JPH0696558B2 - 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 - Google Patents
新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体Info
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- JPH0696558B2 JPH0696558B2 JP61144687A JP14468786A JPH0696558B2 JP H0696558 B2 JPH0696558 B2 JP H0696558B2 JP 61144687 A JP61144687 A JP 61144687A JP 14468786 A JP14468786 A JP 14468786A JP H0696558 B2 JPH0696558 B2 JP H0696558B2
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- branched alkyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の利用分野］ 本発明は有益な薬理活性をもつ新規化合物、その製法及
び新規化合物の中間物質、更にそれら化合物からなる医
薬品組成物に関する。
び新規化合物の中間物質、更にそれら化合物からなる医
薬品組成物に関する。
本発明は、化学構造式（１）の新規５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセトアミド誘導体を提供するものであ
る。
ミダゾリジンアセトアミド誘導体を提供するものであ
る。
ここでR1は水素、炭素１−５個のアルキル（直鎖あるい
は枝分れ）、フェニル、ベンジル基である、フェニル、
ベンジル基は炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝
分れ）あるいは水酸基に随意置換される； R2は水素、水酸基、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あ
るいは枝分れ）、アリル基、あるいはアシル基である； R3は水素、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あるいは枝
分れ）あるいはフェニル基であり、R4は炭素１−５個の
アルキル（直鎖あるいは枝分れ）あるいはフェニル基で
あるか、R3、R4いっしょになって1,4−ブチレンあるいは
1,5−ペンチレンである； R5は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖あるい
は枝分れ）である； R6は水素、炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分
れ）、-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CONH2である。但
し、R8、R9（同じ場合も異なる場合もある）は水素又は
炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）であ
る；そして R7は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖あるい
は枝分れ）及び、 調剤上許可されるそれらの塩類である。
は枝分れ）、フェニル、ベンジル基である、フェニル、
ベンジル基は炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝
分れ）あるいは水酸基に随意置換される； R2は水素、水酸基、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あ
るいは枝分れ）、アリル基、あるいはアシル基である； R3は水素、炭素１−５個のアルキル基（直鎖あるいは枝
分れ）あるいはフェニル基であり、R4は炭素１−５個の
アルキル（直鎖あるいは枝分れ）あるいはフェニル基で
あるか、R3、R4いっしょになって1,4−ブチレンあるいは
1,5−ペンチレンである； R5は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖あるい
は枝分れ）である； R6は水素、炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分
れ）、-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CONH2である。但
し、R8、R9（同じ場合も異なる場合もある）は水素又は
炭素１−５個のアルキル（直鎖あるいは枝分れ）であ
る；そして R7は水素あるいは炭素１−５個のアルキル（直鎖あるい
は枝分れ）及び、 調剤上許可されるそれらの塩類である。
R1は水素、メチル、イソブチルがよいが、特に水素が望
ましい。
ましい。
R2は水素、ホルミル又はアセチルが望ましい。
アリール基はフェニル、および、炭素１−５個のアルキ
ル（直鎖あるいは枝分れ）、炭素１−４個のアルコキシ
（直鎖あるいは枝分れ）又は水酸基に随意置換されるナ
フチルを含んでいる。アリル基はフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニルが望ましい。アシ
ル基は炭素１−５個（直鎖あるいは枝分れ）のアルカノ
イル基、殊にホルミル、アセチル、プロピオニル、およ
びアロイル基、殊にベンゾイルと４−メトキシベンゾイ
ルのような置換ベンゾイル基を含んでいる。
ル（直鎖あるいは枝分れ）、炭素１−４個のアルコキシ
（直鎖あるいは枝分れ）又は水酸基に随意置換されるナ
フチルを含んでいる。アリル基はフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、４−メトキシフェニルが望ましい。アシ
ル基は炭素１−５個（直鎖あるいは枝分れ）のアルカノ
イル基、殊にホルミル、アセチル、プロピオニル、およ
びアロイル基、殊にベンゾイルと４−メトキシベンゾイ
ルのような置換ベンゾイル基を含んでいる。
R3、R4はいっしょになってメチルか1,4−ブチレンあるい
は1,5−ペンチレン基であるか、R3はメチル又はイソプ
ロピル、R4は水素である。
は1,5−ペンチレン基であるか、R3はメチル又はイソプ
ロピル、R4は水素である。
R5は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プロピ
ルあるいはイソブチルが良い。
ルあるいはイソブチルが良い。
R6は水素、-CHR8CONH2または-CHR8CONHCHR9CONH2が好ま
しい。
しい。
R7は水素が好ましい。
R8は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プロピ
ルあるいはイソブチルが好ましい。
ルあるいはイソブチルが好ましい。
R9は水素、メチル、イソプロピル、１−メチル−プロピ
