JPH07100200A - 血液透析用透析膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 再生セルロースからなる血液透析用透析膜の
優れた透析性能を損なうことなく、補体活性の抑制効果
を飛躍的に向上させ、かつ工業的に大量生産するのに適
した面で優れた、改変セルロース膜を提供する。 【構成】 窒素を環構成原子として含有する複素環状化
合物を直接、又はスペーサーを介して、セルロースとエ
ーテル結合させた改変セルロースから構成された血液透
析用透析膜。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、改変されたセルロース
からなる平面状、筒状、又は中空糸状の血液透析用透析
膜に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、特に人工透析療法に於いて、再生
セルロース膜、とりわけ銅アンモニア法再生セルロース
膜が幅広く用いられ、透析装置や透析技術の進歩と共
に、腎不全患者の延命、社会復帰に大きな役割を果たし
ている。これは、銅アンモニア法再生セルロース膜が優
れた透析性能や機械的強度を有すると共に、長年の実績
に裏付けられた高い安全性を有するからに他ならない。

【０００３】しかしながら、透析療法の進歩にもかかわ
らず、透析に伴う種々の問題がまだ未解決で残されてい
る。例えば、再生セルロース膜やその他一部の膜で血液
透析を行った場合に生じる血液親和性の問題のなかで、
補体成分の活性化の問題が指摘されている。この問題に
ついては、臨床症状との関連、或いは臨床的意義はいま
だ明らかではないが、免疫系に何らかの影響を与えてい
る事が報告されている。

【０００４】合成高分子からなる膜は、補体成分の活性
化が軽微であるという面で優れているが、一方透析膜と
しての基本的要素である機械的強度が弱いために取扱い
性が悪く、このためピンホールが発生し易く、また、性
能のバランス、即ち透水量と溶質透過量とのバランスが
悪く、その使用方法が特定されるといった課題を抱えて
いる。かかる状況下に、透析膜の基本的要素が優れてい
る再生セルロース膜で補体成分の活性化を抑制すること
が望まれている。

【０００５】現在、再生セルロース膜の補体成分の活性
化を抑制する方法が種々提案されている。例えば、特開
昭６１−８１０５号公報には再生セルロース膜にイソシ
アネートプレポリマーを反応させる方法が、特開昭６０
−１１８２０３号公報にはブリッジ形成剤を介してポリ
マー酸を化学的に結合させる方法がそれぞれ提案されて
いるが、反応物質の安定性及び反応工程の複雑さなどの
問題がある。又、特開平２−２８４８号公報にはポリエ
チレングリコールモノカルボン酸又はその酸の官能性誘
導体をエステル結合させる方法が提案されているが、中
空糸膜束の後処理時、機械的損傷を受け易いという欠点
がある。さらに、特開昭６１−１１３４５９号公報には
ジエチルアミノエチルセルロース等の改変セルロースを
用いて製膜した透析膜が提案されているが、補体活性の
抑制という面で十分ではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、再生セ
ルロース膜の血液親和性、具体的には補体活性の抑制を
向上させる試みには、一長一短がある。この様な状況を
踏まえた本発明の課題は、再生セルロースからなる透析
膜の優れた透析性能を損なうことなく、補体活性の抑制
効果を飛躍的に向上させ、かつ工業的に大量生産するの
に適した改変セルロース膜を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】血液透析に再生セルロー
ス膜を用いた場合に生じる補体成分の活性化には、セル
ロースの水酸基が関与していると考えられている。この
水酸基と反応性のある官能基を有する分子鎖をセルロー
スの水酸基に反応させる事により、該結合水酸基のみな
らず、この近傍の水酸基についても結合分子鎖の影響が
及び、補体蛋白やその他の血液成分が直接水酸基と接触
することを妨げる。さらに、再生セルロースの原料に反
応性官能基を有する分子鎖を導入し、得られた改変セル
ロースを製膜、再生することは、工業的な大量生産にも
全く支障がない。前記分子鎖の構造及び官能基について
は多くの組み合わせが可能であるが、本発明者らは銅ア
ンモニア液への溶解性、生体への安全性、血液との親和
性、化学反応性、経済性等を考慮し、種々研究を重ねた
結果、本発明の完成に至った。

【０００８】即ち、本発明によれば、窒素を環構成原子
として含有する複素環状化合物を直接、又はスペーサー
を介して、セルロースとエーテル結合させた改変セルロ
ースから構成される、例えば平面状、筒状、又は中空糸
状の血液透析用透析膜が提供される。

