JPH082913B2 - ジホスホネートおよびこれを含有するカルシウム物質代謝疾患治療剤 - Google Patents

ジホスホネートおよびこれを含有するカルシウム物質代謝疾患治療剤

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JPH082913B2
JPH082913B2 JP62171350A JP17135087A JPH082913B2 JP H082913 B2 JPH082913 B2 JP H082913B2 JP 62171350 A JP62171350 A JP 62171350A JP 17135087 A JP17135087 A JP 17135087A JP H082913 B2 JPH082913 B2 JP H082913B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ジホスホン酸誘導体およびこの物質を含
有する薬剤に関する。
従来の技術 西ドイツ国特許出願公開第1813659号明細書にはジホ
スホン酸誘導体が記載されており、その中で１−ヒドロ
キシ−エタン−1,1−ジホスホン酸がページエット病の
治療のための薬剤として重要であると述べられている。
ベルギー国特許第896453号明細書、西ドイツ国特許出願
公開第2534391号明細書ならびにヨーロッパ特許第96931
号明細書には、高められた骨吸収の治療のためにも使用
できる、アミノアルカン−1,1−ジホスホン酸が良好な
カルシウム錯体形成剤として記載されている。このよう
な物質は治療的に有効な用量でしばしば副作用を示す。
発明が解決しようとする課題 その治療効果をできるかぎり低い用量で示す、アミノ
アルカンジホスホネートを見出すという問題が生じた。
課題を解決するための手段 前記課題は、一般式I: 〔式中、R1はメチル基を表わし、R2はイソブチル基、ブ
チル基またはペンチル基を表わし、R3は水素を表わし、
Ｘは−CH2−CH2−基を表わし、Ｙはヒドロキシ基を表わ
す］で示されるジホスホネートならびにその薬学的に懸
念のない塩によって解決される。
このような新規ジホスホン酸誘導体は良好なカルシウ
ム錯体形成剤であって、カルシウム物質代謝障害のより
広い治療のために好適である。該誘導体は特に、骨構成
および骨分解を妨げる箇所で非常に良好に使用でき、即
ちこれはたとえば骨多孔症、ページエット病、ベヒテレ
ブ病その他のような骨格系の疾患の治療のために好適で
ある。該誘導体は前記特性に基づき、骨転移（Knochenm
etastase）、尿石症の治療でおよび変位骨化の阻害のた
めにも使用する。該誘導体はさらにカルシウム物質代謝
のその影響により、リューマチ性関節炎、骨関節炎およ
び変形性関節炎の治療のための基礎を形成する。
本発明の対象はそれにより一般式I: 一般式Ｉの化合物は自体公知の方法により製造する。
ａ）一般式II: ［式中R1,R2およびＸは上記のものを表わす］のカルボ
ン酸を亜リン酸またはリン酸およびハロゲン化リンから
成る混合物と反応させおよび引続き一般式Ｉの遊離ジホ
スホン酸にケン化し、 または ｂ）一般式III: ［式中R1,R2およびＸは上記のものを表わす］のカルボ
ン酸塩化物を一般式IV: Ｐ（OR′）３ （IV） ［式中Ｒ′は１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表
わす］のトリアルキルホスファイトを用いて一般式V: ［式中R1,R2,XおよびＲ′上記のものを表わす］のアシ
ルホスホネートに反応させ、引続き一般式VI: ［式中Ｒ′は上記のものを表わす］のジアルキルホスフ
ァイトを用いて、一般式VII: ［式中R1,R2,XおよびＲ′は上記のものを表わす］のジ
ホスホネートに反応させ、および場合により生じたテト
ラエステルを一般式Ｉのジエステルまたは酸にケン化す
るか、または ｃ）一般式VIII: ［式中R3およびＸは上記のものを表わし、R4は水素また
