JPH02184A - アゾールアミノメチレンビスホスホン酸誘導体および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬として有用
なアゾール　アミノメチレンビスホスホン酸誘導体に関
する。

（従来の技術） アゾールビスホスホン酸誘導体としては、未置換の窒素
原子、硫黄原子を含む５〜６員複素環チオアルキルビス
ホスホン酸（特開昭５９−４２３９５号公報）およびア
ゾールアルキルビスホスホン酸（特開昭６１−４３１９
７号公報）が報告されている。

本発明は、アゾール環がイミノ基を介してメチレン基に
結合した点に化学構造上の特徴を有するアゾール　アミ
ノメチレンビスホスホン酸に関するものである。

（課題を解決するための手段） すなわち、本発明は、つぎの−数式（１）で示されるア
ゾール　アミノメチレンビスホスホン酸、その低級アル
キルエステルまたはその非毒性塩である。

ン原子、低級アルキル基またはフェニル基を、ｎは１ま
たは２を意味する）を、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を、Ｒ’Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は水素原子または低級アルキル基を、夫
々意味する。） 上記（１）の説明中、Ａは複素原子ＮおよびＸと共に置
換基を有することもある５員複素環（アゾール）を形成
する。複素環としては、チアゾール、オキサゾール、イ
ミダゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、トリ
アゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールなど
である。これらの複素環は、置換基としてハロゲン原子
または低級アルキル基を有していてもよい。ハロゲン原
子としては、フッ素原子、クロル原子、ブロム原子、ヨ
ウ素原子のいずれであってもよく、また、低級アルキル
基としては、炭素数１〜５個の直鎖状または分枝状の炭
化水素基である。低級アルキル基の代表的なものとして
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
である。ｎ　ｌ−Ｒ４の低級アルキル基は、上述のもの
と同じである。

化合物（１）の塩としては、非毒性の塩基との塩である
。好適な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などの
無機塩基塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩など
の有機塩基塩を挙げることができる。

（製造法） 本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造できる。

（第１製法） （式中、Ｒ５Ｒ１１，Ｒ？、Ｒａ及びＲ９は低級アルキ
ル基を、Ｙはハロゲン原子を意味する。以下同様） （第１製法） この方法は、２−アミノアゾール（ｎ）、オルトギ酸低
級アルキルエステル（ＩＩＩ）および亜リン酸エステル
（ＩＶ）の各反応成分の反応対応量を混合し、加温下で
反応させる。反応溶媒は、特に必要としない。反応は通
常１００°〜２００℃、好ましくは１５０℃前後で１０
〜６０分間行う。

こうして得られた反応生成物を単離、精製するには、た
とえば反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、メタノ
ール−クロロホルム混合溶媒で溶出すればよい。

この反応では、２−アミノアゾール（■）とオルトギ酸
低級アルキルエステル（［［）とにより、式ミノエーテ
ル中間体は更に亜リン酸エステル（ＩＶ）と反応させる
ことにより、−数式（１）で示される目的化合物を得る
ことができる。

かくして得られたビスホスホン酸エステルは、所望によ
り加水分解することにより、対応するビスホスホン酸に
導くことができる。この加水分解は、水を含まない溶媒
中でビスホスホン酸エステルを強酸またはハロゲン化ト
リメチルシリルで処理する。通常、市販の臭化水素酸酢
酸をそのまま、あるいは適宜希釈したもの、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン等の溶媒にハロゲン化水素ガス
を飽和させたもの、四塩化炭素、ジメチルホルムアミド
、クロロホルム、トルエン等の溶媒中にヨウ化トリメデ
ルシランを溶解さけたもの等が使用される。加水分解の
温度は、冷却下及至加温下が採用されるが、たとえば、
ハロゲン化トリメチルシリルを用いて一１Ｏ℃以下の冷
却下で処理するときは、部分的に加水分解された目的化
合物が生成する。この加水分解は、濃塩酸中、加熱遺留
することによっても行なえる。

