JPS6239566A - 化学方法 - Google Patents

化学方法

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JPS6239566A
JPS6239566A JP61185429A JP18542986A JPS6239566A JP S6239566 A JPS6239566 A JP S6239566A JP 61185429 A JP61185429 A JP 61185429A JP 18542986 A JP18542986 A JP 18542986A JP S6239566 A JPS6239566 A JP S6239566A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリールピペリジンカルビノールｔｎ造するだ
めの新規な化学的方法に関しそしてその方法において使
用される新規な中間体に関する。
英国特許第１４２２２６３号及び米国特許第４００７１
９６号は弐Ａ （：＃、Ｒ’は水素、トリフルオロ（Ｃ，〜４）アルキ
ル、アルキルまたはアル中ニルでろり　Ｈｌは１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルキニル基を表わ
すかあるいは場合によりＣＩ　’＝４フルキル、アルキ
ルチオ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ
、メチルスルホニルまタハメチレンジオキシにより置換
されたフェニル基を表わすかあるいはテトラヒドロナフ
チルを表わしヤシ、ハロゲン、メチルチオまたはアルア
ルキルオ゛−キシを表わす）の化合物を開示している。
弐Ａの化合物は抗うつ剤としてこれを有用にする薬理学
的性質を有するとして開示されている。
特に価値があると判明した一つの化合物は（→−トラン
ス配置にあるパロキセテン（Ｒ＠＝Ｈ。
Ｒ２＝５−（１，３−ベンズジオキシリル）。
Ｘ＝４−Ｆ）である。
上記＠計において、弐Ａの化合物は弐ＢＣＨ，ＯＨ （式中、１１及びＸは上に定義したとおりである）の中
間体を用いてつくられた。
弐Ｂのピペリジンカルビノールは複合金属水素化物還元
剤を用いての式Ｃ のエステルの還元によ抄つくられる。
弐〇の化合物は（Ｒ１がメチルである場合の）アレコリ
ンまたはアレコリン同族体を臭化フェニル（または置換
フェニル）マグネシウムと反応させることにより得られ
る。
この方法はアレコリンが強力な刺激物質であるという欠
点を有しそして式Ｃのエステルが７ｘ形態化合物とトラ
ンス形態化合物との混合物として得られる欠点を有する
。
本発明者はアレコリンの使用を有利に避けそして良好な
全体的収率でトランス−異性体を選択的に製造するピペ
リジンカルビノールの新規な製造方法を今や見い出した
０ したがって、本発明は、式（１） （式中、　Ａｒ　はアリールまたは置換アリール基を表
わしセしてＲ３は水素、アルキルまたはアルアルキル基
を表わす）の化合物ｔ−製造する方法において。
式ω） Ｒ’ （式中、Ａｒ及びＲ３は式（１）のために定義したとお
りでありそしてＲ４はアルキル基である）の化金物を還
元することよりなる製造方法を提供する。
Ｘは弐Ａのために定義したとおりである）であってよい
。好ましくはＸは弗素または水素であり、Ｒ３は水素、
メチルまたはベンジルでありセしてＲ４はエチルである
。
Ｒ元はテトラヒドロフランのような不活性溶媒中でまた
はテトラヒドロフラン／トルエン混合物中で金属水素化
物、例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ア
ルミニウムを用いて都合よく行なわれることが出来る。
式■の化合物はトランス形態で得られるがしかし光学対
掌体の混合物として得られる。その化合物は光学的に活
性な酸、例えば（ト）−２’−二）ロタルトラニル酸ま
たは（→−ジーｐ−トＩオイル酒石酸の使用によるよう
な従来の方法によシそれらの光学対掌体形に分割される
ことができる。
式■の化合物は英国特許第１４２２２６３号または米国
特許第４００７１９６号に記載された方法を使用する弐
Ａの化合物の製造における中間体として使用されること
ができる。
例えばパロキセテンをつくるために、Ｃ−）−ｒ５ンス
形態おける式（１）の化合物（但しＡｒは保護するため
にＲ３はメチルである）は塩化チオニルまたは塩化ペン
ゼ／スルホニルと反応されそして次にナトリクム３．４
