JPH07101863A - 肝疾患治療剤 - Google Patents
肝疾患治療剤Info
- Publication number
- JPH07101863A JPH07101863A JP5247138A JP24713893A JPH07101863A JP H07101863 A JPH07101863 A JP H07101863A JP 5247138 A JP5247138 A JP 5247138A JP 24713893 A JP24713893 A JP 24713893A JP H07101863 A JPH07101863 A JP H07101863A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- active ingredient
- dose
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
で示される９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分と
する肝疾患治療剤。 【効果】 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン又はそれの生理学的に許容される塩は肝障害改善
作用に優れており、肝疾患の予防・治療剤として有用で
ある。
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分と
する肝疾患治療剤。 【効果】 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン又はそれの生理学的に許容される塩は肝障害改善
作用に優れており、肝疾患の予防・治療剤として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、９−メチル−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン又はそれの生理学的に許容
される塩を有効成分とする肝疾患治療剤に関するもので
ある。
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン又はそれの生理学的に許容
される塩を有効成分とする肝疾患治療剤に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は、生体内代謝をつかさどる重要な
臓器であることは良く知られており、肝疾患はわが国の
死亡原因の第５位を占め、年間４万人が死亡している。
肝障害としては、中毒性肝障害、薬物性肝障害、ウイル
ス性肝障害が挙げられ、近年これらの肝障害の発症機構
に免疫異常の関与も考えられるようになっている。これ
らの肝障害に対して、種々の治療薬の開発が続けられて
いる。
臓器であることは良く知られており、肝疾患はわが国の
死亡原因の第５位を占め、年間４万人が死亡している。
肝障害としては、中毒性肝障害、薬物性肝障害、ウイル
ス性肝障害が挙げられ、近年これらの肝障害の発症機構
に免疫異常の関与も考えられるようになっている。これ
らの肝障害に対して、種々の治療薬の開発が続けられて
いる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上述の肝疾
患の治療に効果のある物質を見いだすことを目的とす
る。
患の治療に効果のある物質を見いだすことを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の肝疾
患の治療に効果のある物質を見いだすべく、鋭意研究し
た結果、アレルギー反応抑制作用（特開昭５４−３６２
９４号公報）の知られている、９−メチル−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１と略す）又はそれ
の生理学的に許容される塩に、従来知られていなかった
肝障害改善作用を見いだし本発明を完成した。
患の治療に効果のある物質を見いだすべく、鋭意研究し
た結果、アレルギー反応抑制作用（特開昭５４−３６２
９４号公報）の知られている、９−メチル−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン（化合物１と略す）又はそれ
の生理学的に許容される塩に、従来知られていなかった
肝障害改善作用を見いだし本発明を完成した。
【０００５】本発明の有効成分、化合物１は２−シアノ
−３−（３−メチル−２−ピリジルアミノアクリル酸エ
チルを、例えば塩化アルミニウム存在下、アジ化ナトリ
ウムを用いてテトラゾール環形成し、ついで酸性下に濾
別することにより得ることができる。
−３−（３−メチル−２−ピリジルアミノアクリル酸エ
チルを、例えば塩化アルミニウム存在下、アジ化ナトリ
ウムを用いてテトラゾール環形成し、ついで酸性下に濾
別することにより得ることができる。
【０００６】化合物１の生理学的に許容される塩として
は、カリウム塩やナトリウム塩が挙げられる。
は、カリウム塩やナトリウム塩が挙げられる。
【０００７】本発明の肝疾患治療剤は、経口又は非経口
で投与され、その用量は患者の年令、症状、体重又は性
別等により決定される。一般的には有効成分である化合
物１、またはその塩の一日用量は、経口で１ｍｇ〜５
ｇ、好ましくは５ｍｇ〜１ｇが、非経口で０．２ｍｇ〜
１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇが夫々適当であ
る。用法としては、かかる用量の範囲内で一日あたり１
〜４回、好ましくは１〜２回に分けて使用するのが適当
である。
で投与され、その用量は患者の年令、症状、体重又は性
別等により決定される。一般的には有効成分である化合
物１、またはその塩の一日用量は、経口で１ｍｇ〜５
ｇ、好ましくは５ｍｇ〜１ｇが、非経口で０．２ｍｇ〜
１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇが夫々適当であ