ジホスホン酸を塩に導くには、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、アンモニア等の塩基を用いて、常法により
処理する。

（第２製法） この方法は、まずハロゲン化リン（Ｖ）と亜リン酸トリ
アルキル（ＶＩ）との混合液を例えば４０〜１００℃、
好ましくは６０〜８０℃下で１５〜３０分間反応させ、
ついで、ホルミルアミノアゾール（■）を、この混合液
中に加え、例えば４０〜１００℃、好ましくは６０〜８
０℃下、数時間加熱する。反応の進行は、ＴＬＣ（展開
系：クロロホルム−メタ−ノール）により、容易に確認
できる。反応終了後、過剰の亜リン酸トリアルキルを蒸
留にて留去する。こうして得られた反応生成物を単離、
精製するには、たとえば反応混合物をそのままシリカゲ
ルカラムにて精製するか、あるいはクロロホルム溶液と
して、水洗し、溶媒を留去した後シリカゲルカラム精製
すればよい。かくして得られたビスホスホン酸エステル
は所望により第１製法で記したのと同様に加水分解して
対応するビスホスホン酸に導くことができ、更にそれを
塩に導くこともできる。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物（１）及びその塩は、
骨吸収抑制剤効果を存し、また、骨吸収に起因する高カ
ルシウム血症を抑制する効果を有している。また、優れ
た抗炎症作用、解熱鎮痛作用が認められる。

つぎに、本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。

高カルシウム血症抑制効果 副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ　ｈｏｒｍ
ｏｎｅ（以下ＰＴＨと記す））投与による高カルシウム
血症ラットを使用し、本発明の有効成分を投与した場合
の血清カルシウム量の低下効果を測定した。

試験方法：２０時間絶食した５週齢雄ウィスターラット
にヒトｌ−３４ＰＴＨを３０μｇ／ｋｇ静脈内投与した
。ＰＴＨは０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水に溶解し、５
　ｍｆ２／ｋｇ投与した。正常対照群には０．１％ＢＳ
Ａ含有生理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投与投
与４複 腹し、腹部大静脈より、真空採血管を用いて採血した。

血液はただちに４℃、３，０００回転、１０分遠心し、
血清を分離した。血清中のイオン化カルシウム（Ｃａ　
　　）６度をただちにＣａ＋１メーター（堀場製作所、
セラ２５０）で測定した。

本発明の化合物を苛性ソーダおよび塩酸を用いて皮下投
与用にはｐＨ７，４の生理食塩水溶液の２ｍＱ／ｋｇと
なるように、経口投与用にはｐｉ（７，４の蒸留水溶液
５　ｍＱ／ｋｇとなるように調整し、ＰＴＨ投与２４あ
るいは７２時間前に投与した。正常対照群、対照群には
生理食塩水あるいは蒸留水を同様に投与した。

結果は各群の平均±Ｓ、Ｅ、で表わし、検定は各群間の
比較を一元配置分散分析法で行った。なお危険率５％未
満を有意とした。

皮下投与及び経口投与の結果を表１に示す。

表　　１ 平均値±Ｓ、Ｅ、、　　＊：　Ｐ＜０．０５、＊＊；　
Ｐ＜０．０１実施例６の化合物についてはＰＴＨ投与の
２４時間前に投与、他は７２時間前に投与 本発明の化合物は、骨吸収抑制剤として使用できるほか
、抗リウマチ剤、抗関節炎剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛
剤としても利用できる。

本発明化合物（１）及びその塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、火剤等の経口投与、注射剤、
シロップ剤、軟膏剤、量刑等の非経口投与のいずれであ
ってらよい。投与量は投与対象、投与ルート、症状等に
よって異なるが通常成人１日当り、経口で１０ｍｇ−１
ｇ、非経口で０．１〜１０ｍｇである。