ルあるいはイソブチルが好ましい。
ルあるいはイソブチルが好ましい。
R1が水素以外のものであり、R3とR4が異なり、R5,R8,R9
のどれかが水素以外のものであるならば、キラル中心の
問題が起こると思われる。本発明は、完全に、あるいは
部分的に変形したものおよびラセミ体の形態をした化学
構造（１）の化合物の光学的異性体すべてを含む。置換
基のための合成前駆体が天然のアミノ酸である時、その
置換基は、天然の（Ｌ）配置をしている。
のどれかが水素以外のものであるならば、キラル中心の
問題が起こると思われる。本発明は、完全に、あるいは
部分的に変形したものおよびラセミ体の形態をした化学
構造（１）の化合物の光学的異性体すべてを含む。置換
基のための合成前駆体が天然のアミノ酸である時、その
置換基は、天然の（Ｌ）配置をしている。
化学構造式（１）の化合物で特に望ましいものは： ２−２−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンア
セトアミド、 ２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミド）アセトアミド、 ２−［２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダ
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド、 ２−２−４−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド、 ３−アセチル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［2,2−ジメチル−４−イソブチル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、 ２−［4S−イソブチル−２−イソプロピル−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミド、 そして、調剤上許可されるそれらの塩類。
セトアミド、 ２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、 ２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミド）アセトアミド、 ２−［２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダ
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド、 ２−２−４−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド、 ３−アセチル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［2,2−ジメチル−４−イソブチル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、 ２−［4S−イソブチル−２−イソプロピル−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミド、 そして、調剤上許可されるそれらの塩類。
化学構造式（１）の化合物は、構造式（２）の化合物と
カルボルニル化合物R3COR4（R3、R4は構造式（１）中の
定義と同じ）との反応から作る R10HNCHR1CONHCHR5CO-W-X （２） ここでR10は水素、ヒドロキシ、炭素１−５個のアルキ
ル（直鎖または枝分れ）又はアリルであり、Ｗは単結
合、-NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR9CO-であり、Ｘは-N
R6R7又は水酸基である、但しＷが単結合以外のものであ
る時、R6およびR7が共に水素であればR6,R7,R8,R9は先
に述べた如くである。Ｘが水酸基である時、その生成物
は、ＸがNR6R7である、対応する化合物に変わり、Ｘが
水酸基Ｗが単結合又は-NHCHR8CO-である時、その生成物
はＷが-NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR9CO-であり、Ｘが
-NR6R7である化合物に変わり、生成物のR2が水素である
場合、R2がアシル基である化合物に変わる、また、随意
構造（１）の化合物は調剤上許可される塩に変えられ
る。
カルボルニル化合物R3COR4（R3、R4は構造式（１）中の
定義と同じ）との反応から作る R10HNCHR1CONHCHR5CO-W-X （２） ここでR10は水素、ヒドロキシ、炭素１−５個のアルキ
ル（直鎖または枝分れ）又はアリルであり、Ｗは単結
合、-NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR9CO-であり、Ｘは-N
R6R7又は水酸基である、但しＷが単結合以外のものであ
る時、R6およびR7が共に水素であればR6,R7,R8,R9は先
に述べた如くである。Ｘが水酸基である時、その生成物
は、ＸがNR6R7である、対応する化合物に変わり、Ｘが
水酸基Ｗが単結合又は-NHCHR8CO-である時、その生成物
はＷが-NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR9CO-であり、Ｘが
-NR6R7である化合物に変わり、生成物のR2が水素である
場合、R2がアシル基である化合物に変わる、また、随意
構造（１）の化合物は調剤上許可される塩に変えられ
る。
R3が水素である時、カルボニル化合物はアルデヒドであ
り、等モルから２モル相当量のアルデヒドを使用する。
R3か水素以外のものである場合、カルボニル化合物はケ
トンであり、過剰量のケトンを使用する、その場合、ア
ルデヒドとの反応よりも高温で行ない、時間も要する。
り、等モルから２モル相当量のアルデヒドを使用する。
R3か水素以外のものである場合、カルボニル化合物はケ
トンであり、過剰量のケトンを使用する、その場合、ア
ルデヒドとの反応よりも高温で行ない、時間も要する。
Ｘが水酸基の化合物からＸが-NR6R7の化合物への転換に
はカルボキシル基の活性化が必要となり、あるいはペプ
チド結合剤を使用しなければならない。この操作では、
R2が水素である化合物の２級アミノ基を一時的に保護す
る必要がある。カルボキシル基活性法、ペプチド結合剤
および保護基は、よく知られており、例えば、M.Bodans
ky,Y.Klausner and M.Ondetti（Wiley,1976）の“Pepti
de Synthesis"およびT.W.Greene（Wiley,1981）の“Pro
tectivc Groups in Organic Synthesis"に記載されてい
る。活性化されたカルボキシル基誘導体には塩化アシ
ル、アジドアシル、混合無水物（例えば、アルキルクロ
ロホルムあるいは塩化ピバロイルで調製したもの）およ
