JPH04230661A

JPH04230661A - 製薬化合物

Info

Publication number: JPH04230661A
Application number: JP3236530A
Authority: JP
Inventors: Jeremy Gilmore; ジェレミー　ギルモア
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1990-09-18
Filing date: 1991-09-17
Publication date: 1992-08-19
Anticipated expiration: 2015-05-29
Also published as: ES2076477T3; ATE125530T1; EP0476935B1; DK0476935T3; CA2051460A1; DE69111541T2; EP0476935A1; CA2051460C; GR3017390T3; US5185361A; JP3046861B2; DE69111541D1; GB9020338D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は製薬化合物、それらの用
途及び調製に関する。

【０００２】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、次式
により表される化合物及びその塩である。

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ａは−ＮＨＣＯＲ１　　、−ＮＨ
ＣＯＯＲ１、−ＮＨＣＯＮＨＲ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ
１　、−ＣＯＮＨＲ１　（式中、Ｒ１　は必要によりハ
ロ置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−４　アルキルまた
はフェニル−Ｃ１−４　アルキルである）から選ばれ、
Ｂは必要により置換されたフェニルであり、且つ−Ｘ−
Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２　−ＣＨ２　−で
ある）本発明の化合物及びそれらの製薬上許される塩は
ロイコトリエン拮抗薬であり、ロイコトリエンが病原媒
介物質である疾患の治療に使用するのに指示される。

【０００５】上記の式に於いて、Ｒ１　は必要によりハ
ロ置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニ
ル、Ｃ３−７　シクロアルキル−Ｃ１−４　アルキルま
たはフェニル−Ｃ１−４　アルキルであり得る。Ｃ１−
１０アルキル基またはＣ２−１０アルケニル基は、分岐
していてもよく、また分岐していなくてもよく、Ｃ１−
６　アルキルまたはＣ２−６　アルケニルであることが
好ましい。前者の例はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．ブチル及びｔ
ｅｒｔ．　ブチルを含み、後者の好ましい例はビニル、
アリル、プロペニル、２−メチル−２−プロペニル及び
２−メチル−３−ブテニルである。Ｃ１−１０アルキル
基がハロ置換される場合、それは１個以上、例えば１〜
５個、特に３個のハロゲン原子、特に、クロロ、ブロモ
及びフルオロにより置換し得る。アルキル基は、例えば
、末端位置でトリフルオロメチル基を含むことが好まし
い。Ｃ３−７　シクロアルキル−Ｃ１−４　アルキル基
はアルキル結合部分で分岐していてもよく、Ｃ３−７　
シクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ　−（式中、ｎは１〜４
であり、１であることが好ましい）の形態であることが
好ましい。そのシクロアルキル基は、例えばシクロプロ
ピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであってもよ
い。フェニル−Ｃ１−４　アルキル基はアルキル結合部
分で分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく
、フェニル−（ＣＨ２）ｎ　−（式中、ｎは１〜４であ
る）の形態であることが好ましく、好ましい例はベンジ
ルである。Ｒ１　はベンジル、Ｃ１−４　アルキルまた
はハロ置換Ｃ１−４　アルキルであることが最も好まし
い。

【０００６】基Ｂは必要により置換されたフェニルであ
り、これはフェニル；またはＣ１−４　アルキル、特に
メチル、ニトロ、シアノ、カルボキシル、アミノ、ヒド
ロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４　アルコキシ
、特にメトキシ及びエトキシ、並びにハロゲン、特にフ
ッ素、塩素または臭素から選ばれた１個以上、好ましく
は１〜３個の置換基で置換されたフェニルであることが
好ましい。Ｂは、特にオルト位でＣ１−４　アルキル、
Ｃ１−４　アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個の
置換基で置換されたフェニル環であることが好ましい。

【０００７】Ａの好ましい例は−ＮＨＣＯＲ１　、−Ｎ
ＨＣＯＯＲ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　及び−ＮＨＣＯ
ＮＨＲ１であり、その基はメタ位にあることが好ましい
。こうして、本発明の化合物の特別な群は、次式により
表される。

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ａは−ＮＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣ
ＯＯＲ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　または−ＮＨＣＯＮ
ＨＲ１　であり、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−または−
ＣＨ２　−ＣＨ２　−であり、且つＲ３　はＣ１−４　
アルキル、Ｃ１−４　アルコキシまたはハロゲンである
）上記のように、遊離形態で塩基性または酸性である場
合の本発明の化合物は、塩として存在し得る。無機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸との
付加塩、または有機酸、例えば有機カルボン酸、例えば
グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｏ
−アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、もしく
はナフタレン−２−スルホン酸との付加塩のような無毒
性付加塩が含まれる。製薬上許される酸付加塩とは別に
、例えばピクリン酸またはシュウ酸との塩の如きその他
の塩がまた、酸付加塩の範囲内に含まれる。それらは化
合物の精製またはその他の、例えば製薬上許される酸付
加塩の調製の際の中間体として利用でき、または塩基の
同定、特性決定もしくは精製に有益である。本発明の化
合物が酸基を含む場合、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属、特にナトリウム及びカリウムにより形成され
る無機塩、、またはアンモニウム塩もしくはテトラメチ
ルアンモニウム塩のような有機塩基塩の如きカチオン塩
が調製し得る。

【００１０】また、本発明は、（ｉ）　式：

【００１１
】

【化７】

【００１２】（式中、Ａ、Ｘ及びＹは上記の意味を有し
、Ｚ１　は脱離基である）　により表される化合物を式
ＢＳＯ２　ＮＨ２　のスルホンアミド、またはその塩と
反応させて式（Ｉ）　により表される化合物を得るか、
または（ｉｉ）式：

