JPS624401B2

JPS624401B2 -

Info

Publication number: JPS624401B2
Application number: JP2644577A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Kikuchi; Hiroshi Fukuda
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-03-10
Filing date: 1977-03-10
Publication date: 1987-01-30
Also published as: JPS53110693A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、医薬、医療用材料として有用な高
分子電解質複合体（以下PECと称す）の製造方
法に関する。 PECは、陽電荷を有する高分子解離性置換体
と、陰電荷を有する高分子解離性置換体を水溶液
中で反応させて得られるものである。このPECは、陰・陽高分子解離性置換体の当
量比・分子量・解離性置換基等種々異つた組合せ
により、イオン選択透過性、半透膜性、電気伝導
性等を有し、イオン交換膜、過膜、限外過
膜、電気伝導性コーデイング等の材料として使用
されるが、特にデキストランの誘導体から水溶液
中で製造したものは、抗凝血性、生体親和性に優
れ、医薬、医療用材料（例えば人工蔵器）として
有望視されている。しかし、一般にPECは溶媒に難溶で他材料と
の複合成形等が困難で工業使用上制限され、ま
た、抗凝血性を有するため、凝血促進性を要求さ
れる止血剤・止血用ガーゼの含浸剤等の材料とし
て使用することはできなかつた。この発明は上記にかんがみて、従来のPECに
比べて、他材料との複合成形が容易となり工業上
の用途が拡大され、かつ、凝血促進性を要求され
る場合でも使用可能な高分子電解質複合体
（PEC）の製造方法を提供することを目的とす
る。この発明の要旨は、デキストランの特定の陰イ
オン性部分置換体と、多糖類の特定の陽イオン性
部分置換体又はゼラチンとをPH３以下の酸性条件
下で反応させる高分子電解質複合体（PEC）の
製造方法にある。以下、この発明を詳細に説明する。本発明者らは、デキストランの特定の陰イオン
性部分置換体と、多糖類の特定の陽イオン性部分
置換体又はゼラチンとをPH３以下の酸性条件下で
反応させると、ほぼ中性下で反応させた場合に比
較して、溶剤に対する溶解性及び凝血性について
相違があることを見い出しこの発明を完成した。
溶剤に対する溶解性及び凝血性について相違があ
る理由は下記の如くである。酸性条件下では、陰イオン性部分置換体の陰イ
オン基は解離を抑制される。このため、PH３以下
の酸性条件下で陰イオン性部分置換体を、多糖類
の陽イオン性部分置換体又はゼラチン（陽イオン
性）と反応させて得られる高分子電解質複合体
は、クーロン力によるイオン結合の他、陰イオン
基とCH₂OH基又はOH基とによる水素結合を多く
含む。これに対して中性条件下で、同様の反応を
させて得られる高分子電解質複合体は、ほとんど
がイオン結合である。ここでデキストランの陰イオン性部分置換体と
は、デキストランの水酸基の一部が水溶液中で解
離して負の電荷をもつ解離基に置換されたものを
いう。この発明に使用するものとしては、置換度
0.3〜3mol／A.G.Uのデキストラン硫酸エステル
又はカルボキシルメチルデキストランである。また、多糖類の陽イオン性部分置換体とは、多
糖類の水酸基の一部が水溶液中で解離して正の電
荷をもつものをいう。この発明に使用するものと
しては、天然物ではキトサン、半合成品では置換
度0.1〜3mol／A.G.Uのジエチルアミノエチルデ
キストランである。また、ゼラチンはコラーゲンを加水分解して得
られる誘導たん白質でグリシンとプロリンを主成
分とし、水溶液中で解離して正の電荷をもつ。この発明で使用する酸としては、塩酸、酢酸等
が望ましい。次に、上記デキストラン陰イオン性部分置換体
（水溶性塩を含む）の水溶液、又はそれを上記酸
でPH３以下に調整した0.05〜５％水溶液と、上記
多糖類の陽イオン性部分置換体（水溶性塩を含
む）又はゼラチンを上記酸でPH３以下に調整した
0.05〜５％水溶液とを、種々の当量比で、好まし
くは20〜60℃で約30〜60分間撹拌混合し白色沈澱
を得る。この白色沈澱を、遠心分離若しくは過操作に
よつて反応溶液から分離した後、充分水洗した
後、メタノールで脱水過及び真空乾燥して目的
のPECを得る。この発明の方法により得るPECは、通常白色
粉末又は粒状であるが、必要に応じて、PEC粉
末を成形機の型に供給し、圧力約10t／cm²で真空
圧縮して錠剤とすることも可能である。この発明の方法で得られたPECは、上記のよ
うな構成なので、後述の実施例で示すように、ほ
ぼ中性条件下で反応させて得た従来のPECに比
して、従来不溶であつた溶剤に対して可溶とな
り、他材料との複合成形が容易となり、工業上の
用途が拡大され、また、顕著な凝血促進性を有す
るので特に止血剤・止血用ガーゼの含浸剤等の凝
血促進性を要求される医薬、医療器具の材料とし
て有効である。なお、この発明の方法で得られた
PECは、従来のPECと同様に、優れたイオン選