−メチレンジオキシフェノキシドと反応される。次にＮ
−メチル基はりｏｏ蟻酸フェニルとの反応によりｆｌｔ
き換えられ、次にＫＯＨを用いて脱アシル化しでＲ”　
ｓ＝　Ｈを得る０ 本発明はまた新規な化合物として式■の中間体を提供す
る。好ましい置換基は式Ｉのために例示されたとおりで
ある。
弐〇Ｉ）の化合物はアルキルエステルまたはアリールエ
ステルのような適当な桂皮酸のエステルと式％式％ （式中１１及びＲ４は前に定義したとおりである）のア
ミドマロン酸アルキルとの反応によ抄つくられることが
できる。
その反応は塩基／溶媒システム、例えば水素化ナトリウ
ム／ジメチルスルホキシド、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン中のカリウム第三ブトキクドまたは酢酸エチ
ル中のナトリウムメトキシドまたはエトキシド中におい
て縮合反応として行なわれるととができる。
有利には１式■の化合物は適当なベンズアルデヒドから
その場で桂皮酸エステルを形成する“単一容器（ｓｉｎ
ｇｌｅ　ｐｏｔ）”反応としてつくられる。例えば適当
なアミドマロン酸アルキルは６酸エテル中のぺ／ズアル
デヒドとナトリウムメトキシドとの混合物に加えられる
。
Ｒ３がアルキルまたはアルアルキルである式■の化合物
はＲｓがＨである式■の化合物の従来的アルキル化によ
りまたつくられることができる。
例えばＲｓがＨである式ｎのエステル−イミドは炭酸カ
リウムのようなおだやかな塩基の存在下にハロゲン化ア
ル中ルまたはハロゲン化アルアルキルと反応されること
ができる。
式■の新規な中間体を製造する上記の方法はまた本発明
の部分を形成する。
本明細書において使用されるものとして用語アルキル、
アリール、アルアルキル、アルコキシ及びアルアルキル
オキシはアルキル部分が、もし存在するならば直鎖また
は分枝鎖であり且つ１〜６個の炭素原子、さらに特定的
には１〜４個の炭素原子を含有しそしてアリール部分が
、もし存在するならばフェニルである基を包含するがし
かしそれに限定されない。
次の実施例は本発明の新規な中間体の製造（実施例１〜
４）及び本発明の新規な方法（実施例５〜９）を例示す
る。温度は℃におけるものである。
実施例１ （ト）−トランス−３−エトキシカルボニル−４−カリ
ウムｔ−ブトキシド（１，０１Ｐ）を３３°に維持され
たテトラヒドロフラン（３８ｍ）中のアミドマロン酸エ
チル（１，３１）の溶液に加えた。
２ｃｆ′ニ冷却後、４−７ＧｌＯ珪皮酸−ｃｙル（ｘ、
５ｏｒ）を加えそしてその混合物を呈温で一夜かきまぜ
た。
塩水を加え、混合物を酢酸エチル（３Ｘ６０ｄ）で、抽
出しそして有機溶液を乾燥させそして蒸発させると粗製
生成物を得た。溶離剤として乾燥エーテルを用いてシリ
カゲル上でこれをクロマトグラフにかけると表題の化合
物（０，９２Ｆ、４３％）を得た。
融点９７〜９９゜ ’Ｈ−ｎ−ｍ−ｒ（ＣＤＣＩ δ＝　　　１．０７　　　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　３Ｈ
）２．６７−２．９０　　（ｍ、　２Ｈ）３．５０−３
．８４　　（ｍ、　２Ｈ）４．００　　　（ｑ、　Ｊ＝
８Ｈｚ、　２Ｈ）６．７０−７．２７　　（ｍ、　４Ｈ
）８．９０　　　　（ｂｒ、　　ｓ、　　ＩＨ）実施例
２ （＆）　　窒ｉ下ジメチルスルホキシド（５０ｄ）中の
Ｎ−メチルアミドマロン酸エチル（１ｔ、９ｒ）のかき
まぜた溶液に水素化ナトリウム（８０チ、２．６Ｆ）を
ゆつ〈抄と加えた。水素発生が終りセして呈温に暗色溶
液を冷却した鰺頒加のジメチルスルホキ７ド（１０ｇ／
）と−緒に４−フルオロ桂皮２エチル（１５，３Ｆ）’
ｔ−１回で加えそして１９時間呈温で全体をかきまぜた
。石油エーテル（３Ｘ１６ｍ）で抽出後、混合物をかき
まぜそして氷酢酸（４，９ｙ）の添加により中和し、次
に酢酸エチル（７５ｍＡ）及び水（３５ｍｇ）を添加し
た口有機溶液を分離し、塩水（３０ゴ）１重炭酸ナトリ
ウム溶液（２２ｄ）及び塩水で洗浄しそして最後に無水
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発させると灰色がか
った白色の結晶固体（２２，７Ｐ）ｔ−得、これをイン
グロビルエーテルで粉砕し、その後ろ過及び乾燥させる
と白色結晶固体（２０，Ｏｆ、８６チ）として表題の化
合物を得た。融点９１〜９６゜ ”、Ｈ−’ｎ−ｍ、ｒ、　（ＣＤＣＩＩ）δ＝　　１．