【００１３】

【化８】

【００１４】（式中、Ｚ２　は−ＮＨ２　または−ＣＯ
２　Ｈである）により表される化合物を式（Ｉ）　（式
中、Ａは−ＮＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣＯＯＲ１　、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＲ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　または−ＣＯ
ＮＨＲ１　である）により表される化合物に変換するこ
とを特徴とする方法を含む。

【００１５】方法（ｉ）　に関して、その反応は有機溶
媒、例えばジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒド
ロフランの存在下で０〜１５０　℃の温度で行われるこ
とが好ましい。式（ＩＩ）により表される化合物は、反
応性の−ＣＯ−Ｚ１　置換基（式中、Ｚ１　は脱離基、
例えば−ＯＺ３（式中、Ｚ３　はＣ１−４　アルキルで
ある）　である）　；またはジシクロヘキシルカルボジ
イミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド、ジフェニルカルバモイルクロリド
、もしくはｏ−トルエンスルホニルイソシアネートの如
き活性剤と組み合わされる−ＯＨを有する。

【００１６】式（ＩＩ）により表される化合物は、公知
の方法により既知化合物から容易に調製し得る。式：

【
００１７】

【化９】

【００１８】により表される置換縮合環化合物から出発
して、塩基性の環系は、

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｚ２　は−ＮＯ２　、−ＣＯ−Ｚ
４（式中、Ｚ４　は−ＯＣ１−４　アルキルである）ま
たは−ＣＮから選ばれた基であり、Ｚ５　はハロである
）　との反応により化合物：

【００２１】

【化１１】

【００２２】を得ることにより合成される。Ｚ２　基は
通常の手段によりＡの所望の基の一つに変換し得る。例
えば、Ｚ２　が−ＮＯ２　である場合、アミンへの還元
、次いでハロゲン化アシルとの反応はＡが−ＮＨＣＯＲ
１　である化合物を生じ、クロロホルメートとの反応は
Ａが−ＮＨＣＯＯＲ１　である化合物を生じる。アミン
とイソシアネートまたはチオシアネートとの反応は、夫
々、Ａが−ＮＨＣＯＮＨＲ１　及び−ＮＨＣＳＮＨＲ１
　である化合物を生じる。Ｚ２　が−ＣＯ−Ｚ４　であ
る化合物とアミンとの反応はＡが−ＣＯＮＨＲ１　であ
る化合物を生じる。

【００２３】上記の式（ＩＶ）の５−カルボメトキシイ
ンドールは、この種のその他のもののように既知の化合
物であり、例えば、レイムグルーバー（Ｌｅｉｍｇｒｕ
ｂｅｒ）　及びバッチョ（Ｂａｔｃｈｏ）の操作（Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．
Ｖ，２１４−２２４）によりつくることができる。上記
の式（ＩＶ）のインドリンは、例えば、相当するインド
ールから接触水素化により合成し得る。

【００２４】本発明の化合物は、薬理学上活性であり、
フレイシュ（Ｆｌｅｉｓｈ）らの試験（Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３３，１４８−１５
７）　により示されるようにロイコトリエン拮抗薬であ
る。分離したモルモットの気管細片を３７℃のクレブス
溶液中に懸濁させ、９５％の酸素及び５％の二酸化炭素
を通気した。ロイコトリエン（ＬＴＣ４　及びＬＴＤ４
）　に対する濃度応答曲線をつくり、種々の濃度の薬剤
の効果を調べた。レセプター−インヒビター複合体の解
離定数（ＫＢ　）　をファーチゴット（Ｆｕｒｃｈｇｏ
ｔｔ）　の方法（　ファーチゴットＲ．Ｆ．著、Ｈａｎ
ｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　、ニューヨーク、３３巻、３８３
　〜３８５　頁）　により計算した。下記の実施例に開
示される本発明の化合物は７より大きい　ｐＫＢ　を有
していた。また、これらの化合物は全肺抵抗試験（　上
記のフレイシュらの文献を参照のこと）　で活性であっ
た。気管支痙攣の測定は、麻酔し人工呼吸したモルモッ
トに静脈内投与したＬＴＤ４により生じた気管抵抗の増
加として記録した。また、本発明の化合物は、オウステ
ン（Ａｕｓｔｅｎ）及びドラゼン（Ｄｒａｚｅｎ）の生
体内モルモット肺機能試験で０．０５μｇ　〜５．０ｍ
ｇ／ｋｇの静脈内投与量で活性であり、改良”　ヘルク
スハイマー”　試験（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ（　ロンドン）１１７，２５１（１９５２
））　で２５〜２００ｍｇ／ｋｇの投薬量で活性であっ
た。”　ヘルクスハイマー”　試験は、ヒトの喘息性発
作に近似するモルモットのＬＴＤ４誘発気管支痙攣に基
く。

【００２５】それ故、これらの化合物は、ロイコトリエ
ンが関係する疾患の措置に治療上使用するのに指示され
る。これらは、ロイコトリエンが例えば外因性喘息及び
農夫肺の如き産業性喘息の如きアレルギー性肺疾患、並
びに、例えば、アレルギー性皮膚疾患、異所性喘息及び
アトピー性喘息、乾癬、接触過敏症及び血管神経性水腫
、気管支炎及び膵嚢胞性繊維炎及びリウマチ熱の如き急
性もしくは慢性の感染性疾患と関連するその他の感染性
疾患に於いて、気管支痙攣の病因媒介物質であると考え
られる肺系のアレルギー反応を含む。