【０００９】本発明において、窒素を環構成原子として
含有する複素環状化合物としては、アジリジン、２−メ
チルアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ペルヒドロアゼピン、ペルヒドロアゾシン、ペルヒ
ドロアゾニン、ペルヒドロアゼシン等のように環を構成
する原子の中に炭素以外には窒素１原子のみを含む化合
物、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、１−
メチルピペラジン等の環を構成する原子の中に炭素以外
に窒素２原子以上を含む化合物、及び／又はモルホリン
等の環を構成する原子の中に炭素以外に窒素及びその他
の原子を含む化合物等が用いられる。反応性や経済性の
点から、本発明に用いる窒素を環構成原子として含有す
る複素環状化合物は５〜７員環であることが望ましい。

【００１０】本発明で言うスペーサーとは、一端が上記
窒素含有複素環状化合物と化学的に結合し、もう一端が
セルロースの水酸基とエーテル結合する２価の基であ
り、例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テ
トラメチレン、ドデカメチレン等のアルキレン基、ビニ
レン、プロペニレン等のアルケニレン基、１，４−シク
ロヘキシレン等のシクロアルキレン基、３−シクロヘキ
セン−１，２−イレン等のシクロアルケニレン基、及び
／又はｐ−フェニレン、３−メチル−ｏ−フェニレン等
のアリーレン基等が用いられる。反応性の点から、スペ
ーサーの炭素原子数は１〜１０であることが望ましい。

【００１１】本発明では、窒素を環構成原子として含有
する複素環状化合物を直接セルロースとエーテル結合さ
せた改変セルロースを用いることももちろんできるが、
反応性及び補体活性の抑制効果の点からは、前記窒素含
有複素環状化合物をスペーサーを介してセルロースとエ
ーテル結合させた改変セルロースを用いるのが望まし
い。この場合、セルロースとの反応方法としては以下の
２方法が考えられる。

【００１２】１）スペーサーとなる２官能性化合物の１
つの官能基を利用してセルロースにエーテル結合させ、
その後もう１つの官能基にこの官能基と反応して結合を
生成しうる官能基を有する、前記窒素含有複素環状化合
物を結合させる方法。

【００１３】２）スペーサーとなる化合物の一端が前記
窒素含有複素環状化合物とすでに化学結合し、もう一端
にセルロースとエーテル結合しうる官能基を有する化合
物と、セルロースを直接反応させる方法。

【００１４】本発明は反応方法の違いを制限するもので
はない。しかし、反応性の点からは、上記２）の方が好
ましい。

【００１５】エーテル化した改変セルロースは、例えば
米国特許第２１０２２０５号明細書又は同第２６２３０
４２号明細書等の公知の方法により製造される。

【００１６】改変セルロースの平均置換度は補体活性抑
制の効果及び銅アンモニア液への溶解性の点から０．０
１〜０．１０の範囲が望ましい。エーテル化により改変
されたセルロースの平均置換度とは、本発明の範囲にお
いて膜形成セルロースのグルコース無水物１単位当たり
の置換数の平均（０〜３）である。

【００１７】平均置換度の調節は、置換反応の際の条
件、異なって置換されたセルロースの混合、もしくは置
換セルロースと未置換セルロースとの混合により行われ
る。混合の方法としては、異なって置換されたセルロー
スもしくは置換されたセルロースと、未置換セルロース
とを銅アンモニア液に溶解する以前の原料の段階で混合
する方法、銅アンモニア液に溶解しながら混合する方
法、それぞれを銅アンモニア液に溶解後混合する方法等
があげられ、いずれの混合方法によってもよい。

【００１８】このようにして得られた銅アンモニア溶液
からの製膜、再生は、例えば、特公昭５０−４０１６８
号公報及び特開昭５９−２０４９１２号公報に開示され
ているような方法で行われる。

【００１９】上記のようにして得られた、前記窒素含有
複素環状化合物を直接、またはスペーサーを介して、セ
ルロースとエーテル結合させた改変セルロースで構成さ
れた透析膜では、驚くべきことに、補体成分の活性化が
著しく抑制される。

【００２０】本発明の血液透析用透析膜は、工業的に大
量生産するという面でも、優れている。即ち、特開平２
−２８４８号公報にはポリエチレンモノグリコールモノ
カルボン酸を再生セルロース膜にバッチ処理の後処理で
エステル結合させる方法が提案されているが、この方法
は、バッチ処理の後処理であるために生ずる機械的損
傷、例えば中空糸膜の場合、糸折れ、中空糸形状の変形
等の問題を持っており、これらの危険性を増加させるこ
とから本質的に逃れえない。これに対し、本発明ではセ
ルロースを前処理して改変されたセルロースから透析膜
を製造するため、連続処理が可能であり、上記の問題を
回避できると共に、併せて得られる透析膜の均質性が良
いという利点を有している。

【００２１】血液透析用透析膜は、治療に使用する前に
滅菌操作が必要であるが、本発明の改変セルロース膜
は、各種の滅菌法を利用することができる。即ち、組み
込んだ透析器を、そのまま乾燥状態で滅菌するエチレン
オキサイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌、及びガンマー線滅
菌などが利用でき、または組み込んだ透析器に水または
生理食塩水などを充填した後滅菌する、高圧蒸気滅菌、
またはガンマー線滅菌などが利用できる。このような滅
菌操作によって、改良された血液親和性が変化すること
はない。