はR2を表わす］の化合物をモノ−またはジアルキル化し
および場合により生じたテトラエステルをジエステルま
たは一般式Ｉの酸にケン化する ことにより製造し、およびこのようにして製造された化
合物を場合によりその薬学的に認容性の塩に変える。
方法ａ）で使用される一般式IIのカルボン酸は１〜
２、特に1.5モルの亜リン酸またはリン酸および１〜
２、特に1.5モルの三ハロゲン化リンと80〜130℃、特に
100〜110℃の温度で反応する。反応はハロゲン炭化水
素、殊にクロルベンゾール、テトラクロルエタンまたは
ジオキサンのような希釈剤の存在でも実施する。引続く
加水分解は水との、有利にしかし半濃縮された塩酸また
は臭化水素酸との煮沸により行う。
方法ｂ）では一般式IIIの塩酸化物を一般式IVのトリ
アルキルホスファイトと、０〜60℃、特に20〜40℃の温
度で反応させる。溶剤なしにまたはエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはたとえば塩化メチ
レンのようなハロゲン化炭化水素のような不活性溶剤の
存在でも作業する。中間生成物として生じる一般式Ｖの
アシルホスホネートは単離してまたは直接さらに反応さ
れる。引続く反応は弱塩基、有利にたとえばジブチルア
ミンのような第二アミンの存在で０〜60℃、特に10〜30
℃で実施する。
三ハロゲン化リンとして上述の方法でたとえば三塩化
リンまたは三臭化リンが重要である。
方法ｃ）では、還元アルキル化の際、一般式IX: ［式中R3およびＸは上記のものを表わし、R4は水素また
はR2を表わす］の第一または第二アミンおよびカルボニ
ル化合物またはそのアセタールから成る混合物を炭素上
のパラジウムまたはニッケルのような水素化触媒の存在
で、水素を用いて大気圧または高められた圧力下に処理
するかまたは還元剤としてギ酸を添加する。結局一般式
IXの第二アミンのアルキル化は特に有利にジアルキルス
ルフェートでの相転移方法により実施する。
前記方法で場合により生じるテトラアルキルエステル
はジエステルまたは遊離テトラ酸にケン化される。ジエ
ステルへのケン化は大体において、テトラアルキルエス
テルをアルカリハロゲニド、特にヨウ化ナトリウムとた
とえばアセトンのような好適な溶剤中室温で処理するこ
とにより行われる。
この際対称ジエステル／ジナトリウム塩が生じ、これ
は場合により酸性イオン交換体によりジエステル／ジ酸
に変換される。遊離ジホスホン酸へのケン化は大体にお
いて塩酸または臭化水素酸との煮沸により行われる。し
かしトリメチルシリルハロゲニド、特にブロミドまたは
ヨージドを用いて分離も行われる。遊離ジホスホン酸を
逆にオルトギ酸アルキルエステルとの煮沸により再びテ
トラアルキルエステルに変換する。一般式Ｉの遊離ジホ
スホン酸は遊離酸としてまたはそのモノ−またはジアル
カリ塩の形で単離される。アルカリ塩は大体において水
／メタノールまたは／水／アセトンからの再沈殿により
良好に精製できる。
薬学的に認容性の塩として特に、常法でたとえば、炭
酸水素ナトリウムまたは−カリウム、カ性ソーダ溶液、
カ性カリ溶液、水性アンモニアのような無機または有機
塩基またはたとえばトリメチル−またはトリエチルアミ
ンのようなアミンを用いる化合物の滴定により製造す
る、アルカリ−またはアンモニウム塩を使用する。
一般式Ｉの本発明による新規物質およびその塩は液状
形または固形で経腸または非経腸投与される。この際全
ての常用の投与形、たとえば錠剤、カプセル、糖衣錠、
ジロップ、溶液、懸濁液等が重要である。注入媒体とし
て特に、安定化剤、溶解助剤および緩衝液のような注入
溶液で常用の添加物を含有する水を適用する。この種の
添加物はたとえば酒石酸塩−およびクエン酸塩−緩衝
液、エタノール、錯形成化合物（エチレンジアミンテト
ラ酢酸およびその非毒性塩のような）、粘度調節のため
の高分子ポリマー（液状ポリエチレンオキシド）であ
る。注入溶液のための液状担持物質は滅菌されていなけ