び活性化エステル類（例えば、トリクロロフェニル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドおよび１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステル）等がある。ペプチド結合剤に
はカルボダイミドおよびWoodwards試薬Ｋ（Ｎ−エチル
−５−フェニルイソキサゾリウム−３′−スルホン酸
塩）がある。窒素保護剤にはベンジルオキシカルボニル
およびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
はカルボキシル基の活性化が必要となり、あるいはペプ
チド結合剤を使用しなければならない。この操作では、
R2が水素である化合物の２級アミノ基を一時的に保護す
る必要がある。カルボキシル基活性法、ペプチド結合剤
および保護基は、よく知られており、例えば、M.Bodans
ky,Y.Klausner and M.Ondetti（Wiley,1976）の“Pepti
de Synthesis"およびT.W.Greene（Wiley,1981）の“Pro
tectivc Groups in Organic Synthesis"に記載されてい
る。活性化されたカルボキシル基誘導体には塩化アシ
ル、アジドアシル、混合無水物（例えば、アルキルクロ
ロホルムあるいは塩化ピバロイルで調製したもの）およ
び活性化エステル類（例えば、トリクロロフェニル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドおよび１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステル）等がある。ペプチド結合剤に
はカルボダイミドおよびWoodwards試薬Ｋ（Ｎ−エチル
−５−フェニルイソキサゾリウム−３′−スルホン酸
塩）がある。窒素保護剤にはベンジルオキシカルボニル
およびｔ−ブチルオキシカルボニルがある。
ペプチドの側鎖にキラル中心がある場合（例えばR5,R8,
R9が水素以外である場合）、その反応条件下で僅かなラ
セミ化しか起きないように、合成経路および試薬を選択
する必要がある。ラセミ化は問題ではなく、又、R6がモ
ノペプチドあるいはジペプチドである場合、Ｗが単結合
で、モノペプチド又はジペプチドが、より遅い段階に結
合するのが望ましい合成である。
R9が水素以外である場合）、その反応条件下で僅かなラ
セミ化しか起きないように、合成経路および試薬を選択
する必要がある。ラセミ化は問題ではなく、又、R6がモ
ノペプチドあるいはジペプチドである場合、Ｗが単結合
で、モノペプチド又はジペプチドが、より遅い段階に結
合するのが望ましい合成である。
構造式（１）の化合物は、有用な中枢神経機能（nootro
pic）活性を有している。すなわち、年令と共に、又、
アルツハイメル病を含む種々の病状に伴なって現われ
る、学習力および記憶力低下を回復させる働きを持つ。
知性指向活性を評価するために、この化合物の薬理学的
試験をおこない、実験的脳損傷で壊された認識作用を回
復させるかどうかを検討した。
pic）活性を有している。すなわち、年令と共に、又、
アルツハイメル病を含む種々の病状に伴なって現われ
る、学習力および記憶力低下を回復させる働きを持つ。
知性指向活性を評価するために、この化合物の薬理学的
試験をおこない、実験的脳損傷で壊された認識作用を回
復させるかどうかを検討した。
特に、最大電気痙攣ショック（ECS）で誘発される健忘
症を阻止するかをしらべた。実験方法はJ.Pharmacol.Me
thods,８:255-264（1982）に記載されたBanfi等の方法
に準じた。チャーリズ リバー（calro,Italy）のオ
ス．アルビノ CD スイス マウス（35日令）を用い
た。実験装置はEssman記載のものと本質的に同じである
（Pharm.Res.Commun.,５,295-302,1973）。明るい箱（1
0×10×12cm）から暗い箱（23×16×12cm）への通過の
際に足に電気刺激を受ける（0.3mA,50Hz,5秒）。新たに
記憶に刻まれた情報を消すために、刺激後直ちに角膜電
導子で最大ECS（30mA,150msec,50Hz）をマウスに与え
る。ECS24時間後再実験をおこなう。60秒後、明るい箱
から暗い箱へ移動しなかったマウスは、ECSの退行健忘
症効果の影響を受けなかったものと見做した。実験対照
の動物群には、ECSの健忘作用を実証するために偽ECSを
おこなった。検査試験１時間前に一群少くとも20匹のマ
ウスの腹腔内に、生理食塩水あるいは試験化合物を注射
する。各実験群の全マウスのうち記銘を示す動物の数
を、Chi squareテストによって、比較する。
症を阻止するかをしらべた。実験方法はJ.Pharmacol.Me
thods,８:255-264（1982）に記載されたBanfi等の方法
に準じた。チャーリズ リバー（calro,Italy）のオ
ス．アルビノ CD スイス マウス（35日令）を用い
た。実験装置はEssman記載のものと本質的に同じである
（Pharm.Res.Commun.,５,295-302,1973）。明るい箱（1
0×10×12cm）から暗い箱（23×16×12cm）への通過の
際に足に電気刺激を受ける（0.3mA,50Hz,5秒）。新たに
記憶に刻まれた情報を消すために、刺激後直ちに角膜電
導子で最大ECS（30mA,150msec,50Hz）をマウスに与え
る。ECS24時間後再実験をおこなう。60秒後、明るい箱
から暗い箱へ移動しなかったマウスは、ECSの退行健忘
症効果の影響を受けなかったものと見做した。実験対照
の動物群には、ECSの健忘作用を実証するために偽ECSを
おこなった。検査試験１時間前に一群少くとも20匹のマ
ウスの腹腔内に、生理食塩水あるいは試験化合物を注射
する。各実験群の全マウスのうち記銘を示す動物の数
を、Chi squareテストによって、比較する。
実験に使用した化合物の投与量は0.3mg/kg,1mg/kg,10mg
/kg,30mg/kgである。対照の生理食塩水を注射してECSを
受けたマウスと、生食水後、偽ECSを受けたマウスとの
記銘率の差から、ECSの健忘作用を実証した。本化合物
の防御活性度は、化合物プラスECS処置群を、生理食塩
水プラスECS処置群と比較することによって評価した。
例えば、２−（１−メチルエチル）−５−オキサ−１−
イミダゾリジンアセトアミドあるいは２−（2,2−ジメ
チル−５−オキソ−イミダゾリジンアセトアミド）アセ
トアミドを、0.3から30mg/kgの投与範囲で、腹腔内に投
与した後、有効な防御作用を観察した。
/kg,30mg/kgである。対照の生理食塩水を注射してECSを
受けたマウスと、生食水後、偽ECSを受けたマウスとの
記銘率の差から、ECSの健忘作用を実証した。本化合物
の防御活性度は、化合物プラスECS処置群を、生理食塩
水プラスECS処置群と比較することによって評価した。
例えば、２−（１−メチルエチル）−５−オキサ−１−