【００２６】また、本発明の化合物は、ショック心臓疾
患及び虚血性心臓疾患、例えば冠状動脈疾患及び心筋梗
塞、脳血管疾患、並びに腎疾患、例えば腎虚血の如き血
管疾患の治療に効能を有する。こうしてまた、本発明は
未保護形態の式（Ｉ）　の化合物、またはその製薬上許
される塩と混在して製薬上許される希釈剤または担体を
含む製薬組成物を含む。

【００２７】これらの化合物は、種々の経路、例えば経
口経路または直腸経路により、例えば注射または輸注、
及び特に吸入により局所投与または非経口投与されても
よく、通常製薬組成物の形態で使用される。このような
組成物は製薬業界で公知の方法で調製され、通常少なく
とも一種の活性化合物を含む。本発明の組成物をつくる
に際して、活性成分は通常担体と混合され、または担体
により希釈され、且つ／または担体（これは、例えば、
カプセル、サッシェ、紙まその他の容器の形態であって
もよい）中に封入される。担体が希釈剤として利用でき
る場合、それは固体、半固体、もしくは液体の物質であ
ってもよく、これらは活性成分のビヒクル、賦形剤また
は媒体として作用する。こうして、組成物は、錠剤、ロ
ゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、
エーロゾル（固体として、または液体媒体中）、例えば
１０重量％までの活性成分を含む軟膏、軟質ゼラチンカ
プセル及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射液及び懸
濁液並びに無菌包装された粉末の形態であってもよい。本発明の化合物は、例えば、エーロゾル、噴霧器及び蒸
発器を含む提供の形態で吸入による投与に特に適する。

【００２８】好適な担体の幾つかの例は、ラクトース、
ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、
アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラ
ガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、メ
チルヒドロキシ安息香酸及びプロピルヒドロキシ安息香
酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油であ
る。注射用の組成物は、当業界で公知であるように、患
者への投与後に活性成分の迅速な放出、持続放出または
遅延放出を与えるように製剤化されてもよい。

【００２９】組成物が単位投薬形態で製剤化される場合
、夫々の単位投薬形態は５ｍｇ〜５００ｍｇ　、例えば
、２５ｍｇ〜２００ｍｇを含むことが好ましい。”　単
位投薬形態”　という用語は、ヒト患者及び動物の単位
投薬量として適した物理的に別個の単位を言い、夫々の
単位は必要とされる製薬担体と混在して所望の治療効果
を生じるように計算された前もって決められる量の活性
物質を含む。

【００３０】活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有
効であり、例えば、毎日の投薬量は通常０．５　〜３０
０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり、更に通常５〜１００ｍｇ
／ｋｇの範囲内にある。しかしながら、投与量は、治療
される症状、投与される化合物の選択、及び選択される
投与経路を含む関係する状況に鑑みて医師により決めら
れ、それ故、上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定す
ることを目的とするものではない。

【００３１】以下の実施例により本発明を説明する。

【００３２】

【実施例】実施例１メチル１−（３−ニトロベンジル）インドール−５−カ
ルボキシレートメチルインドール−５−カルボキシレート（１０ｇ）　
を乾燥テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）　に溶解し、
氷浴中で冷却した。その攪拌溶液に、水素化ナトリウム
（油中６０％の懸濁液）　（２．５７ｇ）　を１５分間
にわたって少しずつ添加した。更に３０分攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（３０
　ｍｌ）　中の３−ニトロベンジルブロミド（１１．５
５ｇ）を２０分間にわたって滴下して添加した。攪拌を
０℃で３０分間続け、次いで室温で２時間続けた。過剰
の水素化ナトリウムを、酢酸の注意した添加により分解
し、次いで反応混合物を食塩水から酢酸エチルに抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発
させた。酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、メチル１
−（３−ニトロベンジル）インドール−５−カルボキシ
レート（　融点１２９　〜１３０　℃）　を得た。

【００３３】実施例２１−（３−ニトロベンジル）インドール−５−カルボン
酸テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）　及びメタノール（
３００ｍｌ）　中のメチルエステル（　実施例１）（１
２．５ｇ）　の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム（７８　
ｍｌ）　を添加した。その反応混合物を還流下に４時間
加熱し、次いで冷却した。その容積を減圧で約１００　
ｍｌに減少し、溶液を５Ｎの塩酸で酸性にした。冷却し
、結晶性生成物を濾別し、５０℃の炉中で減圧で乾燥し
て１−（３−ニトロベンジル）インドール−５−カルボ
ン酸（　融点２５１　〜２５４　℃）　を得た。

【００３４】実施例３Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）インドール−５−イ
ルカルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドカ
ルボン酸（実施例２）（６．２ｇ）を、ジクロロメタン
（５０　ｍｌ）中で２−メチルベンゼンスルホンアミド
（３．４ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４．６ｇ）及び４
−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）　と共に室温
で７２時間攪拌した。その反応混合物をジクロロメタン
で希釈し、０．Ｎの塩酸で洗浄し、次いで水洗した。有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧で蒸発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、ジクロロメタン中の０〜２％の酢酸エ
チルで溶離して、Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）イ
ンドール−５−イルカルボニル］−２−メチルベンゼン
スルホンアミド（融点２０８　〜２１０　℃）　を得た
。

