JPH0699431B2 - フエノキシ置換のβ−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する不安除去−及び抗痙攣作用を有する医薬 - Google Patents

フエノキシ置換のβ−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する不安除去−及び抗痙攣作用を有する医薬

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JPH0699431B2
JPH0699431B2 JP61268799A JP26879986A JPH0699431B2 JP H0699431 B2 JPH0699431 B2 JP H0699431B2 JP 61268799 A JP61268799 A JP 61268799A JP 26879986 A JP26879986 A JP 26879986A JP H0699431 B2 JPH0699431 B2 JP H0699431B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規フエノキシ置換のβ−カルボリン誘導
体、その製法及び該化合物を含有する不安除去−及び抗
痙攣作用を有する医薬に関する。
従来の技術 ６−（４−メトキシ−フエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルが
挙げられているヨーロツパ公開特許第130140号及び５−
フエノキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボ
ン酸エチルエステルを包含するヨーロツパ公開特許第54
507号には、β−カルボリンについて公知の中枢神経系
に対する作用を有する化合物が記載されている。
発明の構成 本発明による化合物は一般式I: 〔式中Ｘは式： （式中R2はＨ、低級アルキル又はシクロアルキルを表わ
す）のオキサジアゾリル基を表わすか、−COOR3基（R3
は低級アルキルを表わす）を表わすか又は−CONHC
１〜３−アルキルを表わし、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
表わし、かつ R1は１〜３個の置換基を表わし、これらの置換基はそれ
ぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、アシル、フエニル、Ｃ
２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、ニ
トリロ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、アジド、
SO2R6（R6は低級アルキルを表わす）、SO2NR7R8（R7及
びR8は低級アルキルを表わすか又は窒素原子と一緒にな
つてイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
モルホリニル又はイソチアゾリジニルを形成してよい）
又はNR9R10（R9及びR10はそれぞれ水素、低級アルキ
ル、アシルを表わすか又は窒素原子と一緒になつてイミ
ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル又はイソチアゾリジニルを表わす）を表わし、 その際に が５−フエノキシでありかつR4がメチルであるか又は が６−（４−メトキシフエノキシ）でありかつR4がメト
キシメチルを表わす場合にはＸはCOOEtではない〕を有
する。
一般式Ｉの新規β−カルボリン誘導体はＡ環の５〜８位
に１個又は２個置換基を有してよく、その際５又は６位
の置換が優れている。
置換基R1はアリール基上に、同じか又は異なる１〜３個
の置換基として存在してよい。
低級アルキル基とは、炭素原子数１〜６の直鎖及び分枝
鎖の基である。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブ
チル及びsec−ブチルのような優れたＣ１〜４−アルキ
ル基が挙げられる。
シクロアルキル基R2は炭素原子３〜７個を含有してよ
く、優れたものとしては例えばシクロプロピル、メチル
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等のよ
うな炭素原子３〜５個を有する基が挙げられる。
殊に、アシル基は例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪
酸等のような炭素原子４個までを有する脂肪族カルボン
酸から誘導される。
R7R8及びR9R10がそれぞれ窒素原子と一緒にヘテロ環を
形成する際に、それはイミダゾリジニル、ピラゾリジニ
ル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モル
ホリニル、チオモルホリニル、イソチアゾリジニルであ
る。
ハロゲンとは弗素、塩素、臭素及び沃素である。
本発明による化合物が従来公知のβ−カルボリンに比べ
て薬理試験において、若干の本発明による化合物を例に
して次表から明らかなように優れた向精神特性を示すこ
とは驚異的である。
特に、本発明による化合物は不安除去−及び抗痙攣作用
を有する。抗痙攣作用を試験するに当り、ペンチレンテ
トラゾール（ペンタゾール）で誘発された痙攣の抑制を
試験した。ペンタゾールを塩酸溶液として（pH2〜３）1
50mg/kgの量で、試験物質の腹膜内投与後15〜30分間で
皮下投与する。この量は、未処置の動物を死亡させる間
代性及び強直性痙攣を誘発する。痙攣を呈するマウスの
数及びペンタゾールを投与して30分後に死亡したマウス
の数を記録する（PTZ痙攣−拮抗作用）。
次表に記載したED50値はリツチフイールド（Litchfiel
d）及びウイルコキソン（Wilcoxon）の方法〔“ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー・エンド・エクスペリメ
ンタル・テラピユーチツクスJ.Pharmacol.exp.Ther."96
巻、99〜103頁（1949年）〕により、動物の50％が痙攣
及び死から保護される拮抗作用物質の量として測定し
た。
脊椎動物の中枢神経系の特定の部位は1,4−及び1,5−ベ
ンゾジアゼピンの結合に対して高い特異的親和性を有す
ることは知られている〔R.F.スクワイアズ（Squires）
及びC.ブレストラツプ（Braestrup）共著、“ネイチヤ
ー（Nature）”、266巻、734頁（1977年）、ロンド
ン〕。これらの部位はベンゾジアゼピン受容器と呼ばれ
る。
本発明による化合物の薬理特性は、放射性標識したフル
ニトラゼパムのベンゾジアゼピン受容器からの排除能の
試験により測定した。
本発明による化合物の排除能はIC50−及びED50値として
挙げられる。IC50値は、例えばラツトの脳膜の懸濁液全
容量0.55mlを有する試料中のH3−フルニトラゼパム（1.