（処方例） つぎに、本発明の医薬の処方例を挙げる。

錠剤； 実施例１０の化合物　　　　　　　　　　　　５＋ｎｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１１９ｍｇト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　６７ｍｇヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　　４ｍｇカルボキ
シメチルセルロースカルシウム　　４ｍｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ全　　量　　２０
０ｍｇ 実施例１０の化合物０．５ｇ、ラクトース１１９ｇ、　
　）ウモロコシデンブン６７ｇを均一に混合し、混合物
にヒドロキシプロピルセルロースＩＯ％（Ｗ／Ｗ）水溶
液４０ｍＱを加え、得られた混合物を湿式顆粒化した。

こうして得られた顆粒をメチルセルロースカルシウム４
ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇと混合し、混合
物を１錠２００ｍｇの錠剤に打錠する。

カプセル： 実施例１Ｏの化合物　　　　　　　　　　　　５ｉ＋ｇ
結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ結
晶ラクトース　　　　　　　　　　　　１４４ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ全　　量
　　２００ｍｇ 上記各成分のｉ、ｏｏｏ倍量を混合し、ゼラチンカプセ
ルに充填してｌカプセル２００ｍｇのカプセルを製造し
た。

（実施例） つぎに、実施例により本発明の化合物およびその製法を
説明する。

実施例！ （底’）ＮＨＣＨ（認：＝：： ２−アミノベンゾチアゾール７．５ｇ、オルトギ酸エチ
ル８．６ｇ、亜リン酸ジエチル１４ｇを１５０℃で３０
分間、加熱攪拌した。反応液を室温に戻してシリカゲル
カラム（２％メタノール／クロロホルムで溶出）にて精
製すると、テトラエチル（（２−ベンゾチアゾリル）ア
ミノ）メチレンビス（ホスホネート）４ｇを固体として
得た。

このものの理化学的性状はっぎのとおりである。

（ｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　４３７
（Ｍ＋１）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ｃ　Ｄ　Ｃ
１３中）δＩ２〜１．４（１２Ｈ、ＣＨ、ＣＨ、ＯＸ　
４　）。

４．０〜４．４（８Ｈ，ＣＨ３ＣＨ１０Ｘ４）。

５．２８　　　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ、　ＮＨＣＨ）。

７．０〜７．７（４Ｈ、ベンゾチアゾール環のＨ）実施
例２゜ αとＮＨＣＨ＜試量。

ａ）テトラエチル・【（２−ベンゾチアゾリル）アミノ
）メチレンビス（ホスホネート）３．３ｇを四塩化炭素
３０ｍ（ｌに溶解し、氷水冷却下ヨウ化トリメチルシラ
ン４．５２＋ｎ４を滴下した。室温に戻して１時間攪拌
した。

反応液を濃縮し、さらにメタノールを加えて再び濃縮し
た。得られた固体をクロロホルムで洗浄した。

ｂ）この固体を０．ＩＮ水酸化ナトリウム水で溶解した
。これをＨＰ　−２０レジンカラム（水で溶出）で精製
し、吸湿性の固体として、トリソジウム（（２−ベンゾ
チアゾリル）アミノ）メチレンビス（ホスホネート）１
．２ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　元素分析値（ＣＪ７Ｎｔ０６ＳＰｊＮａｆｆ
　−０，５１１ｔＯ）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％
） 理論値　　２４．０７　　２，０２　　７．０２実験値
　　２４．１０　　２．４６　　７．０２（ｉｉ）　　
質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　３９１（Ｍ　
＋　１　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、
０中）６３．９６　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）６
．９〜７．６（４Ｈ、ベンゾチアゾール環のＨ）実施例
３゜ ２−アミノ−５−クロロベンゾオキサゾール４．２ｇ、
オルトギ酸エチル３．７ｇ、亜リン酸ジエチル６．９ｇ
を１５０°Ｃで３０分間加熱攪拌した。反応液を室温に
戻して実施例１と同様に精製して、テトラエチル［（２
−（５−クロロ）ペンゾオキサチゾリル）アミノコメチ
レンビス（ホスホネート）を液体として５ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　ａｓｓ）　　
４５５．４５７（ｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
Ｄ　ＣＩｓ中）６１．２〜１．４　（１２Ｈ，ＣＨ３Ｃ
ＨｔＯＸ４）。