【００３５】実施例４Ｎ−［１−（３−アミノベンジル）インドール−５−イ
ルカルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドニ
トロベンジルインドール（　実施例３）（２．７ｇ）を
メタノール（１２５ｍｌ）　及び酢酸エチル（１２５ｍ
ｌ）　に溶解し、１０％パラジウム／　木炭（０．５ｇ
）を添加した。その反応混合物を、水素吸収が終了する
まで（　約１時間）、パールびん中で５０ｐ．ｓ．ｉ．
（３．５ｋｇ／ｃｍ２）　で振とうしながら水素化した
。触媒をセライトにより濾別し、溶媒を減圧で除去して
Ｎ−［１−（３−アミノベンジル）インドール−５−イ
ルカルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドを
発泡体として得た。この粗生成物を精製しないで次の工
程に使用した。

【００３６】実施例５Ｎ−｛１−［３−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチ
ルベンゼンスルホンアミドアミン（実施例４）（０．１７ｇ）　をジクロロメタン
（　５ｍｌ）及び２，６−ルチジン（５０μｌ）に溶解
し、攪拌しながらｎ−ブチルクロロホルメート（５５　
μｌ）を２分間で添加した。反応混合物を３時間攪拌し
、ジクロロメタンで希釈し、０．５　Ｎの塩酸で洗浄し
、次いで水洗した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。シリカでフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン
中の０〜５％の酢酸エチルで溶離して、Ｎ−｛１−［３
−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）ベンジル］インド
ール−５−イルカルボニル｝−２−メチルベンゼンスル
ホンアミドをガムとして得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，３００　ＭＨＺ　）　δ０．８９（３Ｈ，ｔ
），１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），２
．６２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ），５．４２
（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ
，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｍ）
，７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．
４６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５８（
１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，
ｄｄ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ
），９．５８（１Ｈ，ｓ），１２．４（１Ｈ，ｂｓ）　
。

【００３７】実施例６〜１６実施例５に記載した操作と同様の操作を使用して、アミ
ン（実施例４）を適当なクロロホルメートと反応させて
下記の化合物を得た。実施例６Ｎ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチ
ルベンゼンスルホンアミド、融点１７９　〜１８１　℃
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００　ＭＨＺ　）
　δ０．８９（６Ｈ，ｄ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２
．６２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｄ），５．４２
（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ
，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｍ
），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７
．４７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８
（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１
Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．５９（１Ｈ，
ｓ）。

【００３８】実施例７Ｎ−｛１−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００　ＭＨＺ　）
　δ２．６２（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５
．４２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７８
（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ
，ｍ），７．３〜７．４（７Ｈ），７．４５（１Ｈ，ｍ
），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７
．５８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ），８．０
３（１Ｈ，ｄｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．７５（
１Ｈ，ｓ）　。

【００３９】実施例８Ｎ−｛１−［３−（シクロペンチルメトキシカルボニル
アミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝
−２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
１．５　〜１．８（８Ｈ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２
．７５（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｄ），５．３０
（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ
，ｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．２〜７．６（９Ｈ
），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），
８．８５（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４０】実施例９Ｎ−｛１−［３−（シクロブチルメトキシカルボニルア
ミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−
２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
１．７５〜２．１０（６Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ
），２．７０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｄ），５
．３０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６５
（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１５〜７．
６（９Ｈ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，
ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４１】実施例１０Ｎ−｛１−［３−（シクロプロピルメトキシカルボニル
アミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝
−２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
０．３０（２Ｈ，ｍ），０．５８（２Ｈ，ｍ），１．１
３（１Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２
Ｈ，ｄ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ
），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｍ），７
．１〜７．３（６Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５
１（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１
Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），８．７１（１Ｈ，
ｂｓ）　。

【００４２】実施例１１Ｎ−｛１−［３−（２−メチルブトキシカルボニルアミ
ノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２
−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
０．９１（３Ｈ），０．９２（３Ｈ），１．２　〜１．
６（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２（３
Ｈ，ｓ），３．９　〜４．１（２Ｈ，ｍ），５．３１（
２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，
ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．２　〜７．４（６Ｈ
），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７
．５８（１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２
９（１Ｈ，ｄｄ），８．６８（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４３】実施例１２Ｎ−｛１−［３−（２−メチル３−ブテニルオキシカル
ボニルアミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボ
ニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭ
Ｒ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ１．０４（
３Ｈ，ｄ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，
ｓ），４．００（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｍ），
５．３０（２Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｍ），６．５
５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７５（１
Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３（６Ｈ），７．４２（１Ｈ
，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ
），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ），
８．７５（１Ｈ，ｂｓ）。

【００４４】実施例１３Ｎ−｛１−［３−（イソプロポキシカルボニルアミノ）
ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
１．２５（６Ｈ，ｄ），２．７０（３Ｈ，ｓ），４．９
８（１Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７５（１Ｈ，
ｍ），７．１５〜７．３５（６Ｈ），７．４１（１Ｈ，
ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）
，８．１０（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），８
．６０（１Ｈ，ｓ）。

【００４５】実施例１４Ｎ−｛１−［３−（プロポキシカルボニルアミノ）ベン
ジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチル
ベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
０．９５（３Ｈ，ｔ），１．６６（２Ｈ，ｍ），２．７
２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｔ），５．３０（２
Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），６．６４（１Ｈ，ｄ
），６．７４（１Ｈ，ｍ），７．２　〜７．４（６Ｈ）
，７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．
５７（１Ｈ，ｄｄ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３１
（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｂｓ）　。

【００４６】実施例１５Ｎ−｛１−［３−（１−メチルプロポキシカルボニルア
ミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−
２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．５
８（２Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），４．８１（１
Ｈ，ｍ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ
），６．６５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｍ），７
．２〜７．３（６Ｈ），７．４２（１Ｈ，ｔ），７．５
１（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１
Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ），８．６２（１Ｈ，
ｓ）。