0nM、０℃）の特異的結合の50％排除を惹起する濃度で
ある。
排除試験は次のように実施する： 25ミリモルのKH2PO4、pH7.1中の未処置のラツトの前脳
の懸濁液0.5ml（組織５〜10mg/試料）を０℃で40〜60分
間3H−ジアゼパム（比放射能14.4Ci/ミリモル、1.9nM）
又は3H−フルニトラゼパム（比放射能87Ci/ミリモル、
1.0ナノモル）と一緒に恒温保持する。恒温保持後に、
懸濁液をガラスフリツトを通して濾過し、残渣を冷い緩
衝溶液で２回洗浄しかつ放射能をシンチレーシヨン計数
計で測定する。
この試験を繰り返すが、放射性標識したベンゾジアゼピ
ンの添加前に、排除能を測定すべき化合物の一定量又は
過剰量を添加する。得られた数値をベースにしてIC50値
を計算することができる。
ED50値は、生存している脳中のベンゾジアゼピン受容器
に対するフルニトラゼパムの比結合性を対照値の50％に
減少させる実験物質の用量である。
生体内試験は次のように実施する： マウス群に種々の用量の実験物質を一般に腹腔内注入す
る。15分後にマウスに3H−フルニトラゼパムを静脈内投
与する。20分後にマウスを殺す。前脳を摘出し、かつ脳
膜に特異的に結合した放射能をシンチレーシヨン計数計
で測定する。ED50値は用量／作用−線から決定する。
一般式Ｉの新規化合物は有用な薬理特性を有する。特
に、中枢神経系に作用し、それ故ヒトの向精神薬として
好適であり、その際に抑うつ症、てんかん、睡眠障害、
痙攣状態を伴なう不安の治療及び麻酔処置の際の筋弛緩
に使われる。健忘もしくは記憶に対する特性も本発明に
よる化合物で認められる。
本発明による化合物は、例えばヒトに対して経口的及び
腸管外に適用するための調剤を公知のガレヌス法により
調製するのに使用することができる。
その調製のための助剤として腸内及び腸管外への適用に
は生理学的に認容性で、本発明による化合物に対して不
活性である有機及び無機の賦形物質が好適である。
例えば、賦形物質としては、水、塩溶液、アルコール、
ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化
ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸のモノ−及
びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンが挙げられる。
調剤は滅菌されていてよく及び／又は滑剤、保存剤、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び色素のような助剤を
加えてよい。
腸管外への適用には特に注射溶液又は懸濁液、特にポリ
ヒドロキシエトキシル化ヒマシ油中の活性化合物の水溶
液が好適である。
特に、経口的適用には、タルク及び／又は例えばラクト
ース、トウモロコシデンプン又はジヤガイモデンプンの
ような炭化水素賦形剤又は−結合剤との錠剤、糖衣剤又
はカプセル剤が好適である。場合により甘味剤を添加し
た例えば液汁のような液体形で使用することもできる。
本発明による化合物は、生理的に認容性の賦形剤中の活
性物質0.05〜100mgの用量単位で適用する。
本発明による化合物は用量0.1〜300mg/日、殊に１〜30m
g/日で適用する。
一般式Ｉの本発明による化合物の製造は公知方法で行な
う。
例えば、一般式Ｉの本発明による化合物の製造は、 a) 一般式II: 〔式中R1及びR4は前記のものを表わす〕の化合物を式： 〔式中R2は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
て、Ｘが式： 〔式中R2は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物を製造し、又は b) 一般式III: 〔式中R1及びR4は前記のものを表わす〕の化合物を式： （R2CO)2O 〔式中R2は前記のものを表わす〕の無水カルボン酸と反
応させて、Ｘが式： 〔式中R2は前記のものを表わす〕の基である一般式Ｉの
化合物を製造し、又は c) 一般式IV: 〔式中R3及びR4は前記のものを表わす〕の化合物を式： 〔式中Halはハロゲンであり、R1は前記のものを表わし
かつR1′は電子吸引基、ニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル又はＣ１〜６
−アルキルスルホニル基を表わす〕の化合物と反応さ
せ、引続いて場合により α） ニトロ基をアミノ基に還元し、かつ所望の場合に
はこのようにして得られたアミノ基を脱アミノするか又
はハロゲン又はアジドに変換するか、又は β） R1がハロゲンである場合、接触的に脱ハロゲンす
るか、又は γ） エステル基をエステル交換するか又はけん化しか
つ所望の場合にはこのようにして得られたカルボン酸を
アミド化することにより行なう。
殊に、Halは弗素又は塩素を表わす。
1,2,4−オキサジアゾール−５−イル基の導入に当つて
は一般式IIのβ−カルボリンカルボン酸を式： R2-C(=NOH)NH2 のアミドキシムと、100℃より高温で沸騰しかつ反応成
分に対して不活性である不活性溶剤中で、反応混合物の
還流温度で縮合させる。例えば、縮合反応に好適な溶剤
は、トルエン及びジメチルホルムアミドである。遊離β
−カルボリン−３−カルボン酸を縮合反応前に好適な方
法で活性化すると有利である。例えば、そのために遊離
酸を混合無水物、活性エステル又は塩化物に変換するこ
とができる。
イミダゾール／塩化チオニル又はカルボニルジイミダゾ
ールを用いてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような比極
性溶剤中、０〜50℃、殊に室温でイミダゾリドへ活性化
することも非常に有効であることが判明した。
例えば、1,2,4−オキサジアゾール−３−イル基の導入
に当り、３−カルボン酸ニトリルをヒドロキシルアミン
と反応させて一般式IIIの化合物を生成する。このよう
にして得られたβ−カルボリン−３−カルボキサミドキ
シムに酸無水物(R2CO)2Oを加え、引続いて沸騰温度まで
加熱する。反応は約７時間に終結しかつ常法で後処理す
る。
フエノキシ基の導入は、一般式IVの化合物を有利には他
の電子吸引置換基を有するフルオルベンゼン誘導体と反
応させることにより行なう。
電子吸引置換基R1′としては、次のR1に関して挙げられ
た基が挙げられる：ニトロ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルキルスルホニル、トリフルオルメチル、シ
アノ等。
置換ハロゲンベンゼン誘導体との反応は塩基性媒体中双
極性中性溶剤中で溶剤の沸点までの温度で行なう。
例えば、溶剤としてはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセタミド、ｎ−メチルピロリ
ドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が好適である。
例えば、塩基としては、水酸化ナトリウム又は−カリウ
ム、炭酸ナトリウム又は−カリウム等が該当し、場合に
より例えば18−クラウン−６（18−Krone−６）、ジシ
クロヘキシル−18−クラウン−６、ジベンゾ−18−クラ
ウン−６又はアリカート（Aliquat）336のようなクラウ
ンエーテルのような相転移触媒の存在において。
不活性ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴン下に作業す
ると有利である。
例えば、ニトロ基のアミノ基への還元は極性溶剤中室温
で行なう。
殊に、触媒としては活性炭のような担体上の触媒又は微
分散形の白金を使用し、ハロゲンを有する化合物では触
媒としてラニーニツケルを使用すると有利である。
すべての不活性溶剤は、例えばメタノール、エタノー
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はそれら
の混合物のようなアルコール又はエーテルのように還元
に好適である。
水素化は常圧又はH2圧下に行なうことができる。
例えば、脱アミンは文献公知のザンドマイヤー（Sandme
yer）法により行なう。この場合に、亜硝酸塩により中
間的に生成したジアゾニウム化合物を酸化銅（Ｉ）及び
次亜リン酸の存在において高められた温度で還元的に沸
騰させる。
アミノ基を介して行なうハロゲンの塩素、臭素又は沃素
の導入は、例えばザンドマイヤー法により、即ち亜硝酸
塩により中間的に形成されたジアゾニウム塩を塩化銅
（Ｉ）又は臭化銅（Ｉ）と、相応する酸の塩酸又は臭化
水素酸の存在において反応させるか又は沃化カリウムと
反応させて行なうことができる。
例えば、弗素の導入はジアゾニウムテトラフルオルボレ
ートのバルツ・シユニーマン反応（Balz Schniemann-Re
aktion）により行なうことができる。
例えば、アジド基の導入は、ジアゾニウム塩とアルカリ
アジドとのザンドマイヤー反応を介して行なう。
例えば、接触的脱ハロゲン化は殊にアルコール中でトリ
エチルアミンのような有機塩基の添加下に活性炭上のパ
ラジウム（10％）を用いて行なう。
エステル交換を回避するためには、溶剤としてエステル
成分のアルコールを使うと有利である。
エステル交換が所望の場合、例えば相応するアルコール
又はアルコールアルコラートと反応させ、場合により触
媒としてのチタンテトライソプロピラートを無水アルコ
ール中に加える。一般に、エステル交換は温度60〜120
℃で実施しかつ約２〜６時間後に終結する。
例えば、ｔ−ブチルエステル基の導入はカルボン酸をｔ
−ブトキシ−ビス−ジメチルアミノメタンと反応させる
ことにより行なう。
エステル基のけん化は酸又はアルカリにより行なうこと
ができ、殊にエステルを例えばメタノール、エタノール
又はエチレングリコールのようなプロトン性溶剤中で水
酸化カリウム又は−ナトリウムのような稀水性カセイア
ルカリと反応混合物の還流温度までの温度に加熱してア
ルカリ性けん化をする。
例えば、カルボン酸アミドは、カルボン酸とカルボニル
−又はチオニルジイミダゾールとから中間形成される相
応するイミダゾリドからアミドとの反応により得られ
る。この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
アセタミド等のような双極性中性溶剤中室温で実施す
る。
出発化合物の製造は公知であるか又は例えばヨーロツパ
公開特許第130140号に記載されているような公知方法で
行なう。
エステルは相応する酸を活性化し、引続いて所望のアル
コールと反応させることにより製造することができる。
実施例 次に本発明方法を実施例により詳説する。
例１ ５−（４−クロルフエノキシ）−３−（３−エチル−1,
2,4−オキサジアゾール−５−イル）−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸5.74gを無水ジメチル
ホルムアミド150ml中に溶かし、カルボニルジイミダゾ
ール2.91gを加えかつ室温で３時間攪拌する。この溶液
にプロピオンアミドキシム3.96gを加え、８時間攪拌
し、再度プロピオンアミドキシム1gを添加しかつ同様に
８時間攪拌する。油ポンプ真空下に蒸発濃縮後、トルエ
ン中に取り、８時間還流沸騰させる。蒸発濃縮後、珪酸
ゲルを介して２回、初めは塩化メチレン／エタノール＝
10:1を用いて、次にヘキサン／アセトン＝1:1を溶離剤
として用いてクロマトグラフイ処理をする。酢酸エステ
ル／ヘキサンからの再結晶及び五酸化リン上80℃で真空
を適用して乾燥後、m.p.（融点）170℃の５−（４−ク
ロルフエノキシ）−３−（３−エチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−４−メトキシメチル−β−カ
ルボリン2.2gが得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−フエノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,m.
p.245〜248℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−３−（３−エチル−1,
2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,
m.p.290℃ ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン,m.p.193〜194℃ ６−（４−アセチルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−β−カルボリン,m.p.213〜216℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン,m.p.287℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.125〜180℃ ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−３−（３−エチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カル
ボリン,m.p.168〜171℃ ６−フエノキシ−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.205〜208
℃ ６−フエノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,2,
4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,m.