イミダゾリジンアセトアミドあるいは２−（2,2−ジメ
チル−５−オキソ−イミダゾリジンアセトアミド）アセ
トアミドを、0.3から30mg/kgの投与範囲で、腹腔内に投
与した後、有効な防御作用を観察した。
本化合物の特異的な作用機能については、例えばF.Peda
ta等のClinical Neurophamacology,７，（Suppl.1）772
-3,（1984）に記載される方法の如く、ラットの皮質お
よび海馬組織からsynaptosomalを調製し、高親和性コリ
ン取り込み測定によって明らかにすることができる。こ
の実験から、本化合物はpre-synapticallyにて利用され
得るコリン量を増すことにより、これは次いで、脳のア
セチルコリン量を増加すると考えられるが、コリン性神
経組織伝達を高め、やがて、コリンとアセチルコリン量
が異常に低下した脳の働きを亢進するのを指摘してい
る。
ta等のClinical Neurophamacology,７，（Suppl.1）772
-3,（1984）に記載される方法の如く、ラットの皮質お
よび海馬組織からsynaptosomalを調製し、高親和性コリ
ン取り込み測定によって明らかにすることができる。こ
の実験から、本化合物はpre-synapticallyにて利用され
得るコリン量を増すことにより、これは次いで、脳のア
セチルコリン量を増加すると考えられるが、コリン性神
経組織伝達を高め、やがて、コリンとアセチルコリン量
が異常に低下した脳の働きを亢進するのを指摘してい
る。
化合物（１）の選択的作用を調べるもう一つの方法とし
て、スコポラミンのmnestic traceに対する破壊的作用
および海馬でのアセチルコリン量の減少に及ぼす作用に
対して、構造式（１）の化合物の効果を調べることであ
る。
て、スコポラミンのmnestic traceに対する破壊的作用
および海馬でのアセチルコリン量の減少に及ぼす作用に
対して、構造式（１）の化合物の効果を調べることであ
る。
ヒトおよび動物の治療に構造式（１）の化合物を使用す
るために、標準製剤基準に従って、製剤品として、本化
合物を調剤する。従って、他面、本発明は、構造式
（１）の化合物および製剤上許可されるキャリアーを含
む製剤品を提供する。
るために、標準製剤基準に従って、製剤品として、本化
合物を調剤する。従って、他面、本発明は、構造式
（１）の化合物および製剤上許可されるキャリアーを含
む製剤品を提供する。
構造式（１）の化合物は、前述の疾病治療の際に標準的
方法で、例えば、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮
的、あるいは、経粘膜的（舌下あるいは、頬、体腔内吹
き込み）に投与できる。
方法で、例えば、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮
的、あるいは、経粘膜的（舌下あるいは、頬、体腔内吹
き込み）に投与できる。
経口的、あるいは舌下、頬から投与する場合、構造式
（１）の化合物を、シロップ、錠剤、カプセルおよび膤
剤として製剤する。シロップの場合、化合物あるいは塩
を、エタノール、グリセリンなどの液体キャリアーまた
は水に、調味剤あるいは着色剤と共に溶かしたものある
いは浮游したものである。錠剤の場合、通常使用されて
いる固形成形用の製剤用キャリアーを用いる。このよう
なキャリアーにはマグネシウムステアリン酸塩、澱粉、
乳糖および蔗糖がある。カプセルの形をとる場合、通常
のカプセル化が望ましく、例えば、ゲラチンの固いカプ
セル殻に前述のキャリアーを使用する。軟ゲラチン殻カ
プセルの形をとる場合、化合物懸濁液調製の際に、通常
使用されているキャリアー、例えば、水性ゴム、セルロ
ース、珪酸塩あるいは油を用い軟ゲラチンカプセル殻に
詰める。
（１）の化合物を、シロップ、錠剤、カプセルおよび膤
剤として製剤する。シロップの場合、化合物あるいは塩
を、エタノール、グリセリンなどの液体キャリアーまた
は水に、調味剤あるいは着色剤と共に溶かしたものある
いは浮游したものである。錠剤の場合、通常使用されて
いる固形成形用の製剤用キャリアーを用いる。このよう
なキャリアーにはマグネシウムステアリン酸塩、澱粉、
乳糖および蔗糖がある。カプセルの形をとる場合、通常
のカプセル化が望ましく、例えば、ゲラチンの固いカプ
セル殻に前述のキャリアーを使用する。軟ゲラチン殻カ
プセルの形をとる場合、化合物懸濁液調製の際に、通常
使用されているキャリアー、例えば、水性ゴム、セルロ
ース、珪酸塩あるいは油を用い軟ゲラチンカプセル殻に
詰める。
典型的な非経口製剤品は、非経口的使用を許可されたオ
イルを随意に含む無菌の水性、非水性キャリアーに溶か
したもの、あるいは浮游したものである。オイルには、
例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レクチン、落花生油、胡麻油がある。
イルを随意に含む無菌の水性、非水性キャリアーに溶か
したもの、あるいは浮游したものである。オイルには、
例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、レクチン、落花生油、胡麻油がある。
典型的な坐薬には、構造式（１）の化合物と共に結合剤
あるいは減摩剤、例えば重合体グリコール、ゲラチン、
ココアバター、あるいは融点の低い植物性ワックスある
いは脂肪を含む。
あるいは減摩剤、例えば重合体グリコール、ゲラチン、
ココアバター、あるいは融点の低い植物性ワックスある
いは脂肪を含む。
経皮剤は、通常の水性、非水性賦形剤、例えば、クリー
ム、軟膏、化粧液、あるいは泥膏を含んでおり、薬を添
加した貼剤あるいは、膜状の形になっている。
ム、軟膏、化粧液、あるいは泥膏を含んでおり、薬を添
加した貼剤あるいは、膜状の形になっている。
調剤品は、錠剤あるいはカプセルなどの単位適応量の形
をとっているため、患者は一回量を服用することができ
る。
をとっているため、患者は一回量を服用することができ
る。
Piracetamは老人性痴呆および関係の病状の治療に使わ
れている化合物である。構造式（１）の化合物の大きな
効果および薬理学的に優れた側面をもつことを考える
時、投与量および投与回数を適切に調整すれば、Pirace
tamと同様な方法で、本化合物を投与する事ができる。
れている化合物である。構造式（１）の化合物の大きな
効果および薬理学的に優れた側面をもつことを考える
時、投与量および投与回数を適切に調整すれば、Pirace
tamと同様な方法で、本化合物を投与する事ができる。
構造式（１）の化合物を経口投与する際の一回の適量
は、0.5mg/kgから50mg/kgであり、とりわけ1mg/kgから8
mg/kgがよく、非経口的投与の場合は、0.1mg/kgから10m
g/kgである。
は、0.5mg/kgから50mg/kgであり、とりわけ1mg/kgから8
mg/kgがよく、非経口的投与の場合は、0.1mg/kgから10m
g/kgである。
一日の適量は、経口投与の場合、約0.5mg/kgから100mg/