１０　　　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　３Ｈ）２．７５−３
．００　　（ｍ、　２Ｈ）３．１８　　　（ｓ、　３Ｈ
） ３．５０−３．９０　　（ｍ、　２Ｈ）４．１０　　　
（ｑ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　２Ｈ）６．８０−７．３０　
　（ｍ、　４Ｈ）（ｂ）　　無水ジメチルホルムアミド
中の化合物Ｅｌの（ト）−トランス−３−エトキシカル
ボニル−４−（４′−フルオロフェニル）ピペリジン−
２，６−ジオン（１，Ｏｆ）の溶液をかきまぜそして約
θ°に冷却しそして沃化メチル（０，６７Ｆ）及び無水
炭酸カリクム（０，５１ｒ）ｔ−加えた。混合物ｔ７．
５時間θ〜２°でかきまぜ、その抜水で希釈しそして酢
酸エチル（１００Ｍｔ）で抽出した。抽出物を水及び塩
水で洗浄しそして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸
発させるとｎ、　ｍ、　ｒ、分光学により約９０％の純
度の淡黄色油状物として表題の化合物を得た。
実施例３ 酢酸エチル（５０ｍ）中のアミドマロン酸エチル（１７
，５Ｐ、７０チで１．０当−Ｕ）の溶液をナトリウムメ
トキシド（７，６グラム）含有酢酸エチル（２０６ｒｎ
ｔ）中の桂皮酸エチル（２１，６グラム、９０チで０．
１モル）の溶液に２００で０．５時間にわたって加えた
。２０℃で８時間セして５Ｃで７２時間かきまぜた。次
にスラリを水（２００ｍ１）と酢酸（２，５当Ｍ）との
混合物に加えた。
酢酸エチルに富んでいる部分を分離後、溶媒を減圧下蒸
見させそしてヘプタンを添加することによりプロパン−
２−オールからの結晶化により生成物を単離した。収ｆ
ｔ＝５．２グラム。
生成物は２０チメチルエステルと８０％エチルエステル
との混合物であった。
Ｎ−メチル均等物（Ｅ２）とのＮＭＲ及びＨＰＬＣ比較
により構造が確認された。
６酸エテル（１００ｄ）中のｐ−７０ロベンズ７４デヒ
ド（１００Ｆ）の溶液を％１０〜２０℃の温度に維持し
ている酢酸エチル（９０Ｃ１ｄ）中のナトリウムメトキ
シド（１０５Ｆ）の混合物にゆっくりと加えそして１５
〜２５℃でさらに３０分間かきまぜた。次に１５〜２５
℃に温度を維持しながら酢酸エチル（２００ｄ）中の乾
燥Ｎ−メチルアミドマロン酸エチル（１３９９）の溶液
を１時間にわたって加えそしてさらに１〜２時間かきま
ぜた。得られた混合物を水（４７５ｍ）中の酢酸（１２
０Ｆ）の溶液に加えそして１５分間かきまぜた。より少
ない水性層を次に分離しそして捨てた。溶媒に富んでい
る部分を飽和塩水（２ｓ　ｏ−）で洗浄した。真窒蒸留
により溶媒を除去しそしてプロパン−２−オールと置き
換え、次にかきまぜながら冷却して結晶表題化合物を得
た。３０分にわたって水（６０（ｌｄ）を加えそして１
５〜２５Ｃで１〜２時間混合物をかきまぜた。生成物を
ろ過しそして水、次にイングロビルエーテルで洗浄した
後乾燥させた。収率８０〜９０％ 実施例５ （Ｅ５） テトラヒドロフラン（８ＯＮｄ）中の化合物Ｅ２の（ト
）−ト５７スー３−エトキシカルボニル−４−（４′−
フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−２，６−
ジオン’（１８，Ｏｆ）を、４０’以下の温度に維持し
ながら、窒素下テトラヒドロフラン（４０ｍ）中の水素
化アルミニ９ムリテ９ム（６，。
ｆ）の溶液にゆっくりと加えた。添加が完了し九とき１
反応混合物を一夜寥温でかきまぜ、次に約７時間５０°
に温めそして最後に型温で一夜かきまぜた。
水（３０ｍ）、次に水酸化ナトリウム１０％水溶液（６
，０ｄ）の注意深い添加により分解を行なった。加水分
解された混合物を１″一時間かきまぜ−ま た後、沈殿した塩をろ過し、これを酢酸エチル（５０Ｍ
ｔ）で洗浄した。ろ過物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させそして蒸発させると固体生成物を得、これをエーテ
ルで粉砕し、ろ過しそして乾燥すると表題の化合物（９
，ｏｒ、６５％）を得た。融点１２２〜１２６゜ ＩＨ−ｎ、　ｒｎ、　ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ＠　）δ＝　
１．５６−１．９２　　（ｍ、　５Ｈ）２．１５−２．
２９　　（ｍ、　４Ｈ）２．７７−２．８５　　（ｄ、
ＩＨ） ２．８８−２．９９　　（ｍ、　ＩＨ）３．０２−３．