４．０〜４．４　（８Ｈ，ＣＨ３ＣＨｔＯＸ４）。

４．８２　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）。

６．９５〜７．４（３Ｈ、ベンゾオキサゾール環のＨ）
実施例４゜ ’ａ＞”１（ＣＨ（冊Ｈ，Ｍａ テトラエチル［［２−（５−クロロ）ベンゾオキサシリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）５ｇを四塩
化炭素２５ｍ１２に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン６
．９ｍ２を氷水冷却下加えた。実施例２と同様に処理、
精製し、吸湿性の固体としてトリソジウム［（２−（５
−クロロ）ベンゾオキサシリル）アミノコメチレンビス
（ホスホネート）２．９ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　元素分析値（ＣｓＨｓＮｔＯｓＣＩＰｔＮａ
ｓ　・１．５１１！０）Ｃ（％）Ｉ（（％）　　　Ｎ（
％） 理論値　　２２．０６　　２．Ｈ６，４３実験値　　２
２．０？　　　２．１８　　６．１８（ｉｉ）　　質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　４０９（Ｍ−４１）（
ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ！０中）６４．
０８　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）７．０〜７．４
（３Ｈ、ベンゾチアゾール環のＨ）実施例５ ２−アミノチアゾール３ｇ１オルトギ酸エチル５．３ｇ
、亜リン酸ジエチル８．２ｇを１５０℃で１時間加熱攪
拌した。反応液を室温に戻して実施例１と同様に精製し
て、テトラエチル［（２−チアゾリル）アミノコメチレ
ンビス（ホスホネート）を固体として３．７ｇを得た。

この乙のの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　３８７
（Ｍ　＋　１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ
　ＣＩ３中）６１．２〜１．３（１２Ｈ，ＣＩ、ＣＨ，
０Ｘ４）。

４．０〜４．４　　　（８Ｈ，ＣＨ，ＣＨ，０Ｘ４）。

５、Ｈ（ＩＩ−１，ｔ、Ｎ１−ＩＣＨ）。

６．５５，７．１５（各ＩＨ，ｄ、チアゾール環のＨ）
実施例６ テトラエチル（（２−チアゾリル）アミノ）メチレンビ
ス（ホスホネート）３．７ｇを四塩化炭素’／４ｍ（ｌ
に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン５．８＋ｎ（２を氷
水冷却下加えた。実施例２ａ）と同様に処理、精製し吸
湿性の固体として（（２−チアゾリル）アミノ）メチレ
ンビス（ホスホン酸）１．３ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　元素分析値ＣＣ，Ｈ＠Ｎ、０８５Ｐ、・ｌ／
３）ｆ、０）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　１７．１４　　３．１０　　１０．００実験
値　　１７Ｊ３　　３．１０　　９．８７（ｉｉ）　　
質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　２７５（Ｍ　
＋　Ｉ　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＤＸ
Ｏ中）６４．０ｇ　　　（ｌ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）６
．９０，７．２２（各ＩＨ，ｄ、チアゾール環のＨ）実
施例７゜ ２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール５Ｌオルトギ
酸エチル７．３ｇ、亜リン酸ジエチル１３．６ｇを１５
０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を室温に戻して実
施例１と同様に精製して、テトラエチル（（１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）アミノ）メチレンビス（
ホスホネート）を固体として３．２ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　　Ｍａｓｓ）　　３８
８（Ｍ　＋　１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、中）６１．０〜１．４（１２Ｈ、ＣＨ、Ｃ
Ｈ、ＯＸ　４　）。