kgであり、特に約1mg/kgから25mg/kgが良い。この化合
物は、一日１〜６回投与できる。構造式（１）の化合物
は、他の化合物、例えば、特に年輩の患者に使われてい
る薬、トランキライザー、利尿薬、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、併用して、同時に、あるいは相前
後して服用する事ができる。
kgであり、特に約1mg/kgから25mg/kgが良い。この化合
物は、一日１〜６回投与できる。構造式（１）の化合物
は、他の化合物、例えば、特に年輩の患者に使われてい
る薬、トランキライザー、利尿薬、降圧剤、血管拡張
剤、筋収縮剤などと、併用して、同時に、あるいは相前
後して服用する事ができる。
本発明を以下の実施例で説明する。
実施例１ 2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセ
トアミド A.1）無水エタノール（50ml）に溶かした塩化チオニル
（5ml）の氷冷溶液に、無水エタノール（50ml）に溶か
した2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
酢酸ナトリウム（4g）溶液を滴々と加えた。混合液を０
℃で１時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。滅圧下
で溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液にとかし、100mlの二塩化メタンで３回抽出した。
有機層を乾燥蒸発させ、有色油のエチル2,2−ジメチル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートを得た
（Rf.0.49,メタノール／アセトン1:1,シリカゲルプレー
ト）蓚酸塩、融点109-113℃（エタノール／ジエチルエ
ーテル）。
トアミド A.1）無水エタノール（50ml）に溶かした塩化チオニル
（5ml）の氷冷溶液に、無水エタノール（50ml）に溶か
した2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
酢酸ナトリウム（4g）溶液を滴々と加えた。混合液を０
℃で１時間攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。滅圧下
で溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液にとかし、100mlの二塩化メタンで３回抽出した。
有機層を乾燥蒸発させ、有色油のエチル2,2−ジメチル
−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテートを得た
（Rf.0.49,メタノール／アセトン1:1,シリカゲルプレー
ト）蓚酸塩、融点109-113℃（エタノール／ジエチルエ
ーテル）。
２）メタノール（150ml）に溶かしたエチル2,2−ジメチ
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテート（2g）
の氷冷溶液をアンモニアガスで飽和した。この溶液を室
温で36時間攪拌した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトにかけ、二塩化メタン／メタノール6:4で溶
出した。特定のフラクションを集め、蒸発させ、残留物
をエタノールで結晶化し、1gの標題化合物を白色粉末と
して得た。融点144-146℃。
ル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセテート（2g）
の氷冷溶液をアンモニアガスで飽和した。この溶液を室
温で36時間攪拌した。蒸発後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトにかけ、二塩化メタン／メタノール6:4で溶
出した。特定のフラクションを集め、蒸発させ、残留物
をエタノールで結晶化し、1gの標題化合物を白色粉末と
して得た。融点144-146℃。
B.メタノール（250ml）およびアセトン（125ml）に溶か
したグリシルグリシンアミドアセテート（10g）の溶液
にアンバーライトIRA-68樹脂（20g）を加えた。アンバ
ーライトは登録商標であり、IRA-68は弱塩基性樹脂であ
る。この浮游液を室温で１時間攪拌しその後樹脂を濾過
し、溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を還流アセトン
（250ml）に浮游しメタノールを添加して透明溶液と
し、２時間還流した。アセトンを含む残留物を蒸発さ
せ、粉砕して標題の化合物6.85gを得た。
したグリシルグリシンアミドアセテート（10g）の溶液
にアンバーライトIRA-68樹脂（20g）を加えた。アンバ
ーライトは登録商標であり、IRA-68は弱塩基性樹脂であ
る。この浮游液を室温で１時間攪拌しその後樹脂を濾過
し、溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を還流アセトン
（250ml）に浮游しメタノールを添加して透明溶液と
し、２時間還流した。アセトンを含む残留物を蒸発さ
せ、粉砕して標題の化合物6.85gを得た。
実施例２ １）０−５℃で攪拌しながら50mlに無水メタノールに2m
lの塩化チオニルを加えた。同温で2.1g（0.01モル）の
２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジン酢酸ナトリウムを加えた。得られた浮游液を０℃
で１時間、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発
して、残留物を酢酸エチルに溶かした。固形残留物を濾
過して除き、溶媒を蒸発させた。残留物を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液に溶解し、50mlの二塩化メタンで３回
抽出した。有機層を乾燥蒸発し、淡黄色油（42％）のエ
チル２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセテート（0.9g）を得た（Rf0.6,酢酸エチ
ル／二塩化メタン6:4;シリカゲルプレート）。塩酸の付
加塩、融点148-149℃（メタノール／酢酸エチル）。
lの塩化チオニルを加えた。同温で2.1g（0.01モル）の
２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジン酢酸ナトリウムを加えた。得られた浮游液を０℃
で１時間、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発
して、残留物を酢酸エチルに溶かした。固形残留物を濾
過して除き、溶媒を蒸発させた。残留物を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液に溶解し、50mlの二塩化メタンで３回