ればならずおよび有利にアンプルに充填される。固形担
持物質はたとえばでんぷん、ラクトース、マンニット、
メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子脂
肪酸（ステアリン酸のような）、ゼラチン、寒天、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性およ
び植物性油脂、固形高分子ポリマー（ポリエチレングリ
コールのような）であり；経口投与のために好適な調剤
は所望により矯味料および甘味料を含有する。
用量は投与方法、種類、年令および／または個々の状
態のような種々の因子に依存する。１日の投与すべき用
量は約１〜1000mg/ヒト、特に10〜200mg/ヒトでありお
よび１回でまたは数回に分けて行う。
次例は、本発明による化合物の合成のために使用され
る、いくつかの別法を示す。これはしかし本発明の対象
の制限を表すべきでない。この化合物の構造はＨ−およ
びＰ−NMR−分光分析により保証され、純度はＰ−NMR−
分光分析、薄層電気泳動（セルロース、pH＝4.0のシュ
ウ酸塩緩衝液）およびC,H,N,P,Na−分析により確定す
る。個々の物質の特徴づけのためにピロリン酸塩（Mrel
＝1.0）に対するMrel−値（＝比移動度）を記載する。
実施例 例１（参考例） １−ヒドロキシ−３−（N,N−ジ−ペンチルアミノ）プ
ロパン−1,1−ジホスホン酸 ３−N,N−ジ−ペンチルアミノ−プロピオン酸13.3gを
亜リン酸7.1gおよび三塩化リン14.8mlとクロルベンゾー
ル67ml中100℃で20時間保つ。その後溶液をデカンテー
ションし、残渣を6N塩酸180mlと８時間還流下に撹拌す
る。いくらかの不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、アンバ
ーライト−カラムIR 120H+−形上に生じる。水での溶離
を電気泳動的に追跡する。所望の画分を一つにし、濃縮
し、アセトンと十分に撹拌し、および得られた結晶を単
離する。
そのようにして粗生成物12.9gが得られる。水からの
２回の再結晶後、半水和物として分析的に純粋な生成物
4.7g＝22％が得られる。融点114℃半融、189〜191℃分
解（Mrel:0.24）。
出発物質は次のように得られる： ジペンチルアミンがトルオール中アクリル酸メチルエ
ステルとモル比1:3で反応する。油状ジペンチル−アミ
ノプロピオンエステル28％が得られ、これを1Nカ性ソー
ダ溶液でケン化し、所望の酸の56％を生じる。融点47〜
49℃。
例２（参考例） １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノニルアミ
ノ）プロパン−1,1−ジホスホン酸 例１に記載されたのと同様の方法で３−Ｎ−メチル−
Ｎ−ノニルアミノ−プロピオン酸から相当するジホスホ
ネートが10％の収率で得られる。融点159℃半融、178〜
184℃（Mrel:0.22）。
出発物質は次のように得られる： ノニルアミンをベンズアルデヒドを用いて96％の収率
で油状シッフ塩基に反応させる。パラジウム−炭素を用
いる水素化が94％の収率でＮ−ベンジル−Ｎ−ノニルア
ミンを油状物として生じる。これからホルマリンおよび
ギ酸を用いて油状Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−ノニ
ルアミン98％が得られる。パラジウム−炭素触媒を用い
るベンジル基の水素化分解分離が定量的に第二アミンを
油状物として生じ、これは例１に記載されているよう
に、メチルアクリレートと反応し、ケン化する。エステ
ルの収率は油状物81％、酸の収率はペースト状物質95％
である。
例３（参考例） １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ノニル−Ｎ−プロピルアミ
ノ）プロパン−1,1−ジホスホン酸 ３−ノニル−Ｎ−プロピルアミノ−プロピオン酸を亜