【００２２】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明する
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことは言うまでもない。

【００２３】尚、以下の実施例中に記載されている測定
項目は、各々次の方法で測定したものである。 （１）補体消費率 試料フィルムを、２．５×２．５ｍｍ²の細片としてポ
リエチレン管に入れ、これにゼラチンベロナール緩衝液
で４倍に希釈したモルモット補体（コーデイス・ラボ社
製）２００μｌを加え、３７℃で１時間攪拌しながらイ
ンキュベートした。補体価はマイヤー変法（エム・エム
・マイヤー（Ｍ．Ｍ．Ｍａｙｅｒ）：イムノケミストリ
ー（Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２版、第１３
３頁、シー・シー・トーマス（Ｃ．Ｃ．Ｔｈｏｍａｓ）
出版、１９６１年、参照）によって求めた。即ち補体の
５０％溶血価（ＣＨ₅₀値）を求め、コントロールに対す
る補体消費率（％ＣＨ₅₀）を算出した。

【００２４】（２）改変セルロースの置換度 改変セルロースの窒素含有量を、ＣＨＮコーダー（柳本
製作所ＭＴ−３型）による元素分析、又はケルダール法
による前処理後、インドフェノール青吸光光度法（ＪＩ
Ｓ−Ｋ０１０２）により定量し、この窒素含有量より、
改変セルロースの置換度を算出した。

【００２５】実施例１ リンター４．０ｇに２０％苛性ソーダ水溶液１５ｍｌを
加えて、十分押さえながら浸し、真空ポンプにより脱泡
した後、圧搾して（圧搾倍率２．７０）アルカリセルロ
ースを作製した。このアルカリセルロースを粉砕し、ジ
オキサン２００ｇで膨潤、分散させて、１−（２−クロ
ロエチル）ピペリジン７．４ｇ（０．０５０モル）を加
えて４時間加熱還流して反応させた。生成物を濾別し、
５０％エタノール−水に浸漬させて洗浄し、塩酸を加え
て中和した。生成物をさらにアセトン、ついでエタノー
ル、再度アセトンで浸漬洗浄した後、真空乾燥すること
により、改変リンターを得た。この改変リンターの置換
度は０．２０であり、このリンターと未処理のリンター
を１：４に混合してポリマー濃度８％の銅アンモニア溶
液とした。この原液をガラスプレート上に置き、１０ｍ
ｉｌの膜厚でキャスティングして製膜した。次に、硫酸
溶液（１０％）中に浸して再生、脱銅させた後、水洗し
たフィルムはフィルム乾燥器で乾燥させた。こうして得
た改変セルロースフィルムの置換度は０．０４であり、
補体消費率を測定したところ１０％であった。

【００２６】実施例２〜３ 実施例１の改変リンターと未処理のリンターの混合比を
それぞれ１：３（実施例２）及び１：６（実施例３）と
して、同様の操作でフィルムを作製し、得られたフィル
ムの置換度と補体消費率を測定した。結果を表１に示
す。

【００２７】実施例４ リンター４．０ｇにジオキサン２５０ｇ、２０％苛性ソ
ーダ１５ｍｌ（０．０７５モル）を加えて、窒素気流
下、室温で１．５時間攪拌してアルカリセルロースを作
製した。次に、１−（３−クロロプロピル）ピペリジン
８．１ｇ（０．０５０モル）を添加後、２時間加熱還流
して反応させ、以下実施例１と同様の処理をして改変リ
ンターを得た。この改変リンターの置換度は０．５５で
あり、このリンターと未処理リンターを１：５に混合し
た以外は実施例１と同様にして、エーテル化した改変フ
ィルムを得た。こうして得た改変セルロースフィルムの
置換度は０．０９であり、補体消費率を測定したところ
１８％であった。

【００２８】実施例５〜６ 実施例４の改変リンターと未処理のリンターの混合比を
それぞれ１：８（実施例５）及び１：２５（実施例６）
として、同様の操作でフィルムを作製し、得られたフィ
ルムの置換度と補体消費率を測定した。結果を表１に示
す。

【００２９】実施例７ リンター４．０ｇにジオキサン２５０ｇ、２０％苛性ソ
ーダ１５ｍｌ（０．０７５モル）を加えて、窒素気流
下、室温で２時間攪拌してアルカリセルロースを作製し
た。次に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン６．７
ｇ（０．０５０モル）を添加後、２時間加熱還流して反
応させ、以下実施例１と同様の処理をして改変リンター
を得た。この改変リンターの置換度は０．２０であり、
このリンターと未処理リンターとを１：３に混合した以
外は実施例１と同様にして、エーテル化した改変フィル
ムを得た。こうして得た改変セルロースフィルムの置換
度は０．０５であり、補体消費率を測定したところ１８
％であった。