抽出した。有機層を乾燥蒸発し、淡黄色油（42％）のエ
チル２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセテート（0.9g）を得た（Rf0.6,酢酸エチ
ル／二塩化メタン6:4;シリカゲルプレート）。塩酸の付
加塩、融点148-149℃（メタノール／酢酸エチル）。
２）100mlのメタノールに溶かした3.8g（0.018モル）の
エチル２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセテートの氷冷溶液をアンモニアガスで
飽和にした。この溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧
下で蒸発させ、粘性油の２−（１−メチルエチル）−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（3.4g）を
得た（Rf0.33:酢酸エチル／メタノール6:4;シリカゲル
プレート）。114°‐118℃の最終分野で一水塩の硫酸塩
（融点64℃）が再結晶した。
エチル２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イ
ミダゾリジンアセテートの氷冷溶液をアンモニアガスで
飽和にした。この溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧
下で蒸発させ、粘性油の２−（１−メチルエチル）−５
−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド（3.4g）を
得た（Rf0.33:酢酸エチル／メタノール6:4;シリカゲル
プレート）。114°‐118℃の最終分野で一水塩の硫酸塩
（融点64℃）が再結晶した。
実施例３ ２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジ
ンアセトアミド）アセトアミド メタノール（8ml）とアセトン（15ml）に溶かしたグリ
シルグリシルグリシンアミドアセテート（800mg）の溶
液にアンバーライトIRA-68樹脂（2ml）を加えた。浮游
液を室温で１時間攪拌後、樹脂を濾過で除去し溶液は減
圧下で蒸発させた。残留物をアセトンに浮游し、室温で
一晩攪拌した。沈渣を集め、酢酸エチルで結晶化し、白
粉末の標題化合物を得た融点102-105℃ dec。
ンアセトアミド）アセトアミド メタノール（8ml）とアセトン（15ml）に溶かしたグリ
シルグリシルグリシンアミドアセテート（800mg）の溶
液にアンバーライトIRA-68樹脂（2ml）を加えた。浮游
液を室温で１時間攪拌後、樹脂を濾過で除去し溶液は減
圧下で蒸発させた。残留物をアセトンに浮游し、室温で
一晩攪拌した。沈渣を集め、酢酸エチルで結晶化し、白
粉末の標題化合物を得た融点102-105℃ dec。
実施例４ ２−［２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダ
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド トリグリシルグリシンアミドアセテートを出発物質とし
て、実施例３と同様の操作を行こない、白粉末の標題化
合物を得た（Rf0.2;二塩化メタン／メタノール1:1;シリ
カゲルプレート）、融点100-105℃ dec。
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド トリグリシルグリシンアミドアセテートを出発物質とし
て、実施例３と同様の操作を行こない、白粉末の標題化
合物を得た（Rf0.2;二塩化メタン／メタノール1:1;シリ
カゲルプレート）、融点100-105℃ dec。
実施例５ 2,2,4−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセトアミド アラニルグリシンアミドアセテートを用いて実施例３の
方法から白色吸湿性固体の標題化合物を得た（Rf0.48;
二塩化メタン／メタノール1:1;シリカゲルプレート）、
maleate塩、融点142-144℃ dec。
アセトアミド アラニルグリシンアミドアセテートを用いて実施例３の
方法から白色吸湿性固体の標題化合物を得た（Rf0.48;
二塩化メタン／メタノール1:1;シリカゲルプレート）、
maleate塩、融点142-144℃ dec。
実施例６ ３−アセチル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド 無水酢酸（9ml）に溶かした2,2−ジメチル−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミド（1.7g）の溶液を70
-80℃で５分間攪拌した。沈澱物を集めアセトンで洗浄
後白粉末の標題化合物を得た、融点188-189℃（酢酸エ
チル）。
ダゾリジンアセトアミド 無水酢酸（9ml）に溶かした2,2−ジメチル−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミド（1.7g）の溶液を70
-80℃で５分間攪拌した。沈澱物を集めアセトンで洗浄
後白粉末の標題化合物を得た、融点188-189℃（酢酸エ
チル）。
実施例７ ３−ホルミル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド 無水酢酸とアルデヒドの混合物を用いて、実施例６の方
法から白粉末の標題化合物を得た、融点211-213℃。
ダゾリジンアセトアミド 無水酢酸とアルデヒドの混合物を用いて、実施例６の方
法から白粉末の標題化合物を得た、融点211-213℃。
実施例８ （Ｓ）−２−［2,2−ジメチル−４−イソブチル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミド塩酸塩から、実施
例３と同様の方法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た
（Rf0.47,二塩化メタン−メタノール7:3;シリカゲルプ
レート）。
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミド塩酸塩から、実施
例３と同様の方法で白色吸湿性固体の標題化合物を得た
（Rf0.47,二塩化メタン−メタノール7:3;シリカゲルプ
レート）。
実施例９ ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド メタノール（5ml）に溶かしたグリシルグリシンアミド
（0.5g）およびアセトアルデヒド（0.4ml）の溶液を室
温で８時間攪拌した。溶媒を蒸発して得た残留物をシリ
カゲルカラムクロマトにかけた（溶出剤は二塩化メタン
／メタノール75:25）。特定の分画を集め蒸発して標題
の化合物を得た（Rf0.3,二塩化メタン／メタノール7:3,
シリカゲルプレート）、質量スペクトル（E.I.,70eV,1.