３．９〜４．３（８Ｈ，ＣＨ，Ｃｌ−１ｔＯＸ４）。

５．０２　　　（ｌ　Ｈ，ｄｔ、　ＮＨＣＨ）。

８．４２　　　（ｌ　Ｈ，ｄ、　ＮＩ−ＩＣＨ）８．６
８　　　（ＩＨ，ｓ、チアノアゾール環のＨ）実施例８
゜ テトラエチル（（１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）アミノ）メチレンビス（ホスホネート）３．２ｇを
四塩化炭素６０ｍ（に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン
５１を氷水冷却下加えた。実施例２ａ）と同様に処理、
精製し吸湿性の固体として（（＋、３．４チアジアゾー
ルー２−イル）アミノ）メチレンビス（ホスホン酸）１
．３ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）元素分析値（ｃ　、ｒｌ、Ｎ　、０　、Ｓ　Ｐ　
、・ｌ／３Ｈ２０）Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％
） 理論値　　１２．８１　　２．４９　　１４．９４実験
値　　１３．０１　　２Ｊ１　　１５．２１（ｉｉ）質
量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　２７６（Ｍ＋１）（
ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＤｔＯ中）δ４，
２４　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）８．７８　　　
（ｌ　Ｈ，ｓ、チアジチゾール環の１−１）実施例９゜ Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、　９５巻、　２４１９ページ（１
９６２年）に記載の方法により合成した２−アミノ−５
−メチルオキサゾール３．０Ｃｇ（３０，６ｍｍｏｌ）
、オルトギ酸エチル５．４４ｇ（３６，８ｎ＋ｎ＋ｏｌ
）、及び亜リン酸ジエチル１６．９ｇ（１２２ｍｍｏｌ
）を、１４５℃の油浴上２．５時間反応させた後、減圧
下（約３０１１ｉｏ＋Ｈｇ）似て濃縮する。残渣をカラ
ムクロマト処理を２回（１回目；シリカゲル、クロロホ
ルム−メタノール、２回目；シリカゲル、酢酸エチル−
アセトン）行なうことにより、油状物であるテトラエチ
ル［（５−メチル−２−オキサシリル）アミノコメチレ
ンビス（ホスホネート）５．２９ｇ（１３，８ｍｍｏｌ
）を得た。

（１）質量分析値（Ｅ　Ｉ）、　３８４（Ｍ　　）、　
２４７（１００）。

（ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｓ中）δ　ｘ
、３（ｂｔ、　１２Ｈ）、　２．２（ｄ、　３　Ｈ）、
　４．ｏ〜４．２（ｎ、８　Ｈ）、　４．６（ｂｔ、　
　ｌ　Ｈ）、　６．４（ｑ、　　Ｉ　Ｈ）実施例１０゜ テトラエチル［（５−メチル−２−オキサシリル）アミ
ノコメチレンビス（ホスホネート）１．１ｇを四塩化炭
素１１ｎｌに溶解し、アルゴンガス、氷水治下、ヨウ化
トリメチルシラン２．４ｇを滴下した。室温に戻して４
５分間攪拌後、濃縮した。反応残渣にメタノールを加え
、再び濃縮した。得られたシロップにアセトニトリルを
加えると固化した。固体を熱メタノールで洗浄すると、
［（５−メチル−２−オキサシリル）アミノコメチレン
ビス（ホスホン酸）０．５ｇを得た。

（１）融点　２５０℃（分解） （ｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ）２７３（Ｍ＋１）（
山）元素分析値（ＣｓＨ＋ｏＮ　ｔｏ　？Ｐ　ｔ　・Ｈ
ｔｏ　）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｐ（
％）理論値　２０．７０　　４．１７　　９゜６６　　
２１．３５実験値　２０．７３　　３．６２　　９．９
８　　２１．２２実施例１１ ２−アミノ−４−フェニルチアゾール４．２ｇ、オルト
ギ酸エチル４．２ｇ、亜すン酸ジェヂル６．５ｇを１６
０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、シ
リカゲルカラム（クロロホルム−メタノール）にて精製
すると、テトラエチル［（４−フェニル−２−チアゾリ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホネート）４ｇを固体
として得た。