p.247〜250℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−３−（３−エチル−1,
2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリ
ン、m.p.288〜294℃ ６−（４−アミノフエノキシ）−３−（３−エチル−1,
2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,
m.p.207〜210℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン,m.p.245〜250℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン,m.p.250〜258℃ ６−（４−アミノフエノキシ）−４−メチル−３−（３
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
−カルボリン,m.p.245〜255℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.178〜192℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−β−カルボリン,m.p.192〜193℃ ６−（４−ブロムフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.＞280℃ ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−３−（３−エチ
ル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カル
ボリン,m.p.164℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.223〜225℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−β−カルボリン,m.p.226℃ ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.206〜211℃ ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
−５−イル）−β−カルボリン,m.p.154〜155℃ ６−（４−アミノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.249〜255℃ ６−（２−メチル−４−ニトロフエノキシ）−４−メト
キシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.208〜209℃ ６−（４−モルホリノスルフアモイルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサ
ジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.113℃ ６−（４−モルホリノスルフアモイルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−３−（３−シクロプロピル−1,2,4
−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン,m.
p.139〜140℃ ６−（４−ジエチルスルフアモイルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジ
アゾール−５−イル）−β−カルボリン，融点184〜189
℃ ６−（４−メチルスルホニルフエノキシ）−４−メトキ
シメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−５−イル）−β−カルボリン,m.p.150℃ ６−（４−エトキシカルボニルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.185〜191℃ ６−（２−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.158〜161℃ ６−（４−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.224〜225℃ ６−（２−クロル−４−ニトロフエノキシ）−４−メト
キシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.200〜213℃ ６−（２−クロル−４−アミノフエノキシ）−４−メト
キシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
ール−５−イル）−β−カルボリン,m.p.235〜247℃ ６−（2,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５
−イル）−β−カルボリン,m.p.160〜174℃ ６−（４−フルオルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
イル）−β−カルボリン,m.p.240〜242℃ ５−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
ル）−β−カルボリン,m.p.170〜172℃ 例２ ４−メトキシエチル−５−フエノキシ−３−〔３−（５
−エチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル〕−β−
カルボリン ４−メトキシエチル−５−フエノキシ−β−カルボリン
−３−カルボキサミドキシム0.7ミリモル及び無水プロ
ピオン酸1mlを20℃で２時間、その後120℃で５時間攪拌
する。濃縮後、テトラヒドロフラン10mlを添加し、反応
混合物を一晩放置し、その後真空中で濃縮しかつ反応生
成物を塩化メチレン30mlで油状物質として抽出する。
出発物質は次のように製造する： a) ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボ
リン−３−カルボキサミド テトラヒドロフラン150ml中のチオニルジイミダゾール3
0ミリモルの溶液に５−フエノキシ−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸2.7gを加える。反
応混合物を５時間攪拌しかつ濾過する。濾液に水中の25
％−NH312mlを加え、一晩攪拌しかつ真空中で50mlに濃
縮する。水100mlの添加後、所望の生成物2gが黄色結晶
として得られる。
b) ５−フエノキシ−３−シアノ−４−メトキシメチル
−β−カルボリン 塩化メチレン50ml中のトリフエニルホスフイン1.8g（15
ミリモル）の攪拌溶液に、塩化メチレン10ml中のBr21.1
gを０℃で滴下する。その後、５−フエノキシ−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボキサミド2g
及びトリエチルアミン1.9mlを添加する。反応混合物を
０℃で１時間攪拌し、その後塩化メチレン25ml及び水25
mlと共に５分間強力に攪拌する。水相の除去後、有機相
から濃縮により所望の生成物0.8gが得られる。
b) ４−メトキシメチル−５−フエノキシ−β−カルボ
リン−３−カルボキサミドキシム ３−シアノ−４−メトキシメチル−５−フエノキシ−β
−カルボリン329mg（0.001モル）、ヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド100mg、エタノール（99％）20ml及び20
％−炭酸カリウム0.52mlの混合物を22時間還流下に保持
する。反応混合物を濾過しかつ濾液を濃縮する。残渣に
水10mlを加え、結晶性固体を濾取し、水洗する。
例３ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル6gにジメチルホルムア
ミド200ml中窒素下に無水炭酸カリウム5.5gを加えかつ
室温で１時間攪拌する。
４−フルオルニトロベンゼン2.8gの添加後、浴温100℃
に２時間加熱する。４−フルオルニトロベンゼン1.4gを
もう一度添加した後で、再度100℃に45分間加熱する。
冷却後、氷上に注ぎかつ吸引濾過する。濾過ケーキを珪
酸ゲルを介して展開剤としてのアセトン／ヘキサン1:1
を用いてクロマトグラフイ処理をする。m.p.231〜232℃
の５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン酸エチルエステル5.7g（理論量の70
％）が得られる。
同様にして次のものが製造される： ５−（２−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.241〜242
℃ ５−（２−ニトロフエノキシ）−４−エチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（４−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.2
26〜227℃ ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.147〜150℃ ６−（２−ホルミルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.188〜192℃ ６−（２−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.170℃ ６−（２−シアノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル,m.p.117〜125℃ ６−（２−アセチルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.112〜117℃ ６−（２−シアノ−４−フルオルフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル,m.p.228〜230℃ ６−（４−アセチルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.233℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.225℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−エチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.217〜218
℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル,m.p.＞242℃ ５−（４−ニトロ−２−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル， ５−（４−ニトロ−３−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.212〜213℃ ５−（４−ニトロ−２−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.190〜192℃ ５−（４−エトキシカルボニルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.157℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸メチルエステル ６−（４−ニトロフエノキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル,m.p.＞250℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.288〜292
℃ ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.2
31〜232℃ ６−（２−シアノ−３−クロルフエノキシ）−４−メチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.230〜232℃ ６−（２−シアノ−６−フルオルフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル,m.p.175℃ ６−（２−シアノ−３−フルオルフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル,m.p.208℃ ６−（２−イソプロポキシカルボニルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ
ソプロピルエステル,m.p.145℃ ６−（２−ｔ−ブトシキカルボニルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソ
プロピルエステル,m.p.136℃ ６−（４−フルオル−２−ニトロフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−ニトロ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（４−ニトロ−３−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−ニトロ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−ニトロ−3,5−ジクロルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソ
プロピルエステル ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
53〜155℃ ６−（４−ニトロ−３−メトキシフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチル
エステル,m.p.192〜203℃ ６−（４−ニトロ−２−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.184〜185℃ ６−（４−ニトロ−２−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.195℃ ６−（４−ニトロ−４−トリフルオルメチルフエノキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル,m.p.90℃ ６−（４−エトキシカルボニルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.181℃ ６−（４−トリフルオルメチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.226〜227℃ ６−（４−メチルスルホニルフエノキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル,m.p.204〜205℃ ５−（４−ホルミルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.