5mA）,m/z＝142（M+.-CH3）,99。
ミド メタノール（5ml）に溶かしたグリシルグリシンアミド
（0.5g）およびアセトアルデヒド（0.4ml）の溶液を室
温で８時間攪拌した。溶媒を蒸発して得た残留物をシリ
カゲルカラムクロマトにかけた（溶出剤は二塩化メタン
／メタノール75:25）。特定の分画を集め蒸発して標題
の化合物を得た（Rf0.3,二塩化メタン／メタノール7:3,
シリカゲルプレート）、質量スペクトル（E.I.,70eV,1.
5mA）,m/z＝142（M+.-CH3）,99。
実施例10 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド グリシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアルデヒ
ドから、実施例９の方法で白色吸湿性固体の標題化合物
を得た。融点65-70℃。質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5
mA）,m/z＝199（M+.-C3H7）。
ジンアセトアミド）アセトアミド グリシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアルデヒ
ドから、実施例９の方法で白色吸湿性固体の標題化合物
を得た。融点65-70℃。質量スペクトル（E.I.,70eV,1.5
mA）,m/z＝199（M+.-C3H7）。
実施例11 ２−［4S−イソブチル−２−イソプロピル−５−オキソ
−１−イミダゾリジン−アセトアミド］アセトアミド Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアル
デヒドから実施例９の方法でシアステレオ異性体混合物
の標題化合物を得た。Rf0.58（二塩化メタン／メタノー
ル7:3），質量スペクトル（E.I.70eV,1.5mA）,m/z＝255
（M+.-C3H7）。
−１−イミダゾリジン−アセトアミド］アセトアミド Ｌ−ロイシルグリシルグリシンアミドとイソブチルアル
デヒドから実施例９の方法でシアステレオ異性体混合物
の標題化合物を得た。Rf0.58（二塩化メタン／メタノー
ル7:3），質量スペクトル（E.I.70eV,1.5mA）,m/z＝255
（M+.-C3H7）。
実施例12 一錠剤の組成 ２−（１−メチルエチル）−５− オキソ−１−イミダゾリジン− アセトアミド 100mg 乳糖 100mg コーンスターチ 80mg タルク 11.5mg 二酸化珪素 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.5mg ゲラチン 2.0mg 1000錠を調剤するに際して、100gの原料に100gの乳糖と
70gのコーンスターチを混ぜる。混合物をゼラチン溶液
で給湿し、それから粒状乾燥する。この顆粒を10gのコ
ーンスターチ、11.5gのタルク、4.0gの二酸化珪素およ
び2.5gのステアリン酸マグネシウムと混ぜ、一錠に有効
成分100gを含む、重量300mgの錠剤を型取る。錠剤は投
与量の微調節のため、様々な形をしており、割るための
刻み目を入れてある。
70gのコーンスターチを混ぜる。混合物をゼラチン溶液
で給湿し、それから粒状乾燥する。この顆粒を10gのコ
ーンスターチ、11.5gのタルク、4.0gの二酸化珪素およ
び2.5gのステアリン酸マグネシウムと混ぜ、一錠に有効
成分100gを含む、重量300mgの錠剤を型取る。錠剤は投
与量の微調節のため、様々な形をしており、割るための
刻み目を入れてある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/10 (72)発明者 シルヴァノ バンフィ イタリー国 ミラノ パデルノ ドガノ ビア チェルビニ ７
Claims (24)
- 【請求項１】下記構造式（１）の化合物またはその塩。 ここでR1は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れの
アルキル、あるいは炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れ
のアルキル、炭素１−４個の直鎮あるいは枝分れのアル
コシキ、又は水酸基で随意置換されるフェニル、ベンジ
ル基である、 R2は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れ
のアルキル、アリール、アシルである、 R3は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、又はフェニルであり、R4は炭素１−５個の直鎮ある
いは枝分れのアルキル又はフェニルである、あるいは
R3、R4いっしょになって1,4−ブチレン、または1,5−ペ
ンチレン基である、 R5は水素又は炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアル
キル、 R6は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CONH2である、但し
R8、R9は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５の直
鎮あるいは枝分れのアルキルである、そしてR7は水素又
は炭素１−５の直鎮あるいは枝分れのアルキルである。 - 【請求項２】R1が水素、メチル又はイソブチルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R2が水素、ホルミル又はアセチルである特
許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 - 【請求項４】R3およびR4がそれぞれメチル又はいっしょ
になって1,4−ブチレン又は1,5−ペンチレン基である
か、R3が水素でR4がイソプロピルか、R3が水素、R4がメ
チルである特許請求の範囲第１項から第３項のいずれか
に記載の化合物。 - 【請求項５】R5が水素、メチル、イソプロピル、１−メ
チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１
項から第４項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】R6が水素、CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CO
NH2である特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか
に記載の化合物。 - 【請求項７】R7が水素である特許請求の範囲第１項から
第６項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】R8が水素、メチル、イソプロピル、１−メ
チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１
項から第７項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項９】R9が水素、メチル、イソプロピル、１−メ
チルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第１
項から第８項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】２−（１−メチルエチル）−５−オキソ
−１−イミダゾリジンアセトアミド、あるいは２−（2,
2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセト
アミド）アセトアミドである特許請求の範囲第１項の化
合物。 - 【請求項１１】2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 ２−［２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダ
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド、 2,2,4−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセトアミド、 ３−アセチル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［2,2−ジメチル−４−イソブチル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、 および２−［4S−イソブチル−２−イソプロピル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド のいずれかである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - 【請求項１２】下記構造式（１）の化合物またはその塩 ここでR1は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れの