（ｉ）　　質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　４
６３（Ｍ　＋　１　）（ｉｉ）　　核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ８中）δ：１．０４〜１．３６（１２
Ｈ、ＣＨ３ＣＨ、ＯＸ　４　）。

３．９０〜４．３０（８Ｈ、ＣＨ３ＣＨｔｏ　Ｘ　４　
）。

５．２２　　　　　（Ｉ　Ｈ，ｄｔ、　　ＮＨＣＨ）。

７．１２　　　　（ｌ　Ｈ，ｓ’、チアゾール環のＨ）
。

７．３６．７．８４．８．３６（フェニル環のＨ）実施
例１１と同様の方法で以下の化合物を合成した。

実施例１２゜ テトラエチル［（５−メチル−２−チアゾリル）アミノ
コメチレンビス（ホスホネート）（１）淡黄色油状物質 （１１）質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　４０
１（Ｍ　＋　１　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクト
ル（ｃＤｃ１３中）δ：１．２〜１．４（１２Ｈ、ＣＨ
ａｃ　Ｈｔｏ　Ｘ　４　）。

２．３０　　（３Ｈ，ｄ、　ＣＨ，ＪＣ）。

４．０〜４．４（８Ｈ、ＣＨ３ＣＨｔｏ　Ｘ　４　）。

４．９６　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）。

テトラエチル［（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）
アミノコメチレンビス（ホスホネート）（ｉ）　　淡黄
色油状物質 （ｉｉ）　　質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　　Ｍａｓｓ）　
　４１５（Ｍ　＋　１　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤ　Ｃ１，中）δ：ｌ、２〜１．４　　（
１２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０Ｘ４）。

４．０〜４．４　　（８Ｈ，ＣＨ３ＣＨ，０Ｘ４）４．
９０　　　　　（ｌ　Ｈ，ｔ、ＮＨＣＨ）。

実施例１４゜ テトラエチル［（５−メチル−１，３，４−チアゾール
−２−イル）アミノコメチレンビス（ホスホネート） （ｉ）　　淡黄色油状物質 （ｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　４０
２（Ｍ＋１）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
Ｄ　ＣＩ３中）δ：１．２〜１．５　　（１２Ｈ、ＣＨ
３ＣＨｔＯＸ　４　）。

２．５６　　　（３Ｈ、ｓ、　　美　）。

ｅ ３．９６〜４．４０（８Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２０Ｘ４）５．
０４　　　　　（ＩＨ，ｔ、ＮＨＣＨ）。

実施例１５ ２−アミノ−４−メチルチアゾール５．７ｇをジクロロ
メタン５７＋ｎ＋２に溶解し、水冷下、ギ酸−酢酸（５
３）の混液１４−を滴下した。室温に戻して一晩攪拌後
、反応液を濃縮した。得られた固体をエーテルで洗浄す
ると、４−メチルチアゾリル−２−ホルムアミドを６．
６ｇ得た。

亜リン酸トリメチル８．７ｍＱ、と三塩化リン０．９ｍ
１２の混液を６５〜７０℃で１５分間反応させた後、こ
の反応液に、４−メチルチアゾリル−２−ホルムアミド
Ｉｇを加え、さらにその温度で１時間攪拌を続けた。反
応液を濃縮後、シリカゲルカラム（クロロポルム−メタ
ノール）にて精製すると、テトラメチル〔（４−メチル
−２−チアゾリル）アミノコメチレンビス（ホスホネー
ト）を淡黄色油状物質として１ｇ得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３４５
（Ｍ＋Ｉ）（ｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ　
Ｃ１，中）３．８〜４．０（１２Ｈ、ＣＨ３０Ｘ　４　
）。

５．１４　　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　　ＮＨＣＨ）。

６．１Ｇ、　　（ｌ　Ｈ，Ｑ、　　ｆ　）実施例１５と
同様の方法で次の化合物を合成した。

実施例１６゜ テトラメチル［（１，２，４−トリアゾール−３−イル
）アミノコメチレンビス（ホスホネート）（ｉ）　　淡
黄色油状物質 （ｉｉ）　　質量分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３１
５（Ｍ＋１）（：　ｉｉｉ　）　　核磁気共鳴スペクト
ル（ＤＭＳＯ−ｄ、中）６３．６〜３．８　　（１２Ｈ
，ＣＨ３０Ｘ４）。