p.190〜192℃ ５−（２−ニトロ−４−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.160〜162℃ ５−（２−ニトロ−５−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.155〜170℃ ６−（４−ニトロ−２−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−エチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（２−ニトロ−４−メトキシフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−ニトロ−３−メトキシフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル， ６−（４−ニトロ−３−シアノフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−ニトロ−４−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−メトキシ−４−ニトロフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−モルホリノスルフアモイルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステル,m.p.100℃（分解） ６−（４−ジエチルスルフアモイルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル,m.p.179℃ ６−（２−エチルスルホニルフエノキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエス
テル,m.p.196〜198℃ 例４ ５−（４−アミノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル15gを
メタノール／テトラヒドロフラン1:1 450ml中で活性炭
上のパラジウム（10％）7.5gを用いて窒素で水素常圧下
に水素化する。濾過及び濃縮後にエタノールから再結晶
させると、m.p.222〜224℃の５−（４−アミノフエノキ
シ）−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル10.8g（理論量の77％）が得られ
る。
同様にして次のものを製造する： ５−（４−アミノフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.170〜172
℃ ５−（４−アミノフエノキシ）−４−エチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.235℃ ６−（４−アミノフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ６−（４−アミノフエノキシ）−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.204〜
234℃ ６−（４−アミノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（４−アミノ−３−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−アミノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−アミノ−3,5−ジクロルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソ
プロピルエステル ５−（２−アミノ−５−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル ６−（４−アミノ−２−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（４−フルオル−２−アミノフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−アミノ−２−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−アミノ−４−メトキシフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−アミノ−３−メトキシフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ６−（４−アミノ−３−シアノフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−アミノ−４−メチルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル ６−（２−メトキシ−４−アミノフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル ５−（４−アミノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル，＞250℃ 基本的には同様にして、但し触媒としてラニーニツケル
及び溶剤としてテトラヒドロフランを用いて次のものを
製造する： ５−（４−アミノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.202〜204℃ ５−（４−アミノ−２−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.204℃ ６−（４−アミノ−２−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル,m.p.95〜106℃ 例５ ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル ５−（４−アミノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル978mg
を水2ml及び50％−四弗化硼素酸10ml中に懸濁させる。
０℃に冷却後、水2ml中の亜硝酸ナトリウム224mgの溶液
を滴加しかつ０℃で1/2時間攪拌する。引続いて、同温
で60％−次亜リン酸4ml及び酸化銅（Ｉ）150mgを加え、
水10mlで稀釈し、次に蒸気浴上で1/2時間加熱する。ソ
ーダ及びアンモニアの添加でpH8に調節後、酢酸エステ
ルで抽出する。酢酸エステル相を蒸発濃縮しかつ残渣を
珪酸ゲルを介して溶離剤としてアセトン／ヘキサン1:1
を用いてクロマトグラフイ処理する。m.p.174〜176℃の
５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル540mg（理論量の57
％）が得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−フエノキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル,m.p.246℃ ５−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
94〜197℃ ５−（２−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
75〜177℃ ６−フエノキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル,m.p.241〜242℃ ６−フエノキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.172〜174℃ ６−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.164℃ ６−（３−メチルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.170〜174℃ ６−（3,5−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.210℃ ６−（２−メチルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.165〜170℃ ５−（2,5−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,
m.p.194〜196℃ ６−（４−メトキシフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル ６−（３−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ６−（３−メトキシフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル ６−（４−メチルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル ６−（２−メトキシフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル 例６ ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（４−アミノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル195mg
を水2ml及び濃塩酸2mlからの混合物中に懸濁させ、０℃
に冷却後水0.5ml中の亜硫酸ナトリウム35mgからの溶液
を滴加する。添加の終結後、０℃で45分間攪拌すると、
明黄色溶液が生成する。この溶液に、予め水0.5ml中の
亜硫酸ナトリウム69mgを水中1ml中の硫酸銅（II）・５H
2O250mg及び食塩87mgに添加し、沈殿を吸引濾取しかつ
濃塩酸0.5ml中に溶解することにより製造した溶液を０
℃で滴加する。添加の終結後、黄色の沈殿が生じ、かつ
混合物をガス発生が終結するまで蒸気浴上で加熱する。
引続いて水で稀釈し、アンモニア溶液でアルカリ性にし
かつ酢酸エステルで抽出する。有機相の蒸発濃縮後、珪
酸ゲルを介してエチル塩化メチレン／エタノール10:1を
溶離剤として用いてクロマトグラフイ処理をする。m.p.