【００４７】実施例１６Ｎ−｛１−［３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ
カルボニルアミノ）ベンジル］インドール−５−イルカ
ルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド１Ｈ　
ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ１．７
７（３Ｈ，ｓ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．５（１Ｈ
，ｂ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｂｓ
），４．９９（１Ｈ，ｂｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），
６．６０（１Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．
７４（１Ｈ，ｄｄ），７．２〜７．６（８Ｈ，ｍ），８
．１０（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），８．６１
（１Ｈ，ｓ）。

【００４８】実施例１７Ｎ−｛１−［３−（１−メチル−２，２，２−トリフル
オロエトキシカルボニルアミノ）ベンジル］インドール
−５−イルカルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホン
アミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
１．４５（３Ｈ，ｄ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．５
（１Ｈ，ｂ），５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３４（２Ｈ
，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ）
，７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．３５（４Ｈ），
７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６
０（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３０（
１Ｈ，ｄｄ），８．６５（１Ｈ，ｂｓ）　。

【００４９】実施例１８Ｎ−｛１−［３−（２−メチル−３，３，３−トリフル
オロプロポキシカルボニルアミノ）ベンジル］インドー
ル−５−イルカルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホ
ンアミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
１．７０（３Ｈ，ｄ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７
１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ），４．３８（
１Ｈ，ｄｄ），５．３０（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ
，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），６．７５（１Ｈ，ｄ
），７．１０〜７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ
，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄｔ），７．５８（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ）
，８．８（１Ｈ，ｂ）。

【００５０】実施例１９Ｎ−｛１−［３−（２，２，３，３，３−ペンタフルオ
ロプロポキシカルボニルアミノ）ベンジル］インドール
−５−イルカルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホン
アミド１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ
２．７２（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔ），５．３
０（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ），６．８０（２
Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ
），７．２５　〜７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４０（１
Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄｔ），７．６０（１Ｈ，
ｄｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ
）。

【００５１】実施例２０メチル　　１−［３−（シクロペンチルオキシカルボニ
ルアミノ）ベンジル］インドール−５−カルボキシレー
トニトロベンジルインドール（実施例１）（０．６４ｇ
）　をメタノール（５０　ｍｌ）　に溶解し、１０％パ
ラジウム／　木炭（０．１ｇ）を添加した。反応混合物
を、水素吸収が終了するまで（　約１時間）、振とうし
ながらパールびん中で５０ｐ．ｓ．ｉ．（３．５ｋｇ／
ｃｍ２）で水素化した。触媒をセライトにより濾別し、
溶媒を減圧で除去した。

【００５２】粗アミンをジクロロメタン（１５　ｍｌ）
　及び２，６−ルチジン（０．２２ｇ）　に溶解し、氷
浴中で冷却した。ジクロロメタン（　１ｍｌ）　中のシ
クロペンチルクロロホルメート（０．３１ｇ）　を２分
間にわたって攪拌溶液に滴下して添加した。０℃で１０
分間攪拌した後、氷浴を除き、反応混合物を室温で更に
２時間攪拌した。溶媒を減圧で除去し、粗生成物をシリ
カでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキ
サン中の２５％の酢酸エチルで溶離してメチル　　１−
［３−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）ベン
ジル］インドール−５−カルボキシレートを得た。融点
１３１　〜１３３　℃。

【００５３】実施例２１Ｎ−｛１−［３−（シクロペンチルオキシカルボニルア
ミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−
２−メチルベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン（８ｍｌ）　及びメタノール（４ｍ
ｌ）　中のメチルエステル（　実施例２０）（０．７ｇ
）　の溶液に、２Ｎの水酸化リチウム（１．７ｍｌ）　
を添加し、反応混合物を還流下に加熱した。冷却溶液を
２Ｎの塩酸で酸性にし、生成物をクロロホルムで抽出し
た。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧で蒸発させた。

【００５４】粗カルボン酸をジクロロメタン（　７ｍｌ
）　中で２−メチルベンゼンスルホンアミド（０．２７
ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩（０．３７ｇ）　及び４−ジ
メチルアミノピリジン（０．１ｇ）と共に室温で４８時
間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０
．５　Ｎの塩酸で洗浄し、次いで水洗した。有機抽出物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発
させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、４０〜６０℃の石油エーテル中の５０〜８０％
のジエチルエーテルで溶離し、続いてジクロロメタン／
６０　〜８０℃の石油エーテルで結晶化してＮ−｛１−
［３−（シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）ベン
ジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドを得た。融点１８８　〜１９０
　℃。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　
）　δ１．６９（８Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），
５．１５（１Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．６
０（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｍ），７．１　〜７
．４（６Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ
，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
，８．３０（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｓ）　。

【００５５】実施例２２Ｎ−｛１−［３−（３−メチルブチルカルボニルアミノ
）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−
メチルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン（　５ｍｌ）　中のアミン（　実施例４
）（０．２５ｇ）　、３−メチル吉草酸（０．０７ｇ）
　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩（０．１２６ｇ）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン（０．０２ｇ）　の混合物を室温で９
６時間攪拌した。反応混合物を水洗し、次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧で蒸発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン中の０〜３０％の酢酸エチ
ルで溶離してＮ−｛１−［３−（３−メチルブチルカル
ボニルアミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボ
ニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１
Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ０
．９１（６Ｈ，ｄ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．５５
（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ
，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ）
，６．７８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．
２〜７．４（６Ｈ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．５１
（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ
，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ），８．７３（１Ｈ，ｓ
）。