４．７８　　　（ＩＨ，ｄｔ、ＮＨＣ現）。

７．１０　　　（ＩＨ，ｄ、　　ＬＮ／）。

７．８　　　（２Ｈ，ＮＨＣＨＨ夫） 実施例１５と同様の方法で実施例！　、３．５．７．９
　。

１１．１２．１３及び１４の化合物を製造することがで
きる。

実施例１７゜ テトラエチル［（４−フェニル−２−チアゾリル）アミ
ノコメチレンビス（ホスボネート）４ｇを四塩化炭素４
０ｍ（！に溶解し、水冷下、ヨウ化トリメチルシラン７
ｇを滴下した。室温に戻して１時間後、反応液を濃縮し
、メタノールを加えて再びａ縮した。

得られた固体をメタノールで洗浄後、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液で溶解し、ｐＨを７とした。

これをＨＰ−２０レジンカラムで精製（水で溶出）し、
トリソジウム［（４−フェニル−２−チアゾリル）アミ
ノコメチレンビス（ホスホネート）０．６ｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（ｉ）　　元素分析値（Ｃ＋ｏＨｓＮｔＯｅＳＰｙＮａ
ｓ　’　０．５ＨｔＯ）Ｃ（％）　Ｈ（％）　　Ｎ（％
） 理論値　　２８．２３　　２Ｊ５　　６．５９実験値　
　２８．４５　　２．９１　　６．６４（１１）質量分
析値（Ｆ　Ａ　Ｉ３　Ｍａｓｓ）　　４１７（Ｍ　＋　
ｌ　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０中
）δ３．８４　　　（１１−１，ｔ、　ＮＨＣ±）６．
８４　　　（ｌ　Ｈ，ｓ、チアゾール環のＨ）７．４〜
７．ｌ１ｌ（５Ｈ、フェニル環のＨ）実施例１８゜ 実施例１７と同様に反応後、ナトリウム塩とすることな
しに精製した。

（１，２，４−）リアゾール−３−イル）アミノメチレ
ンビス（ホスホン酸） （１）元素分析値（Ｃ、）（、Ｎ　４ｏｅｐ　ｔ・ｆ）
、５ＨｔＯ）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　１３．４８　　３．３７　　２０．９７実験
値　　１３．８７　　３．２３　　２０．６９（ｉｉ）
　　質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　２５９（
Ｍ　＋　ｔ　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（
Ｄ！０中）δ４．１２　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ
）８．２２　　（Ｉ　Ｉ−１，５，Ｈ−，１１、）実施
例１９゜ テトラメチル［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノ
メチレンビス（ホスホネート）６００ｍｇを濃塩酸６ｍ
Ｑ、に溶解し、１．５時間加熱還流した。

反応液を濃縮後、水を加えると結晶が析出し、これをろ
取すると［（４−メチル−２−チアゾリル）アミノコメ
チレンビス（ホスホン酸）４５０ｍｇを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）元素分析値（ＣｓＨ、。Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｓ　Ｐ　
ｔ）Ｃ（％）　Ｉ１（％）　　Ｎ（％） 理論値　　２０．８４　　３．５０　　９．７２実験値
　　２０．５７　　３．５０　　９．５２（１１）質量
分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　ａｓｓ）　　２８９（Ｍ　＋
　１　）（山）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ　ｔ　Ｏ＋　
Ｋ　ｔ　ＣＯａ中）３．７２　　　　（Ｉ　　Ｈ，Ｌ、
　　ＮＨＣＨ）６．１８　　（ＩＨ，ｄ、Ｈ人） 実施例１９と同様の方法で以下の化合物を合成した。