アルキル、あるいは炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れ
のアルキル、炭素１−４個の直鎮あるいは枝分れのアル
コシキ、又は水酸基で随意置換されるフェニル、ベンジ
ル基である。 R2は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れ
のアルキル、アリール、アシルである、 R3は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、又はフェニルであり、R4は炭素１−５個の直鎮ある
いは枝分れのアルキル又はフェニルである、あるいは
R3、R4いっしょになって1,4−ブチレン、1,5−ペンチレ
ン基である、 R5は水素又は炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアル
キル、 R6は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CONH2である、但し
R8、R9は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５個の
直鎮あるいは枝分れのアルキルである、そしてR7は水素
又は炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキルであ
り、さらに調剤用キャリアーを含む中枢神経機能活性化
組成物。 - 【請求項１３】構造式（１）の化合物が２−（１−メチ
ルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド又は ２−（2,2−ジメチル）−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミドである特許請求の範囲
第12項記載の中枢神経機能活性化組成物。 - 【請求項１４】構造式（２）の化合物 R10NHCHR1CONHCHR5CO-W-X （２） （ここでR10は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎮ある
いは枝分れのアルキル又はアリールであり、Ｗは単結
合、 -NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR9CO-であり、Ｘは-NR6R7
又は水酸基である。但しR6、R7、R8、R9は構造式（１）に
記載と同じ、但しＷが単結合以外のものである時、R6、R
7は共に水素である。） と下記式のカルボニル化合物を反応せしめ、 R3COR4 R3およびR4は構造式（１）に記載と同じ ｉ）Ｘが水酸基である時、その化合物をＸがNR6R7であ
る相当する化合物へ転換すること、 ii）Ｘが水酸基であり、Ｗが単結合又は-NHCHR8CO-であ
る時、その化合物をＷが-NHCHR8CO-又は-NHCHR8CONHCHR
9CO-であり、Ｘが-NR6R7である化合物へ転換すること、 iii）R2が水素である時、その化合物をR2がアシルであ
る化合物へ転換すること、 iv）調剤上許可される塩を形成すること、 を含むことを特徴とする下記構造式（１）の化合物の製
造方法。 ここでR1は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れの
アルキルであり、あるいは炭素１−５個の直鎮あるいは
枝分れのアルキル、炭素１−４個の直鎮あるいは枝分れ
のアルコキシ、又は水酸基で随意置換されるフェニル又
はベンジル基である、 R2は水素、水酸基、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れ
のアルキル、アリールまたはアシル基である。 R3は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、又はフェニルであり、R4は炭素１−５個の直鎮ある
いは枝分れのアルキル又はフェニルであるか、あるいは
R3、R4いっしょになって1,4−ブチレン又は1,5−ペンチ
レン基である。 R5は水素又は炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアル
キル、 R6は水素、炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキ
ル、-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9CONH2である、但し
R8、R9は同じであるか異なり、水素又は炭素１−５個の
直鎮あるいは枝分れのアルキルである、そしてR7は水素
又は炭素１−５個の直鎮あるいは枝分れのアルキルであ
る。 - 【請求項１５】R1が水素、メチル又はイソブチルである
特許請求の範囲第14項記載の製造方法。 - 【請求項１６】R2が水素、ホルミル又はアセチルである
特許請求の範囲第14項、第15項のいずれかに記載の製造
方法。 - 【請求項１７】R3、R4いっしょになってメチルあるいは
1,4−ブチレン又は1,5−ペンチレン基であるか、R3が水
素でR4がイソプロピルか、R3が水素、R4がメチルである
特許請求の範囲第14項から第16項のいずれかに記載の製
造方法。 - 【請求項１８】R5が水素、メチル、イソプロピル、１−
メチルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第
14項から第17項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項１９】R6が水素-CHR8CONH2又は-CHR8CONHCHR9C
ONH2である特許請求の範囲第14項から第18項のいずれか
に記載の製造方法。 - 【請求項２０】R7が水素である特許請求の範囲第14項か
ら第19項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項２１】R8が水素、メチル、イソプロピル、１−
メチルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第
14項から第20項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項２２】R9が水素、メチル、イソプロピル、１−
メチルプロピル又はイソブチルである特許請求の範囲第
14項から第21項のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項２３】構造式（１）の化合物が ２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−１−イミダゾ
リジンアセトアミド、あるいは２−（2,2−ジメチル−
５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド）アセト
アミドである特許請求の範囲第14項に記載の製造方法。 - 【請求項２４】構造式（１）の化合物が下記のものであ
る特許請求の範囲第14項に記載の製造方法。 2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセ
トアミド、 ２−［２−（2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミダ
ゾリジンアセトアミド）アセトアミド］アセトアミド、 2,2,4−トリメチル−５−オキソ−１−イミダゾリジン
アセトアミド、 ３−アセチル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 ３−ホルミル−2,2−ジメチル−５−オキソ−１−イミ
ダゾリジンアセトアミド、 （Ｓ）−２−［2,2−ジメチル−４−イソブチル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド、 ２−メチル−５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトア
ミド、 ２−（２−イソプロピル−５−オキソ−１−イミダゾリ
ジンアセトアミド）アセトアミド、 および２−［4S−イソブチル−２−イソプロピル−５−
オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド］アセトアミ
ド。
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