リン酸および三塩化リンと一緒に80℃で16時間保持す
る。その後これに水240mlを与え、１日間100℃で撹拌す
る。濾過し、真空中で濃縮しおよび油状物をアセトン１
に注ぎ、その際結晶を使用する。水に溶解し、例１に
記載されているようにイオン交換クロマトグラフィーに
より精製する。融点100〜105℃の標題のジホスホン酸が
50％の収率で得られる（Mrel:0.23）。
出発物質は次のように得られる： ノニルアミン２モルをプロピオニルクロリド１モルを
用いて定量的に酸アミドに反応させ、これを水素化リチ
ウムアルミニウムを用いて第二アミンに71％の収率で還
元する（沸点113〜117℃/16）。Ｎ−ノニル−Ｎ−プロ
ピルアミン１モルをメチルアクリレート３モルを用いて
トルオール中で反応させ、油状物81％を生じ、これを1N
カ性ソーダ溶液を用いてケン化し、融点45〜47°の所望
の酸の14％を生じる。
例４ 例２（参考例）に記載されたのと同様の方法で製造す
る： 例５ 例２に記載されたのと同様の方法で製造する： 本発明の化合物及び類似化合物の高カルシウム血症に
対する影響を調べるために次の実験を行った： 約160gの体重のオスのウイスターラットが１日目に甲
状腺−副甲状腺同時除去される。５日目に手術の結果
を、一晩断食した後カルシウム血症を確定することによ
り制御する。この日から全ての動物に同量の飼料を与え
る。またすべてのラットは３日間連続して皮下注射を受
ける。その際一つの注射は合成レチノイド25g（高カル
シウム血症の惹起のために）を含有し、他方の注射は試
験すべきジホスホネートを含有する。さらに全ての動物
には処理の最初および最後の日にチロキシン２μｇを投
与する。最後のレチノイド注射およびジホスホネート−
注射の24時間後および１晩断食した後、眼窩後方からエ
ーテル麻酔下に血液を採取する。血漿のカルシウム濃度
を原子吸光により測定する。
ジホスホネートは最初に2ml/Kgの容量中0.1mg P/Kgの
用量で投与し、より小さい活性のものはさらに１〜10mg
P/Kgの用量で投与する。
上記の実験結果から、本発明の化合物がカルシウム物
質代謝において著しく良好な効果を有することがわか
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−189193（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−19628（ＪＰ，Ａ) 米国特許3733270（ＵＳ，Ａ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中、R1はメチル基を表わし、R2はイソブチル基、ブ
    チル基またはペンチル基を表わし、R3は水素を表わし、
    Ｘは−CH2−CH2−基を表わし、Ｙはヒドロキシ基を表わ
    す］で示されるジホスホネートならびにその薬学的に懸
    念のない塩。
  2. 【請求項２】R1がメチル基を表わし、R2がｎ−ペンチル
    基を表わし、R3は水素を表わし、Ｘは−CH2−CH2−基を
    表わし、Ｙはヒドロキシ基を表わす、特許請求の範囲第
    １項記載のジホスホネート。
  3. 【請求項３】一般式I: ［式中、R1はメチル基を表わし、R2はイソブチル基、ブ
    チル基またはペンチル基を表わし、R3は水素を表わし、
    Ｘは−CH2−CH2−基を表わし、Ｙはヒドロキシ基を表わ
    す］で示されるジホスホネート少なくとも１種ならびに
    常用の薬学的担持物質および／または助剤を含有するこ
    とを特徴とする、カルシウム物質代謝疾患治療剤。
JP62171350A 1986-07-11 1987-07-10 ジホスホネートおよびこれを含有するカルシウム物質代謝疾患治療剤 Expired - Lifetime JPH082913B2 (ja)

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