【００５６】実施例２３Ｎ−｛１−［３−（ブチルカルボニルアミノ）ベンジル
］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチルベン
ゼンスルホンアミド実施例２２に記載した操作と同様の操作を使用して、ア
ミン（　実施例４）を酪酸と反応させてＮ−｛１−［３
−（ブチルカルボニルアミノ）ベンジル］インドール−
５−イルカルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホンア
ミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　Ｍ
ＨＺ　）　δ０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３５（２Ｈ，
ｍ），１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ），
２．７０（３Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．６
０（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．１　〜７
．６（１０Ｈ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１
Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｂｓ）　。

【００５７】実施例２４Ｎ−｛１−［３−（３−メチル−１−ブテニルカルボニ
ルアミノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル
｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド実施例２２に記
載した操作と同様の操作を使用して、アミン（　実施例
４）を３−メチル−１−ブテン酸と反応させてＮ−｛１
−［３−（３−メチル−１−ブテニルカルボニルアミノ
）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−
メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　
（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ１．００（３Ｈ
，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｍ）
，２．６２（３Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．
００（１Ｈ，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ），６．７
５（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．２３（
１Ｈ，ｔ），７．４〜７．６（８Ｈ，ｍ），８．２０（
１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），９．９２（１Ｈ
，ｓ）　。

【００５８】実施例２５Ｎ−｛１−［３−（３−プロピル−１−ウレイド）ベン
ジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メチル
ベンゼンスルホンアミドジクロロメタン（　５ｍｌ）　中のアミン（　実施例４
）（０．２５ｇ）　及びｎ−プロピルイソシアネート（
０．０５１ｇ）の混合物を室温で２４時間攪拌した。反
応混合物を水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィー（　溶離剤：　
ヘキサン中の０〜１００　％の酢酸エチル）　により精
製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（１インチのＬＰ１−Ｏ
ＤＳ　カラム；６０：４０：０．１メタノール：　水：
　酢酸）　により精製してＮ−｛１−［３−（３−プロ
ピル−１−ウレイド）ベンジル］インドール−５−イル
カルボニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミドを得
た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）
　δ０．８２（３Ｈ，ｔ），１．４１（２Ｈ，ｍ），２
．７２（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４９
（１Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ｂｓ），５．２２（２Ｈ
，ｓ），６．５０（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｍ）
，７．０〜７．３（５Ｈ），７．３　〜７．５（３Ｈ）
，８．０３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ），９
．３（１Ｈ，ｂｓ）　。

【００５９】実施例２６Ｎ−｛１−［３−（３−イソブチル−１−チオウレイド
）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−
メチルベンゼンスルホンアミドジクロロメタン（　５ｍｌ）　中のアミン（　実施例４
）（０．３５ｇ）　及びイソブチルイソチオシアネート
（０．１１６ｇ）の混合物を室温で７２時間攪拌し、次
いで還流下に４時間加熱した。反応混合物を水洗し、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で蒸発させた。シリカでフラッシュク
ロマトグラフィー（　溶離剤：　ヘキサン中の２０〜４
０％の酢酸エチル）　により精製し、続いて分取逆相Ｈ
ＰＬＣ（１インチのＬＰ１−ＯＤＳ　カラム；６０：４
０：０．１メタノール：　水：　酢酸）　により精製し
てＮ−｛１−［３−（３−イソブチル−１−チオウレイ
ド）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２
−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ
　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ０．８８（６
Ｈ，ｄ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ
），３．３０（２Ｈ，ｔ），５．３５（２Ｈ，ｓ），５
．９（１Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），６．７５
（１Ｈ，ｄ），７．０　〜７．６（８Ｈ），７．６２（
１Ｈ，ｄｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ
，ｄｄ）。

【００６０】実施例２７Ｎ−｛１−［３−（３−プロピル−１−チオウレイド）
ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−メ
チルベンゼンスルホンアミド実施例２６に記載した操作と同様の操作を使用して、ア
ミン（　実施例４）をプロピルイソチオシアネートと反
応させてＮ−｛１−［３−（３−プロピル−１−チオウ
レイド）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝
−２−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ０．８９
（３Ｈ，ｔ），１．４３（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ
，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｑ），５．３６（２Ｈ，ｓ）
，５．８４（１Ｈ，ｂｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６
．７４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．１
２（１Ｈ，ｄｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．３　〜
７．５（４Ｈ），７．５　〜７．６（２Ｈ），７．６１
（１Ｈ，ｄｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．３０（１
Ｈ，ｄｄ）。

【００６１】実施例２８１−［３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ベンジル
］インドール−５−カルボン酸ニトロベンジルインドール（　実施例２）（　３ｇ）を
メタノール（１００ｍｌ）　及びテトラヒドロフラン（
１００ｍｌ）　に溶解し、１０％パラジウム／　木炭（
０．２５ｇ）　を添加した。その反応混合物を、水素吸
収が終了するまで、パールびん中で６０ｐ．ｓ．ｉ．（
４．２ｋｇ／ｃｍ２）　で振とうしながら水素化した。触媒をセライトにより濾別し、溶媒を減圧で除去した。

【００６２】粗アミンをテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）　に溶解し、水（１５　ｍｌ）　中の重炭酸ナトリ
ウム（１．６３ｇ）　を添加した。その反応混合物を攪
拌し、イソブチルクロロホルメート（１．５９ｇ）　を
５分間にわたって滴下して添加した。攪拌を２時間続け
、次いで反応を酢酸で酸性にし、飽和食塩水から酢酸エ
チルへ抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。酢酸エチル／ヘキ
サンで再結晶して１−［３−（イソブトキシカルボニル
アミノ）ベンジル］インドール−５−カルボン酸を得た
。融点１７３　〜１７６　℃。