実施例２０゜ バとＮＨＣＨ（ＰＯ，Ｈ，）Ｉ ｅ ［（５−メチル−２−チアゾリル）アミノコメチレンビ
ス（ホスホン酸） （ｉ）　　元素分析値（Ｃ５ＩＩＩ。ＮｔＯｅＳＰｔ・
ｏ、５ｕｔｏ）Ｃ（％）Ｉ４（％）　　Ｎ（％） 理論値　　２０．２１　　３．７３　　９．４３実験値
　　２０．１９　　３．６５　　９．３１（ｉｉ）　　
質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍ　ａｓｓ）　　２８９（Ｍ
　＋　１　）（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（１
）ｔｏ＋ＫｔｃＯ３中）δ２．２６　　　（３Ｈ、ｓ、
　　文　）ｅ ３．８５　　　（Ｉ　Ｈ，ｔ、　ＮＨＣＨ）６．８０　
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｈ工） 実施例２１゜ ：：　Ｉｓ戸ＨＣＨ（ＰＯ，Ｈ，）！ ［（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）アミノコメチ
レンビス（ホスホン酸） （１）元素分析値（Ｃａ）ｆ　ｌｔＮ　ｔｏ　ｓＳ　Ｐ
　ｔ）Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　２３，８５　　４．００　　９．２７実験値
　　２３．３６　　３．９４　　９．０７（１１）質量
分析値（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）　　３０３（Ｍ＋１）（ｉ
ｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ１０中）実施例２
２゜ ［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル）アミノコメチレンビス（ホスホン酸）（１）元素分
析値（Ｃ、Ｉ−Ｉ　ＱＮ　、ＯｓＳ　Ｐ　、）Ｃ（％）
　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　１６．６２　　３．１４　　１４．５３実験
値　　１６．３４　　３．２９　　．１４．１．３（１
１）質量分析値（Ｆ　Ａ　Ｂ　Ｍａｓｓ）　　２９０（
Ｍ　＋　１　）（山）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０中
）δ　２，６２ ３．６０ （３Ｈ，ｓ、　　人　） ＣＨ。

（Ｉ　Ｈ，ｔ、ＮＨＣＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ で示される基《ただし、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基またはフェニル基を、ｎは１または２を
   意味する》を、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子または低級アルキ
   ル基を、夫々意味する。） で示されるアゾールアミノメチレンビスホスホン酸その
   低級アルキルエステルまたはその非毒性塩。 ２、Ａが▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基（式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を、ｎは１
   または２を意味する）を、Ｘが酸素原子または硫黄原子
   を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子ま
   たは低級アルキル基を夫々意味する特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、〔（５−メチル−２−オキサゾリル）アミノ〕メチ
   レンビス（ホスホン酸）又はその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａは式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼ で示される基《ただし、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、
   低級アルキル基またはフェニル基を、ｎは１または２を
   意味する》を、 Ｘは酸素原子、硫黄原子またはイミノ基を、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素原子または低級アルキ
   ル基を、夫々意味する。） で示されるアゾールアミノメチレンビスホスホン酸、そ
   の低級アルキルエステルまたはその非毒性塩を有効成分
   とする骨吸収抑制剤。 ５、特許請求の範囲４の一般式においてＡが▲数式、化
   学式、表等があります▼で示される基（式中Ｒは水素原
   子または低級アルキル基を、ｎは１または２を意味する
   ）を、Ｘが酸素原子または硫黄原子を、Ｒ＾１、Ｒ＾２
   、Ｒ＾３およびＲ＾４が水素原子または低級アルキル基
   を夫々意味するアゾールアミノメチレンビスホスホン酸
   、その低級アルキルエステルまたはその非毒性塩を有効
   成分とする特許請求の範囲第４項記載の骨吸収抑制剤。 ６、〔（５−メチル−２−オキサゾリル）アミノ〕メチ
   レンビス（ホスホン酸）またはその塩を有効成分とする
   特許請求の範囲第４項記載の骨吸収抑制剤。