えそして混合物を１時間０℃でかきまぜて水素化
アルミニウムの溶液を得た。乾燥テトラヒドロフラン
（199ml）中の溶液としてイミド（E2、10.0g、0.034モ
ル）を加えそして混合物を０〜５℃で４〜５時間、次に
室温で一夜かきまぜた。水酸化ナトリウム（40％水溶液
の16.2ml）を加えそして得られた沈殿物をろ過しそして
洗浄した。ろ過を数回繰り返してくもりを除去し、次に
ろ過物及び洗浄液を真空蒸発させてオレンジ色油状物
（6.9g、91％）として生成物を得、これをエーテルから
結晶化させることができた。融点122〜３℃
−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E7） トルエン（150ml）中の化合物E4（34g）を窒素下０〜５
℃の温度に維持しているテトラヒドロフラン（50ml）／
トルエン（150ml）混合物中の水素化アルミニウムリチ
ウム（10g）のスラリにゆつくりと加えた。（テトラヒ
ドロフラン／トルエン中の水素化アルミニウムリチウム
の市販の溶液がまた成功的に使用された）。混合物をさ
らに１〜５時間かきまぜそして次に一夜放置して15〜25
℃に温めた。水（10ml）、15％希水酸化ナトリウム（10
ml）及び水（30ml）の注意深くコントロールされた添加
により過剰水酸化アルミニウムリチウムを分解させた。
次に固体をろ過により除去しそしてトルエン（100ml）
中で再スラリ化した。合併されたトルエンに富んでいる
層を低い容量（75ml）に濃縮しそして石油エーテル〔10
0-120〕（25ml）中に注入した。８〜24時間かきまぜた
後、ろ過により生成物を単離し、石油エーテル（10ml）
で洗浄しそして乾燥した。収率＝65〜75％ 実施例４ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン 化合物E7（5g）をアセトン（50ml）中に溶解しそして15
〜25℃のアセトン（50ml）中の（−）−ジ−ｐ−トルオ
イル酒石酸（11.25g）の溶液に加えた。混合物を15〜25
℃で１時間かきまぜ、次に０〜10℃でさらに１時間かき
まぜた。結晶質の塩をろ過し、アセトンで洗浄しそして
乾燥した。収率＝40〜45％ 塩（6g）を水及び二塩化メチレン（MDC）中に懸濁させ
た。水酸化ナトリウムを用いて（−）−トランス−４−
（４′−フルオロフエニル）−３−ヒドロキシメチル−
Ｎ−メチルピペリジンをMDC中に抽出した。MDCに富んだ
部分を蒸発させると油状物を得、これをトルエン中に再
溶解させた。蒸発によりトルエンを除去して油状物を得
た。ヘプタンを添加しそして粉砕すると結晶固体を得、
これをろ過しそして乾燥した。収率＝85〜89％、〔α〕
D26＝−35°（Ｃ＝メタノール中１％） 参考例５ （±）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルピペリジン（E9） 水素化アルミニウムリチウム（3.24g、0.085モル）を窒
素の雰囲気下０℃で乾燥テトラヒドロフラン（200ml）
にかきまぜながら加えた。次に濃硫酸（2.16ml）を滴下
して加えそして混合物を１時間０℃でかきまぜて水素化
アルミニウムの溶液を得た。乾燥テトラヒドロフラン
（199ml）中の溶液としてイミド（E2、10.0g、0.034モ
ル）を加えそして混合物を０〜５℃で４〜５時間、次に
室温で一夜かきまぜた。水酸化ナトリウム（40％水溶液
の16.2ml）を加えそして得られた沈殿物をろ過しそして
洗浄した。ろ過を数回繰り返してくもりを除去し、次に
ろ過物及び洗浄液を真空蒸発させてオレンジ色油状物
（6.9g、91％）として生成物を得、これをエーテルから
結晶化させることができた。融点122〜３℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジヤー・トーマス・マーチン イギリス国，エセツクス州，シーエム19・ ５エイデイ，ハーロー，ザピナクルズ，コ ールドハーバーロード，ビーチヤムフアー マシユーチカルズ内
Claims (2)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Arは式 （式中、ＸはC1-4アルキル、アルコキシ、トリフルオロ
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、メチルチオ及びアル
アルキルオキシからなる群から選ばれる）の基でありそ
して R3は水素、アルキルまたはアルアルキルである〕の化合
物を製造する方法において、 式（II） （式中、Ar及びR3は式（Ｉ）に関して定義したとおりで
ありそしてR4はアルキルである）の化合物を還元するこ
とを特徴とする式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 - 【請求項２】還元が金属水素化物還元剤を用いて行われ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| GB858520153A GB8520153D0 (en) | 1985-08-10 | 1985-08-10 | Chemical process |
| GB8612579 | 1986-05-23 | ||
| GB8520153 | 1986-05-23 | ||
| GB868612579A GB8612579D0 (en) | 1986-05-23 | 1986-05-23 | Chemical process |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP6133871A Expired - Lifetime JPH08809B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-05-25 | 中間体化合物及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6133871A Expired - Lifetime JPH08809B2 (ja) | 1985-08-10 | 1994-05-25 | 中間体化合物及びその製造方法 |
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| BG (1) | BG61319B2 (ja) |
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| DK588289D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Ny heterocyklisk kemi |
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