【００６３】実施例２９Ｎ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル］インドール−５−イルカルボニル｝ベンゼンス
ルホンアミドカルボン酸（実施例２８）（０．２５ｇ）　を、ジクロ
ロメタン（　３ｍｌ）　中でベンゼンスルホンアミド（
０．１０ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．１５ｇ）　
及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）　と共
に室温で１４４　時間攪拌した。その反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、０．５　Ｎの塩酸で洗浄し、次い
で水洗した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧で蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣ（１
インチのＬＰ１−ＯＤＳ　カラム）　により精製し、７
５：２５：０．１　のメタノール：　水：　酢酸で溶離
して、Ｎ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニルアミ
ノ）ベンジル］インドール−５−イルカルボニル｝ベン
ゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ，３００ＭＨＺ　）　δ０．
８９（６Ｈ，ｄ），１．８７（１Ｈ，ｍ），３．８２（
２Ｈ，ｄ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，
ｄ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），
７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５
〜７．７（６Ｈ），７．９８（２Ｈ，ｍ），８．２２（
１Ｈ，ｄ），９．６０（１Ｈ，ｓ）。

【００６４】実施例３０Ｎ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル］インドール−５−イルカルボニル｝−２−クロ
ロベンゼンスルホンアミド実施例２９に記載した操作と同様の操作を使用して、カ
ルボン酸（実施例２８）を２−クロロベンゼンスルホン
アミドと反応させてＮ−｛１−［３−（イソブトキシカ
ルボニルアミノ）ベンジル］インドール−５−イルカル
ボニル｝−２−クロロベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００　ＭＨＺ　）
　δ０．９０（６Ｈ，ｄ），１．８５（１Ｈ，ｍ），３
．８２（２Ｈ，ｄ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．６５
（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．１８（１Ｈ
，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）
，７．５８（１Ｈ，ｄ），７．６　〜７．７５（５Ｈ）
，８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），９
．６５（１Ｈ，ｓ）。

【００６５】実施例３１メチルインドリン−５−カルボキシレートメチルインド
ール−５−カルボキシレート（５ｇ）を、濃硫酸（１２
　ｍｌ）　を含むメタノール（３００ｍｌ）　に溶解し
、１０％パラジウム／　木炭（１．０ｇ）を添加した。反応混合物をパールびん中で振とうしながら６５ｐ．ｓ
．ｉ．（４．６ｋｇ／ｃｍ２）　で４８時間水素化した
。触媒をセライトにより濾別した。その溶液をアンモニ
ア溶液（０．８８０）　の添加により塩基性にし、減圧
で蒸発させた。生成物を水から酢酸エチルへ抽出し、有
機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧で蒸発させてメチルインドリン−５−カルボキシレー
トを得た。融点７０〜７２℃。

【００６６】実施例３２メチル１−（３−ニトロベンジル）インドリン−５−カ
ルボキシレートメチルエチルケトン（１５０ｍｌ）　中のインドリン（
　実施例３１）（４．３９ｇ）、３−ニトロベンジルブ
ロミド（５．０２ｇ）　及び無水炭酸カリウム（３．１
７ｇ）　の混合物を還流下に１８時間加熱した。冷却し
、無機物質を濾別し、溶媒を減圧で蒸発させた。反応混
合物を水から酢酸エチルへ抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸発させた。シリカでフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム
で溶離してメチル１−（３−ニトロベンジル）インドリ
ン−５−カルボキシレートを得た。融点９９〜１００　
℃。

【００６７】実施例３３１−（３−ニトロベンジル）インドリン−５−カルボン
酸２Ｎの水酸化ナトリウム（３５ｍｌ）　及びメタノール
（１４０ｍｌ）　中のメチルエステル（　実施例３２）
（５．７２ｇ）の懸濁液を還流下に６時間加熱した。反
応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。塩酸水溶液で酸性
にし、濾過してメチル１−（３−ニトロベンジル）イン
ドリン−５−カルボン酸を得た。融点２５９　〜２６２
　℃。

【００６８】実施例３４Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）インドリン−５−イ
ルカルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミドジ
クロロメタン（６ｍｌ）　中のカルボン酸（実施例３３
）（０．５ｇ）、２−メチルベンゼンスルホンアミド（
０．２８ｇ）　、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．３７ｇ）　
及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ）　の混
合物を室温で７２時間攪拌した。その反応混合物をジク
ロロメタンで希釈し、水洗し、食塩水で洗浄した。有機
相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で蒸
発させた。シリカでフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、ジクロロメタン中の０〜２％の酢酸エチルで
溶離して、黄色油を得、これをメタノールで結晶化して
Ｎ−［１−（３−ニトロベンジル）インドリン−５−イ
ルカルボニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド（
　融点１５９　〜１６３　℃）　を得た。

【００６９】実施例３５Ｎ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル］インドリン−５−イルカルボニル｝−２−メチ
ルベンゼンスルホンアミドニトロベンジルインドリン（　実施例３４）（０．３５
ｇ）　を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラ
ジウム／　木炭（０．１ｇ）を添加した。その反応混合
物を、水素吸収が終了するまで、パールびん中で５０ｐ
．ｓ．ｉ．（３．５ｋｇ／ｃｍ２）　で振とうしながら
水素化した。触媒をセライトにより濾別し、溶媒を減圧
で除去した。