る。用法としては、かかる用量の範囲内で一日あたり１
〜４回、好ましくは１〜２回に分けて使用するのが適当
である。
【０００８】本発明においては、有効成分の化合物１ま
たはその塩に生理的に無害な固体又は液体の製剤担体を
配合し、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤もしくは坐剤等の固形製剤または水剤、シロップ剤、
懸濁剤、乳剤もしくは注射剤等の液剤に調製することが
できる。固形製剤にあっては、腸溶性製剤又は徐放性製
剤等に調製してもよい。製剤担体としては、かかる形態
に通常用いられるものであればよく、これには、例え
ば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α−、β−もし
くはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、ショ
糖、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ウイテプソールＷ３
５、ウイテプソールＥ８５もしくは、ポリビニルアルコ
ー−ルなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、もしくは軟
質無水ケイ酸などの滑沢剤；セラック、酢酸フタル酸セ
ルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ハイ
ドロキシメチルフタル酸セルロースもしくはメチルメタ
アクリレートメタアクリル酸コポリマーなどの被覆剤；
グリセリン、プロピレングリコールもしくはマンニトー
ルなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレンステアレート
もしくは、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ルなどの乳化剤；アラビアゴムもしくはポリビニルピロ
リドンなどの懸濁化剤；必要に応じ、安定化剤、各種の
溶剤または適当な香料が挙げられる。
たはその塩に生理的に無害な固体又は液体の製剤担体を
配合し、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤もしくは坐剤等の固形製剤または水剤、シロップ剤、
懸濁剤、乳剤もしくは注射剤等の液剤に調製することが
できる。固形製剤にあっては、腸溶性製剤又は徐放性製
剤等に調製してもよい。製剤担体としては、かかる形態
に通常用いられるものであればよく、これには、例え
ば、トウモロコシ澱粉、デキストリン、α−、β−もし
くはγ−シクロデキストリン、ブドウ糖、乳糖、ショ
糖、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ウイテプソールＷ３
５、ウイテプソールＥ８５もしくは、ポリビニルアルコ
ー−ルなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、もしくは軟
質無水ケイ酸などの滑沢剤；セラック、酢酸フタル酸セ
ルロース、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテー
ト、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ハイ
ドロキシメチルフタル酸セルロースもしくはメチルメタ
アクリレートメタアクリル酸コポリマーなどの被覆剤；
グリセリン、プロピレングリコールもしくはマンニトー
ルなどの溶解補助剤；ポリオキシエチレンステアレート
もしくは、ポリオキシエチレンセチルアルコールエーテ
ルなどの乳化剤；アラビアゴムもしくはポリビニルピロ
リドンなどの懸濁化剤；必要に応じ、安定化剤、各種の
溶剤または適当な香料が挙げられる。
【０００９】本発明を化合物１のカリウム塩（化合物１
−Ｋ）を用いた実験例及び製剤例をもって更に説明す
る。
−Ｋ）を用いた実験例及び製剤例をもって更に説明す
る。
【００１０】
［実験例１］急性肝不全モデルマウスに対する治療効果 ６週齢のＢＡＬＢ／Ｃ系雄性マウスを１群１０匹とし、
全群のマウスの尾静脈に、プロピオニバクテリウム・ア
クネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅ
ｓ）加熱死菌を１ｍｇ／マウスの割合で投与し、７日後
にサルモネラエンテリティデス（Ｓａｌｌｍｏｎｅｒａ
ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）由来のリポポリサッカライ
ド［（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，Ｄｉｆ
ｃｏ社製）以下ＬＰＳと略す］を１μｇ／マウスの割合
で静脈内投与した。
全群のマウスの尾静脈に、プロピオニバクテリウム・ア
クネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅ
ｓ）加熱死菌を１ｍｇ／マウスの割合で投与し、７日後
にサルモネラエンテリティデス（Ｓａｌｌｍｏｎｅｒａ
ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）由来のリポポリサッカライ
ド［（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，Ｄｉｆ
ｃｏ社製）以下ＬＰＳと略す］を１μｇ／マウスの割合
で静脈内投与した。
【００１１】化合物１−Ｋを注射用蒸留水に溶解し、静
脈内投与においてはＬＰＳと同時に、また経口投与の場
合にはＬＰＳ投与１時間前に投与した。なお、化合物１
−Ｋを投与しない一群をコントロール群とした。ＬＰＳ
投与２４時間後に、マウスの生存率を調べた。コントロ
ール及び化合物１−Ｋの各投与量でのＬＰＳ投与２４時
間後の生存率を表１に示す。
脈内投与においてはＬＰＳと同時に、また経口投与の場
合にはＬＰＳ投与１時間前に投与した。なお、化合物１
−Ｋを投与しない一群をコントロール群とした。ＬＰＳ