１４　　（ｍ、　２Ｈ）３．３８　　　（ｓ、ＩＨ） ７．０６−７．２９　　（ｍ、　４）Ｉ）分割 表題化合物Ｅｓ（ｓ、６ｒ）及び（ト）−２′−二トロ
タルトラニル酸（１０，４Ｆ）を温いアセトン（７０ｍ
ｇ）中に溶解しそして水（１，９Ｍりを加えた。冷却し
そして２日間５°で放置した後、結晶質の塩をろ過し、
アセト／で洗浄しセして臭突乾燥した（７．７１３９％
）。
塩（７，６Ｆ　’）を水中に懸濁しそしてやや過剰の希
塩酸を加えてそのタルトラニリル酸を沈殿させ。
これをろ過しそして水で洗浄した。ろ過物を炭酸ナトリ
ウム溶液で塩基性にしそして酢酸エチル（全量６０ｍ）
で抽出しそして炭酸ナトリウム及び水で抽出物を洗浄し
そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発すると結
晶固体として（→−トランスー４−　（４’−フルオロ
フェニル）−３−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルビペリ
ジ／を得、これをエーテル／石油エーテル（沸点６０〜
８ｏ０）で粉砕し、ろ過しそして乾燥した（ａ、ｘｒ、
９ｓ％回収）。融点１０２〜１０３°ｏ　（α）ｐ”　
（Ｃ＝　５．７−１＝トン中）−３７゜ 実施例６ 化合物Ｅ１の（１）−トランス−３−エトキシカルボニ
ル−４−（４’−フルオロフェニル）ヒベリシ７−２．
６−ジ、ｔ−ｙ（２，０Ｆ）ｅ４時間ｄａしているテト
ラヒドロフラン（５０ｄ）中で水素化アルミニウムリチ
ウム（０，５８Ｆ）で還元した。実施例５＆Ｃおいて記
載したとおりにして処理すると固体として表題化合物（
０，２８Ｆ、２２チ）を得た。
実施例７ （Ｅ７） トルエン（１５０ｄ）中の化合物Ｅ　４　（３４Ｆ）を
窒素下０〜５Ｃの温度に維持しているテトラヒドロフラ
ン（５０ｍ）／トルエン（１５０ｍ）混合物中の水素化
アルミニウムリチウム（１０２）のスラリにゆっくりと
加えた。（テトラヒドロフラン／トルエン中の水素化ア
ルミニウムリチウムの市販の溶液がまた成功的に使用さ
れた）。混合物をさらに１〜５時間かきまぜそして次に
一夜放置して１５〜２５℃に温めた。水（１０ｄ）％　
１５％希水酸化ナトリウム（１０ｍ）及び水（３０ｍｊ
）の注意深くコントロールされた添加により過剰水酸化
アルミニウムリチウムを分解させた。次に固体をろ過に
より除去しそしてトルエン（１００ｄ）中で再スラリ化
した。合併されたトルエンに富んでいる層を低い容量（
７５ｍ）に濃縮しそして石油エーテル（１００−１２０
）（２５ゴ）中に注入した。８〜２４時間かきまぜた後
、ろ過により生成物を単離し、石油エーテル（１０ｄ）
で洗浄しそして乾燥した。
収率＝６５〜７５チ 実施例８ 化合物Ｅ７（５ｆ）をアセトン（Ｓｏｄ）中に溶解しそ
して１５〜２５℃のアセトン（５０ｄ）中の（→〒ジー
上−トルオイル酒石酸（ｘｘ、ｚｓｒ）の溶液に加えた
。混合物を１５〜２５℃で１時間かきまぜ、次に０〜１
０℃でさらに１時間かきまぜた。
結晶質の塩をろ過し、アセト／で洗浄しそして乾燥した
。収率＝４０〜４５％ 塩（６２）を水及び二塩化メチレン（ＭＤＣ）中に懸濁
させた。水酸化す）　ＩＪウムを用いて（→−上フラン
ス−４−４’−フルオロフェニル）−３−ヒドロ中７メ
チルーＮ−メチルピペリジンをＭＤＣ中に抽出した。Ｍ
ＤＣに富んだ部分を蒸発させると油状物を得、これをト
ルエン中に再溶解させた。
蒸発によりトルエンを除去して油状物を得た。ヘゲタン
を添加しそして粉砕すると結晶固体を得、これをろ過し
そして乾燥した。収率＝８５〜８９−１〔α）Ｉ？’　
−−３５°（Ｃ−メタノール中１％）実施例９ （Ｅ９） 水素化アルミニウムリテクム（３，２４ｒ％０．０８５
そル）を窒素の雰囲気下０℃で乾燥テトラヒドロフラン
（２００ｄ）にかきまぜながら加えた。次に濃硫酸（２
，１６ｓｄ）を滴下して加えそして混合物を１時間Ｏ℃
でかきまぜて水素化アルミニウムの溶液を得た。乾燥テ
トラヒドロフラン（１９９Ｍ１）中の溶液としてイミド
（［２，１０，Ｏｒ％０．０３４モル）を加えそして混
合物を０〜５℃で４〜５時間１次に室温で一夜かきまぜ
た。水酸化ナトリウム（４０チ水溶液のＸＳ、２ＴＭり
を加えそして得られた沈殿物をろ過しそして洗浄した。
ろ過を数回繰り返してくもりを除去し、次にろ過物及び
洗浄液を真空蒸発させてオレンジ色油状物（６，９Ｆ、
９１％）として生成物を得、これをエーテルから結晶化