207℃の５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシ
メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステ
ル130mg（理論量の55％）が得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル ５−（2,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,
m.p.156〜158℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.176〜188
℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
78℃ ６−（2,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル， ５−（４−ヨードフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.2
00℃ ６−（２−ブロムフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.152〜160℃ ６−（４−フルオル−２−クロルフエノキシ）−４−メ
トキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプ
ロピルエステル,m.p.134〜144℃ ６−（2,3−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.100〜101℃ ６−（４−ピペラジノフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.168〜174℃ ６−（４−ブロムフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
69〜175℃ ６−（４−アジドフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル,m.p.1
69〜175℃ 例７ ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エルルエステル540mgをイソプロパノ
ール30ml中でチタン（IV）イソプロピレート0.2mlと共
に２時間還流沸騰させる。濃縮後、0.5N−塩酸を加えか
つ酢酸エステルで抽出する。酢酸エステル相を乾燥し、
濾過しかつ濃縮し、かつジイソプピルエーテルで温浸す
る。m.p.207〜209℃の５−フエノキシ−４−メトキシメ
チル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエ
ステル450ml（理論量の82％）が得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−フエノキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸イソプロピルエステル ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル,m.p.266
〜268℃ ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.216〜218℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル,m.p.262
℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボン酸イソプロピルエステル,m.p.207〜209℃ ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸イソプロピルエステル,m.p.181℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.178〜181℃ ６−（４−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.226〜227℃ ６−（２−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.103〜109℃ ６−（４−イソプロポキシカルボニルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イ
ソプロピルエステル,m.p.167℃ ６−（３−クロル−４−ニトロフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
ピルエステル,m.p.105〜115℃ ６−（2,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.75〜78℃ ６−（４−フルオルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.104〜116℃ ５−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
ル,m.p.187〜189℃ ６−（3,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
テル,m.p.66〜68℃ 例８ ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸イソプロピルエステル ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル
2gをイソプロパノール40ml中で活性炭上のパラジウム20
0mg（10％）及びトリエチルアミン0.9mlを用いて水素常
圧下に室温で水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮し
かつ残渣をジイソプロピルエーテルで温浸した後でm.p.
201〜203℃の５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル1.
4gが得られる。
例９ ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸300mgをアミナールエステル2mlと120
℃に３時間加熱すると、溶液が生成する。水で稀釈後、
酢酸エステルで抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、
濃縮しかつ珪酸ゲルを介して溶離剤としてアセトン／ヘ
キサン1:1を用いてクロマトグラフイ処理をする。分解
点150℃の５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル130m
gが得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル,m.p.209〜210℃ ６−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル,m.p.159〜160℃ ６−（２−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル,m.p.144℃ ６−（２−シアノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブ
チルエステル,m.p.100℃ ６−（2,3−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエス
テル,m.p.203〜204℃ ６−（４−フルオルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル,m.p.189〜191℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステ
ル,m.p.221〜222℃ ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸−ｔ−ブチルエステル 例10 ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルアミド ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸382mgにジメチルホル
ムアミド10ml中でカルボニルジイミダゾール380mgを加
える。室温で２時間攪拌後、イソプロピルアミン1mlを
添加しかつ一晩攪拌する。水を加えた後で、酢酸エステ
ルで抽出する。酢酸エステル相を乾燥させ、濾過しかつ
濃縮する。残渣を珪酸ゲルを介して溶離剤として塩化メ
チレン／アセトン1:1を用いてクロマトグラフイ処理す
る。m.p.255℃の５−（４−クロルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソ
プロピルアミド90mgが得られる。
同様にして次のものを製造する： ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸メチルアミド,m.p.235℃ ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸メチルアミド,m.p.236
℃ ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルアミド ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸イソプロピルアミド ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルアミド ６（２−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルアミド ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸イソプロピルアミド 例11 ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸 ５−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸エチルエステル7.7gを2N−カセイソー
ダ70mlと共に、澄明な溶液が生成するまで加熱する（３
時間）。その後、熱時に注意深く5N−塩酸で酸性にし、
かつ次に15分間室温で攪拌する。吸引濾過しかつP2O5及
びKOH上で80℃で乾燥させた後で、５−フエノキシ−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸7.
2g（理論量の100％）が得られる。
同様にして、次のものを製造する： ５−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸 ６−フエノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
−３−カルボン酸 ５−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸 ５−（４−ニトロフエノキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸 ６−フエノキシ−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−フエノキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸 ６−（４−ニトロフエノキシ）−β−カルボリン−３−
カルボン酸 ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸 ６−（４−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−ブロムフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（２−ニトロフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（２−メチル−４−ニトロフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−モルホリノスルフアモイルフエノキシ）−４