【００３０】実施例８〜９ 実施例７の改変リンターと未処理リンターとの混合比を
それぞれ１：１（実施例８）及び１：２（実施例９）と
して、同様の操作でフィルムを作製した。得られたフィ
ルムの置換度と補体消費率を測定し、結果を表１に示
す。

【００３１】実施例１０ リンター４．０ｇにジオキサン２５０ｇ、２０％苛性ソ
ーダ１５ｍｌ（Ｏ．０７５モル）を加えて、窒素気流
下、室温で２時間攪拌してアルカリセルロースを作製し
た。次に、２−（ヘキサメチレンイミノ）エチルクロラ
イド８．１ｇ（０．０５０モル）を添加後、６０℃で４
時間加熱攪拌して反応させた以外は実施例１と同様の処
理をして改変リンターを得た。この改変リンターの置換
度は０．３１であり、このリンターと未処理リンターを
１：５に混合した以外は実施例１と同様にして、エーテ
ル化した改変フィルムを得た。こうして得た改変セルロ
ース・フィルムの置換度は０．０５であり、補体消費率
を測定したところ１０％であった。

【００３２】実施例１１〜１２ 実施例７の改変リンターと未処理リンターの混合比をそ
れぞれ１：２（実施例１１）及び１：３．４（実施例１
２）として、同様の操作でフィルムを作製し、得られた
フィルムの置換度と補体消費率を測定した。結果を表１
に示す。

【００３３】

【表１】

【００３４】実施例１３ リンター４．０ｇにジオキサン２５０ｇ、２０％苛性ソ
ーダ１５ｍｌ（０．０７５モル）を加えて、窒素気流
下、室温で２時間攪拌してアルカリセルロースを作製し
た。次に、４−（２−クロロエチル）モルホリン７．５
ｇ（０．０５０モル）を添加後、６時間加熱還流して反
応させ、以下実施例１と同様の処理をして改変リンター
を得た。この改変リンターの置換度は０．０６であり、
このリンターをそのまま銅アンモニア溶液に溶解させた
以外は実施例１と同様にして、エーテル化した改変フィ
ルムを得た。こうして得た改変セルロースフィルムの置
換度は０．０６であり、補体消費率を測定したところ、
２０％であった。

【００３５】比較例１ リンター４．０ｇにジオキサン２５０ｇを加えて、窒素
気流下、室温で２時間攪拌し、その後４時間加熱還流さ
せた。このリンターを乾燥させた後、銅アンモニア溶液
に溶解させてセルロース濃度８％の原液を得た。この原
液を、ガラスプレート上に置き、アプリケーターで１０
ｍｉｌの膜厚で製膜した。次に、硫酸溶液（１０％）中
に浸して再生、脱銅させた後、水洗したフィルムはフィ
ルム乾燥器で乾燥させた。こうして得たセルロースフィ
ルムの補体消費率を測定したところ、５０％であった。

【００３６】比較例２ リンター４．０ｇを特開昭６１−１１３４５９号公報に
記載の方法に従って、ジエチルアミノエチルクロライド
を反応させて、置換度０．５０の改変されたリンターを
得た。このリンターと未処理のリンターを１：９に混合
して、ポリマー濃度８％の銅アンモニア溶液とした。こ
の原液をガラスプレート上に置き、１０ｍｉｌの膜厚で
製膜し、次に硫酸水溶液（１０％）中に浸して再生、脱
銅させた後、水洗したフィルムはフィルム乾燥器で乾燥
させた。こうして得た改変セルロースフィルムの置換度
は０．０５であり、補体消費率を測定したところ、２８
％であった。

【００３７】比較例３ 比較例２の改変リンターと未処理リンターの混合比を
１：１１．５とした以外は比較例２と同様の操作でフィ
ルムを作製した。得られたフィルムの置換度は０．０４
であり、補体消費率は２５％であった。

【００３８】

【発明の効果】本発明は次のような顕著な効果を奏す
る。 （１） 実施例に示されるように、ジエチルアミノエチ
ルセルロース等のセルロースエーテルと比較して、補体
の活性化が著しく抑制される。 （２） 製造が容易であり、用いた試薬等を除去するこ
とも容易であるので、本発明により経済的でかつ安全性
の高い透析膜が得られる。 （３） 原料を改質し、連続処理ができるので、製品が
均質であり工業的な大量生産に有利である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 窒素を環構成原子として含有する複素環
   状化合物を直接、又はスペーサーを介して、セルロース
   とエーテル結合させた改変セルロースから構成されるこ
   とを特徴とする血液透析用透析膜。