させることができた。融点１２２〜３℃ 代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａｒはアリールまたは置換アリールでありそし
    てＲ＾３は水素、アルキルまたはアルアルキルである）
    の化合物を製造する方法において、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａｒ及びＲ＾３は式（ I ）に関して定義した
    とおりでありそしてＲ＾４はアルキルである）の化合物
    を還元することを特徴とする方法。
  2. （２）Ａｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、アルコキ
    シ、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、メ
    チルチオ及びアルアルキルオキシからなる群から選ばれ
    る）の基である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. （３）還元が金属水素化物還元剤を用いて行なわれる特
    許請求の範囲第１項または第２項記載の方法。
  4. （４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項にお
    いて定義したとおりでありそしてＡｒは特許請求の範囲
    第１項または第２項において定義したとおりである）の
    化合物。
  5. （５）（±）−￥トランス￥−３−エトキシカルボニル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−ピペリジン−２，
    ６−ジオンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. （６）（±）−￥トランス￥−３−エトキシカルボニル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルピペリ
    ジン−２，６−ジオンである特許請求の範囲第４項記載
    の化合物。
  7. （７）（±）−￥トランス￥−３−メトキシカルボニル
    −４−（４′−フルオロフェニル）−ピペリジン−２，
    ６−ジオンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。
  8. （８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１項にお
    いて定義したとおりでありそしてＡｒは特許請求の範囲
    第１項または第２項において定義したとおりである）の
    化合物を製造する方法において、（ａ）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は式（II）に関して定義した
    とおりである）化合物を式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ａｒは式（II）に関して定義したとおりであり
    そしてＯＲ＾５は脱離性基である）の化合物と反応させ
    、そして（または） （ｂ）Ｒ＾３が水素である式（II）の化合物をＲ＾３が
    アルキルまたはアルアルキルである式（II）の化合物に
    転換させることを特徴とする方法。
  9. （９）特許請求の範囲第８項において定義したとおりの
    式（III）の化合物を塩基／溶媒システムにおいて、特
    許請求の範囲第８項において定義したとおりの式（IV）
    の化合物と縮合させる特許請求の範囲第８項記載の方法
    。
  10. （１０）塩基の存在下にハロゲン化アルキルまたはアル
    アルキルとの反応により、Ｒ＾３が水素である式（II）
    の化合物をＲ＾３がアルキルまたはアルアルキルである
    式（II）の化合物に転換する特許請求の範囲第８項また
    は第９項記載の方法。
  11. （１１）式ＡｒＣＨＯの化合物を酢酸のエステルと塩基
    接触縮合により、特許請求の範囲第８項において定義し
    たとおりの式（IV）の化合物がその場で形成される特許
    請求の範囲第８項、第９項または第１０項記載の方法。
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