択透過性、半透膜性、電気伝導性、生体親和性等
を有し、イオン交換膜、過膜、限外過膜、電
気伝導性コーテイング、医薬、医療器具として使
用できるのは勿論である。以下、デキストランの陰イオン性部分置換体
と、多糖類の陽イオン性部分置換体又はゼラチン
との種々の組合せによるこの発明の実施例とその
試験データを示す。なお、DSはデキストラン硫酸ナトリウムの略
であり、極限粘度は、2M・NaCl溶液、37℃での
値である。また凝血促進性のテスト方法は、前述の方法で
PECを錠剤に成形し、ACD血液0.1mlをのせ、さ
らに0.1M塩化カルシウム0.01mlを加えて時計皿
上におき、37℃湯浴で８分間凝血反応を起させた
後、生成血栓量を測定する。同一条件でガラス表
面に生じた血栓量を100％とする。この血栓量の
値が100％より小さいときは、抗凝血性が、100％
より大きいときは凝血促進性を有する。実施例１ DS（Ｓ含量＝18.8％、極限粘度＝0.274dl／
ｇ）0.1％水溶液125c.c.と、塩酸でPH0.26（塩酸濃
度１％）に調製した市販キトサン（Ｎ含量＝7.8
％、東京化成株式会社製造）0.1％水溶液を混合
させて、常温で約30分撹拌混合して白色沈澱を
得、前述と同様に分離精製してPECの白色粉末
219mgを得た。このPECは、Ｎ含量＝3.6％、Ｓ含
量＝10.37％、Ｎ／Ｓモル比＝0.79であつた。実施例２酢酸でPH2.6（酢酸濃度２％）を調製したDS
（Ｓ含量＝18.2％、極限粘度＝0.0276dl／ｇ）４
％水溶液44c.c.と、酢酸でPH2.6（酢酸濃度２％）
に調製した市販特級ゼラチン（Ｎ含量＝17.6％、
メルク株式会社製造、等電点＝6.5）１％水溶液
80c.c.とを実施例１と同条件で反応精製してPEC
の白色粉末0.55ｇを得た。このPECはＮ含量＝14
％、Ｓ含量＝3.4％、Ｎ／Ｓモル比＝9.3であつ
た。実施例３塩酸でPH0.1（塩酸濃度1.5％）に調製したDS
（Ｓ含量＝18.4％、極限粘度＝0.27dl／ｇ）0.1％
水溶液480c.c.と、塩酸でPH0.1（塩酸濃度1.5％）
に調製したジエチルアミノエチルデキストラン塩
酸塩（Ｎ含量＝5.0％、Mw＝100万）0.1％水溶液
160c.c.とを実施例１と同条件で反応精製してPEC
の白色粉末0.196ｇを得た。このPECは、Ｎ含量
＝3.5％、Ｓ含量＝9.1％、Ｎ／Ｓモル比＝0.88で
あつた。実施例４塩酸でPH0.（塩酸濃度４％）に調製したカルボ
キシメチルデキストラン（置換度0.7mol／A.G.
U、Mw＝100万）0.3％水溶液240c.c.と、塩酸でPH
0.（塩酸濃度４％）に調製したジエチルアミノエ
チルデキストラン塩酸塩（Ｎ含量＝4.8％、Mw＝
200万）0.2％水溶液240c.c.を実施例１と同条件で
反応精製してPECの白色粉末130mgを得た。この
PECは、Ｎ含量＝2.0％CH₃COO^-含量＝10％、
Ｎ／CH₃COO^-モル比＝0.85であつた。比較例１実施例１と同一のDS及びキトサンを塩酸でPH
6.5に調製した水溶液を、同一量・同一条件で反
応精製してPECの白色粉末200mgを得た。この
PECは、Ｎ含量＝3.85％、Ｓ含量＝10％、Ｎ／Ｓ
モル比＝0.88であつた。ここで、実施例１で得られたPEC（Ａ）、比較
例１で得られたPEC（Ｂ）及びDSとキトサンの
混合物の赤外吸収スペクトルを取ると第１図に示
すようになつた。なお、実線はPEC（Ａ）、点線
はPEC（Ｂ）、一点鎖線はDSとキトサンの混合物
（以下混合物と称す）を夫々示す。 1510cm^-1付近に、PEC（Ａ）、PEC（Ｂ）にお
いて、混合物には認められない吸収が認められ
た。これは、キトサンのNH₃ ⁺基とDSのSO₃ ^-基が
結合したものと考えられる。さらに、PEC
（Ａ）においては、1200cm^-1（ν〓_SSO₂）付近の
吸収が、PEC（Ｂ）、混合物に比して大きくシフ
トし、吸収が弱いこと、及び、880cm^-1付近に他
には見られない吸収を有することから、PEC
（Ａ）においては、SO₃ ^-基とNH₃ ⁺基とのイオン
結合の他にDSのSO₃ ^-基がキトサンのCH₂OH基又
はOH基と結合していると思われる。また、第１表に実施例１〜４、及び比較例１の
前述のテスト方法における血栓量、及び、溶剤に
対する溶解性を示す。

【表】 ○…可溶、△…加熱して可溶、
×…不溶
第１表において、Ａは三成分系溶媒（アセト
ン：KBr：水＝20：20：60）、Ｂはジメチルホル
ムアミド、Ｃはジメチルスルホキシドである。また、第１表より、実施例１〜４共に凝血促進
性が大幅に増大していることがわかる。さらに、
従来のPECが不溶であつた溶媒に対しても実施
例１〜４のPECは可溶となつていることがわか
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１、比較例１及びDSとキトサ
ンの混合物の赤外吸引スペクトル図である。

Claims

【特許請求の範囲】

１デキストラン硫酸エステル及びカルボキシメ
チルデキストランから選ばれるデキストランの陰
イオン性部分置換体と、キトサン及びジエチルア
ミノエチルデキストランから選ばれる多糖類の陽
イオン性部分置換体又はゼラチンとをPH３以下の
酸性条件下で反応させることを特徴とする高分子
電解質複合体の製造方法。