投与２４時間後に、マウスの生存率を調べた。コントロ
ール及び化合物１−Ｋの各投与量でのＬＰＳ投与２４時
間後の生存率を表１に示す。
【００１２】
【表１】
【００１３】化合物１−Ｋは静脈内投与では０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ以上で、経口投与では１ｍｇ／ｋｇ以上で著し
い肝障害改善作用を示した。
ｇ／ｋｇ以上で、経口投与では１ｍｇ／ｋｇ以上で著し
い肝障害改善作用を示した。
【００１４】［実験例２］急性毒性試験 ５週齢のＣＤ−１系雄性マウス及びＣＤ系雄性ラットを
用い、化合物１−Ｋの急性毒性（ＬＤ50）を試験した。
化合物１−ＫのＬＤ50値は、マウスでは経口投与で１３
１７ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与で２２０ｍｇ／ｋｇであっ
た。また、ラットでは、経口投与で７５５ｍｇ／ｋｇ、
静脈内投与で３７２ｍｇ／ｋｇであった。
用い、化合物１−Ｋの急性毒性（ＬＤ50）を試験した。
化合物１−ＫのＬＤ50値は、マウスでは経口投与で１３
１７ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与で２２０ｍｇ／ｋｇであっ
た。また、ラットでは、経口投与で７５５ｍｇ／ｋｇ、
静脈内投与で３７２ｍｇ／ｋｇであった。
【００１５】［製剤例１］（錠剤の調製）
【００１６】
【表２】
【００１７】上述の１）〜５）を混合し、水を添加を添
加して造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒し
た後、６）を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠１
００ｍｇの錠剤を調製した。
加して造粒し、ついで乾燥した。得られた顆粒を整粒し
た後、６）を加えて混合し、これを圧縮成形して１錠１
００ｍｇの錠剤を調製した。
【００１８】［製剤例２］（カプセル剤の調製）
【００１９】
【表３】
【００２０】常法に従って、上述の成分を混合して顆粒
とした。これをカプセルに充填し、１個１００ｍｇのカ
プセル剤を調製した。
とした。これをカプセルに充填し、１個１００ｍｇのカ
プセル剤を調製した。
【００２１】［製剤例３］（顆粒剤の調製）
【００２２】
【表４】
【００２３】上述の１）〜５）を混合し、水を加えて練
り合わせたのち押出造粒機を用いて円柱顆粒を調製し
た。
り合わせたのち押出造粒機を用いて円柱顆粒を調製し
た。
【００２４】
【発明の効果】化合物１及びその生理学的に許容される
塩は、肝障害改善作用に優れており、肝疾患の予防・治
療剤として有用である。
塩は、肝障害改善作用に優れており、肝疾患の予防・治
療剤として有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 式 【化１】 で示される９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オン又はそれの生理学的に許容される塩を有効成分と
する肝疾患治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5247138A JPH07101863A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | 肝疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5247138A JPH07101863A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | 肝疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101863A true JPH07101863A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=17159003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5247138A Pending JPH07101863A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | 肝疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101863A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072580A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives and/or remedies for kidney diseases and kidney failure |
-
1993
- 1993-10-01 JP JP5247138A patent/JPH07101863A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002072580A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-19 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives and/or remedies for kidney diseases and kidney failure |
| KR100885007B1 (ko) * | 2001-02-26 | 2009-02-20 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 신질환·신부전의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물 |
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