−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−メチルスルホニルフエノキシ）−４−メトキ
シメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−ジエチルスルフアモイルフエノキシ）−４−
メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（２−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−フルオルフエノキシ）−β−カルボリン−３
−カルボン酸 ６−（２−クロル−４−ニトロフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（2,4−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（３−クロルフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（２−シアノフエノキシ）−４−メトキシメチル−
β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（２−シアノ−３−クロルフエノキシ）−４−メト
キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（2,3−ジクロルフエノキシ）−４−メトキシメチ
ル−β−カルボリン−３−カルボン酸 ６−（４−フルオルフエノキシ）−４−メトキシメチル
−β−カルボリン−３−カルボン酸
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルベルト・ハンス・シユナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15・ドウイスブ ルガー・シユトラーセ 20 (72)発明者 デヴイツド・ノーマン・ステーヴンス ドイツ連邦共和国ベルリン31・ヒルデガル トシユトラーセ 16アー (72)発明者 モーゲンス・エンゲルストフト デンマーク国ヴエールレーゼ・モーゼギヤ ールト・パーク 121 (72)発明者 ジヨン・ボンド・ハンセン デンマーク国リユングビイ・ハレトフテン 10 (72)発明者 エルリング・ペーターセン デンマーク国グロストループ・プラタンハ ーヴエン 109 (56)参考文献 特開 昭57−123180（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−13790（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中Ｘは式： （式中R2はＨ、低級アルキル又はシクロアルキルを表わ
    す）のオキサジアゾリル基を表わすか、−COOR3基（R3
    は低級アルキルを表わす）を表わすか又は−CONHC
    １〜３−アルキルを表わし、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ R1は１〜３個の置換基を表わし、これらの置換基はそれ
    ぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、アシル、フェニル、Ｃ
    ２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、ニ
    トリロ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、アジド、
    SO2R6（R6は低級アルキルを表わす）、SO2NR7R8（R7及
    びR8は低級アルキルを表わすか又は窒素原子と一緒にな
    ってイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル又はイソチアゾリジニルを形成してよい）
    又はNR9R10（R9及びR10はそれぞれ水素、低級アルキ
    ル、アシルを表わすか又は窒素原子と一緒になってイミ
    ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル又はイソチアゾリジニルを表わす）を表わし、その際
    に が５−フェノキシでありかつR4がメチルであるか又は が６−（４−メトキシフェノキシ）でありかつR4がメト
    キシメチルを表わす場合にＸはCOOEtではない］のフェ
    ノキシ置換のβ−カルボリン誘導体。
  2. 【請求項２】５−（４−クロルフェノキシ）−３−（３
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−４
    −メトキシメチル−β−カルボリン、 ５−（フェノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,
    2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリ
    ン、 ５−（４−ニトロフェノキシ）−３−（３−エチル−1,
    2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリ
    ン、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メチル−３−（３
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
    −カルボリン、 ６−フェノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,2,
    4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン、 ６−（４−クロルフェノキシ）−４−メチル−３−（３
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
    −カルボリン、 ６−（４−アミノフェノキシ）−４−メチル−３−（３
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β
    −カルボリン、 ６−（４−クルロフェノキシ−４−メトキシメチル−３
    −（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−β−カルボリン、 ６−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    ３−（３−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール
    −５−イル）−β−カルボリン、 ６−（４−モルホリノスルファモイルフェノキシ）−４
    −メトキシメチル−３−（３−シクロプロピル−1,2,4
    −オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン、 ６−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−４−メトキ
    シメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾー
    ル−５−イル）−β−カルボリン、 ６−（２−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−β−カルボリン、 ６−（2,4−ジクロルフェノキシ）−４−メトキシメチ
    ル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５
    −イル）−β−カルボリン、 ５−（４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（４−ニトロ−２−クロルフェノキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエ
    ステル、 ６−（４−ニトロフェノキシ）−４−メチル−β−カル
    ボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６−（４−ニトロフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−フェノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
    −３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（３−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（２−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６−フェノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
    −３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メチル−β−カル
    ボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（2,4−ジクロルフェノキシ）−４−メトキシメチ
    ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ６−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−（２−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−β−カルボリン、 ５−（３−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−β−カルボリン、 ５−（２−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（２−ニトロフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（２−シアノ−３−クロルフェノキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
    ピルエステル、 ６−（２−シアノフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（４−アセチルフェノキシ）−４−メトキシメチル
    −３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
    イル）−β−カルボリン ６−（３−メチルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（３−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（2,4−ジクロルフェノキシ）−４−メトキシメチ
    ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−フェノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
    −３−カルボン酸イソプロピルエステル、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メチル−β−カル
    ボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステル、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（４−フルオルフェノキシ）−４−メトキシメチル
    −β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（3,4−ジクロルフェノキシ）−４−メトキシメチ
    ル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエス
    テル、 ５−フェノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
    −３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ６−フェノキシ−４−メトキシメチル−β−カルボリン
    −３−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、 ５−（４−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルアミド である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】一般式I: ［式中Ｘは式： （式中R2はＨ、低級アルキル又はシクロアルキルを表わ
    す）のオキサジアゾリル基を表わすか、−COOR3基（R3
    は低級アルキルを表わす）を表わすか又は−CONHC
    １〜３−アルキルを表わし、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ R1は１〜３個の置換基を表わし、これらの置換基はそれ
    ぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、アシル、フェニル、Ｃ
    ２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、ニ
    トリロ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、アジド、
    SO2R6（R6は低級アルキルを表わす）、SO2NR7R8（R7及
    びR8は低級アルキルを表わすか又は窒素原子と一緒にな
    ってイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル又はイソチアゾリジニルを形成してよい）
    又はNR9R10（R9及びR10はそれぞれ水素、低級アルキ
    ル、アシルを表わすか又は窒素原子と一緒になってイミ
    ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル又はイソチアゾリジニルを表わす）を表わし、その際
    に が５−フェノキシでありかつR4がメチルであるか又は が６−（４−メトキシフェノキシ）でありかつR4がメト
    キシメチルを表わす場合にはＸはCOOEtではない］のフ
    ェノキシ置換のβ−カルボリン誘導体を製造する方法に
    おいて、一般式II: ［式中R1及びR4は前記のものを表わす］の化合物を式： ［式中R2は前記のものを表わす］の化合物と反応させて
    Ｘが である一般式Ｉの化合物に変換し、引続いて場合により α） ニトロ基をアミノ基に還元し、かつ所望の場合に
    はこのようにして得られたアミノ基を脱アミノするか又
    はハロゲン又はアジドに変換するか、又は β） R1がハロゲンである場合、接触的に脱ハロゲンす
    るか、又は γ） エステル基をエステル交換するか又はけん化しか
    つ所望の場合にはこのようにして得られたカルボン酸を
    アミド化することを特徴とするフェノキシ置換のβ−カ
    ルボリン誘導体の製法。
  4. 【請求項４】一般式I: ［式中Ｘは式： （式中R2はＨ、低級アルキル又はシクロアルキルを表わ
    す）のオキサジアゾリル基を表わすか、−COOR3基（R3
    は低級アルキルを表わす）を表わすか又は−CONHC
    １〜３−アルキルを表わし、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ R1は１〜３個の置換基を表わし、これらの置換基はそれ
    ぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、アシル、フェニル、Ｃ
    ２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、ニ
    トリロ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、アジド、
    SO2R6（R6は低級アルキルを表わす）、SO2NR7R8（R7及
    びR8は低級アルキルを表わすか又は窒素原子と一緒にな
    ってイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル又はイソチアゾリジニルを形成してよい）
    又はNR9R10（R9及びR10はそれぞれ水素、低級アルキ
    ル、アシルを表わすか又は窒素原子と一緒になってイミ
    ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル又はイソチアゾリジニルを表わす）を表わし、その際
    に が５−フェノキシでありかつR4がメチルであるか又は が６−（４−メトキシフェノキシ）でありかつR4がメト
    キシメチルを表わす場合にＸはCOOEtではない］のフェ
    ノキシ置換のβ−カルボリン誘導体を製造する方法にお
    いて、一般式III: ［式中R1及びR4は前記のものを表わす］の化合物を式： （R2CO)2O ［式中R2は前記のものを表わす］の無水カルボン酸と反
    応させて、Ｘが である一般式Ｉの化合物に変換し、引続いて場合により α） ニトロ基をアミノ基に還元し、かつ所望の場合に
    はこのようにして得られたアミノ基を脱アミノするか又
    はハロゲン又はアジドに変換するか、又は β） R1がハロゲンである場合、接触的に脱ハロゲンす
    るか、又は γ） エステル基をエステル交換するか又はけん化しか
    つ所望の場合にはこのようにして得られたカルボン酸を
    アミド化することを特徴とするフェノキシ置換のβ−カ
    ルボリン誘導体の製法。
  5. 【請求項５】一般式I: ［式中Ｘは式： （式中R2はＨ、低級アルキル又はシクロアルキルを表わ
    す）のオキサジアゾリル基を表わすか、−COOR3基（R3
    は低級アルキルを表わす）を表わすか又は−CONHC
    １〜３−アルキルを表わし、 R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシアルキルを
    表わし、かつ R1は１〜３個の置換基を表わし、これらの置換基はそれ
    ぞれ同一でも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、低
    級アルキル、低級アルコキシ、アシル、フェニル、Ｃ
    ２〜５−アルキレンジオキシ、トリフルオルメチル、ニ
    トリロ、ニトロ、低級アルコキシカルボニル、アジド、
    SO2R6（R6は低級アルキルを表わす）、SO2NR7R8（R7及
    びR8は低級アルキルを表わすか又は窒素原子と一緒にな
    ってイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニ
    ル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオ
    モルホリニル又はイソチアゾリジニルを形成してよい）
    又はNR9R10（R9及びR10はそれぞれ水素、低級アルキ
    ル、アシルを表わすか又は窒素原子と一緒になってイミ
    ダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピロリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル又はイソチアゾリジニルを表わす）を表わし、その際
    に が５−フェノキシでありかつR4がメチルであるか又は が６−（４−メトキシフェノキシ）でありかつR4がメト
    キシメチルを表わす場合にＸはCOOEtではない］のフェ
    ノキシ置換のβ−カルボリン誘導体を製造する方法にお
    いて、一般式IV: ［式中R3及びR4は前記のものを表わす］の化合物を式： ［式中Halはハロゲンであり、R1は前記のものを表わし
    かつR1′は電子吸引基ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
    チル、Ｃ１〜６−アルコキシカルボニル又はＣ１〜６−
    アルキルスルホニル基を表わす］の化合物と反応させ、
    引続いて場合により α） ニトロ基をアミノ基に還元し、かつ所望の場合に
    はこのようにして得られたアミノ基を脱アミノするか又
    はハロゲン又はアジドに変換するか、又は β） R1がハロゲンである場合、接触的に脱ハロゲンす
    るか、又は γ） エステル基をエステル交換するか又はけん化しか
    つ所望の場合にはこのようにして得られたカルボン酸を
    アミド化することを特徴とするフェノキシ置換のβ−カ
    ルボリン誘導体の製法。
  6. 【請求項６】５−（２−クロルフェノキシ）−４−メト
    キシメチル−３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾ
    ール−５−イル）−β−カルボリン、 ５−（３−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    ３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イ
    ル）−β−カルボリン、 ５−（２−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（２−ニトロフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸−イソプロピルエステ
    ル、 ６−（２−シアノ−３−クロルフェノキシ）−４−メト
    キシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロ
    ピルエステル、 ６−（２−シアノフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ６−（４−アセチルフェノキシ）−４−メトキシメチル
    −３−（３−エチル−1,2,4−オキサジアゾール−５−
    イル）−β−カルボリン、 ６−（２−メチルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ５−（３−クロルフェノキシ）−４−メトキシメチル−
    β−カルボリン−３−カルボン酸イソプロピルエステ
    ル、 ５−（2,4−ジクロルフェノキシ）−４−メトキシメチ
    ル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−フェノキシ−４−メトキシメチル−３−（３−エチ
    ル−1,2,4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カル
    ボリン、 ５−フェノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,2,
    4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン、 ６−フェノキシ−４−メチル−３−（３−エチル−1,2,
    4−オキサジアゾール−５−イル）−β−カルボリン及
    び ４−メトキシメチル−５−フェノキシ−３−（３−（５
    −エチル−1,2,4−オキサジアゾール）−イル）−β−
    カルボリン の群から選択されたフェノキシ置換のβ−カルボリン誘
    導体を含有する不安除去−及び抗痙攣作用を有する医
    薬。
JP61268799A 1985-11-13 1986-11-13 フエノキシ置換のβ−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する不安除去−及び抗痙攣作用を有する医薬 Expired - Lifetime JPH0699431B2 (ja)

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