【００７０】その粗アミンをジクロロメタン（１５ｍｌ
）及び２，６−ルチジン（９０μｌ）に溶解し、氷浴中
で冷却した。その攪拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ
）中のイソブチルクロロホルメート（０．１１ｇ）　を
５分間で滴下して添加した。氷浴を除き、反応混合物を
室温で更に３．５　時間攪拌した。その溶液を塩酸水溶
液で洗浄し、水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄した。有
機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧で
蒸発させた。最初の精製をシリカでフラッシュクロマト
グラフィーにより行い、ジクロロメタン中の２．５　〜
７．５　％の酢酸エチルで溶離した。分取逆相ＨＰＬＣ
（１インチのＬＰ１−ＯＤＳ　カラム）　により更に精
製し、メタノール：水：酢酸（７０：３０：０．１）　
で溶離してＮ−｛１−［３−（イソブトキシカルボニル
アミノ）ベンジル］インドリン−５−イルカルボニル｝
−２−メチルベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ　Ｎ
ＭＲ　（ＣＤＣｌ３，３００　ＭＨＺ　）　δ０．９５
（６Ｈ，ｄ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ
，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｔ），３．５４（２Ｈ，ｔ）
，３．９３（２Ｈ，ｄ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．
３５（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．９４（
１Ｈ，ｍ），７．２５〜７．４５（４Ｈ），７．４５　
〜７．５５（３Ｈ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ），８．７
（１Ｈ，ｂｓ）　。

【００７１】下記の製剤は本発明を説明する。実施例３６軟質ゼラチンカプセル夫々の軟質ゼラチンカプセルは下記の成分を含む。活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１５０ｍｇ　アラキス（Ａｒａｃｈｉｓ）　油　　　
　　　　　　　１５０ｍｇ　一緒に混合した後、そのブ
レンドを、適当な装置を使用して軟質ゼラチンカプセル
に充填する。

【００７２】実施例３７硬質ゼラチンカプセル夫々のカプセルは下記の成分を含む。活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５０ｍｇ　ＰＥＧ４０００　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ　ＰＥＧ４０００
　を融解し、活性成分と混合する。まだ融解している間
に、その混合物をカプセルシェルに充填し、冷却する。

【００７３】実施例３８エーロゾル　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ　
　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ　　
　ジクロロジフルオロメタン（　プロペラント１２）　
　　　　６５８ｍｇ　　　ジクロロテトラフルオロエタ
ン（　プロペラント１４）　２８２ｍｇ　　　活性成分
をエタノールに溶解する。その濃厚物を吸入エーロゾル
用の押出アルミニウム缶に充填する。缶をプロペラント
１２で脱気し、適当な計量投薬弁でシールする。１回の
始動当たりに噴射される製品の容積は５０〜１００　μ
ｌ　であり、これは０．５　〜１ｍｇの活性成分に相当
する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式：【化１】（式中、Ａは−ＮＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣＯＯＲ１　、
−ＮＨＣＯＮＨＲ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　、−ＣＯ
ＮＨＲ１　（式中、Ｒ１　は必要によりハロ置換された
Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−７
　シクロアルキル−Ｃ１−４　アルキルまたはフェニル
−Ｃ１−４　アルキルである）から選ばれ、Ｂは必要に
より置換されたフェニルであり、且つ−Ｘ−Ｙ−は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−ＣＨ２　−ＣＨ２　−である）によ
り表される化合物、及びその塩。
【請求項２】　　Ａが−ＮＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣＯＯ
Ｒ１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　または−ＮＨＣＯＮＨＲ
１　である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】　　Ｒ１　がベンジル、Ｃ１−４　アルキ
ルまたはハロ置換Ｃ１−４　アルキルである請求項１ま
たは２に記載の化合物。
【請求項４】　　ＢがＣ１−４　アルキル、Ｃ１−４　
アルコキシ及びハロゲンから選ばれた１個の置換基で置
換されたフェニル環である請求項１〜３のいずれかに記
載の化合物。
【請求項５】　　式：【化２】（式中、Ａは−ＮＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣＯＯＲ１　、
−ＮＨＣＳＮＨＲ１　または−ＮＨＣＯＮＨＲ１　であ
り、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２　−Ｃ
Ｈ２　−であり、Ｒ１　はベンジル、Ｃ１−４　アルキ
ルまたはハロ置換Ｃ１−４　アルキルであり、且つＲ３
　はＣ１−４　アルキル、Ｃ１−４　アルコキシまたは
ハロゲンである）により表される化合物。
【請求項６】（ｉ）　式：【化３】（式中、Ａ、Ｘ及びＹは上記の意味を有し、Ｚ１　は脱
離基である）　により表される化合物を式ＢＳＯ２　Ｎ
Ｈ２　のスルホンアミド、またはその塩と反応させて式
（Ｉ）　により表される化合物を得るか、または（ｉｉ）式：【化４】（式中、Ｚ２　は−ＮＨ２　または−ＣＯ２　Ｈである
）により表される化合物を式（Ｉ）　（式中、Ａは−Ｎ
ＨＣＯＲ１　、−ＮＨＣＯＯＲ１　、−ＮＨＣＯＮＨＲ
１　、−ＮＨＣＳＮＨＲ１　または−ＣＯＮＨＲ１　で
ある）により表される化合物に変換することを特徴とす
る請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】　　医薬品として使用するための請求項１
に記載の化合物またはその製薬上許される塩。
【請求項８】　　請求項１に記載の化合物またはその製
薬上許される塩を、その希釈剤または担体と一緒に含む
ことを特徴とする製薬製剤。