JPH07101954A - ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体およびその用途Info
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- JPH07101954A JPH07101954A JP24717493A JP24717493A JPH07101954A JP H07101954 A JPH07101954 A JP H07101954A JP 24717493 A JP24717493 A JP 24717493A JP 24717493 A JP24717493 A JP 24717493A JP H07101954 A JPH07101954 A JP H07101954A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 次式（１）または（１ａ）で示されるベンズ
イミダゾ−ル誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩、及び当該化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩を含有するうっ血性心不全治療剤。 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、カルボキシ基、または低級アルキル基でエステル化
されたカルボキシ基を表す。〕 【効果】 式（１）または式（１ａ）で示されるベンズ
イミダゾール化合物は、心拍数の著しい増加を起すこと
なく心筋収縮性を増大させることができ、うっ血性心不
全等の心臓疾病の治療に有効である。
イミダゾ−ル誘導体またはその薬学的に許容される酸付
加塩、及び当該化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩を含有するうっ血性心不全治療剤。 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、カルボキシ基、または低級アルキル基でエステル化
されたカルボキシ基を表す。〕 【効果】 式（１）または式（１ａ）で示されるベンズ
イミダゾール化合物は、心拍数の著しい増加を起すこと
なく心筋収縮性を増大させることができ、うっ血性心不
全等の心臓疾病の治療に有効である。
Description
【０００１】〔発明の背景〕
【産業上の利用分野】本発明は、新規なベンズイミダゾ
ール化合物、更に詳しくは、心筋収縮蛋白のカルシウム
に対する感受性の増大作用を有し、うっ血性心不全等の
心臓の疾病に有効な化合物およびそれを含有する治療薬
に関するものである。
ール化合物、更に詳しくは、心筋収縮蛋白のカルシウム
に対する感受性の増大作用を有し、うっ血性心不全等の
心臓の疾病に有効な化合物およびそれを含有する治療薬
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】うっ血性心不全の治療を目的とし、心筋
の収縮力を増強させる薬物として、近年ホスホジエステ
ラーゼ阻害薬、カルシウムチャンネル活性化薬、心筋収
縮蛋白のカルシウムに対する感受性の増大薬などが開発
されている。心筋収縮蛋白のカルシウムに対する感受性
の増大作用を有する化合物は、特開昭５５−３３４７９
号公報、特開昭６３−３１０８８６号公報、特開平２−
１４２７８７号公報、特公昭５７−４８５５６号公報、
特公平１−３４９６９号公報等に開示されている。
の収縮力を増強させる薬物として、近年ホスホジエステ
ラーゼ阻害薬、カルシウムチャンネル活性化薬、心筋収
縮蛋白のカルシウムに対する感受性の増大薬などが開発
されている。心筋収縮蛋白のカルシウムに対する感受性
の増大作用を有する化合物は、特開昭５５−３３４７９
号公報、特開昭６３−３１０８８６号公報、特開平２−
１４２７８７号公報、特公昭５７−４８５５６号公報、
特公平１−３４９６９号公報等に開示されている。
【０００３】〔発明の概要〕
【発明が解決しようとする課題】現在、心筋の収縮力を
増強させる薬物が数多く開発されているが、それらの多
くは、収縮力の増加に伴って心拍数が増加する。そのた
め、心拍数の増加が心筋酸素消費量を増大させ、心筋の
障害の進行をむしろ促進することもあることが知られて
いる。そこで、心拍数の著しい増加を起こすことなく、
心筋収縮性を選択的に増大させ、患者の運動耐容能ない
しは長期予後の改善等の点で、十分な有効性が認められ
る治療薬の開発が望まれている。
増強させる薬物が数多く開発されているが、それらの多
くは、収縮力の増加に伴って心拍数が増加する。そのた
め、心拍数の増加が心筋酸素消費量を増大させ、心筋の
障害の進行をむしろ促進することもあることが知られて
いる。そこで、心拍数の著しい増加を起こすことなく、
心筋収縮性を選択的に増大させ、患者の運動耐容能ない
しは長期予後の改善等の点で、十分な有効性が認められ
る治療薬の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述の課
題を解決することを目的とし、鋭意研究した結果、特定
のベンズイミダゾール化合物が、心筋収縮蛋白のカルシ
ウムに対する感受性を増大させ、それによって心拍数の
著しい増加を起こすことなく心筋収縮性を選択的に増大
させることを見出し、本発明を完成させるに至った。す
なわち本発明による化合物は、次式（１）または（１
ａ）で示されるベンズイミダゾール誘導体またその薬学
的に許容される酸付加塩である。
題を解決することを目的とし、鋭意研究した結果、特定
のベンズイミダゾール化合物が、心筋収縮蛋白のカルシ
ウムに対する感受性を増大させ、それによって心拍数の
著しい増加を起こすことなく心筋収縮性を選択的に増大
させることを見出し、本発明を完成させるに至った。す
なわち本発明による化合物は、次式（１）または（１
ａ）で示されるベンズイミダゾール誘導体またその薬学
的に許容される酸付加塩である。
【化２】 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、カルボキシ基、または低級アルキル基でエステル化
されたカルボキシ基を示す。〕また、本発明はこの化合
物を用いたうっ血性心不全治療剤にも関する。すなわ
ち、本発明によるうっ血性心不全治療剤は、上記のベン
ズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩を有効成分として含有するものである。
原子またはメチル基、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、カルボキシ基、または低級アルキル基でエステル化
されたカルボキシ基を示す。〕また、本発明はこの化合
物を用いたうっ血性心不全治療剤にも関する。すなわ
ち、本発明によるうっ血性心不全治療剤は、上記のベン
ズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩を有効成分として含有するものである。
【０００５】〔発明の具体的説明〕ベンズイミダゾール誘導体 本発明によるベンズイミダゾール誘導体は式（１）また
は（１ａ）で示される（式中のＸおよびＲ1 〜Ｒ5 の定
義は前記の通り）互変異性体であることは前記したとこ
ろである。ここで、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素、およびヨウ素を意味する。低級アルキルとは炭素
数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、具
体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルコキシとは、炭
素数１〜４のアルコキシを意味し、具体的にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられ
る。ジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜４のアル
キル基で置換されたアミノ基を意味し、具体的には、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基などが挙げられる。式（１）および（１ａ）で示され
る化合物は、塩基性の窒素原子の位置において酸付加塩
の形態があり得る。本発明化合物は薬学的に許容される
酸付加塩をも包含するものである。薬学的に許容される
酸付加塩としては無機酸塩、たとえば、塩酸、硫酸、リ
ン酸等との塩、および有機酸塩、たとえば酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸等との塩が挙げられる。
は（１ａ）で示される（式中のＸおよびＲ1 〜Ｒ5 の定
義は前記の通り）互変異性体であることは前記したとこ
ろである。ここで、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、
臭素、およびヨウ素を意味する。低級アルキルとは炭素
数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキルを意味し、具
体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルなどが挙げられる。低級アルコキシとは、炭
素数１〜４のアルコキシを意味し、具体的にはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられ
る。ジ低級アルキルアミノ基とは、炭素数１〜４のアル
キル基で置換されたアミノ基を意味し、具体的には、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ
基などが挙げられる。式（１）および（１ａ）で示され
る化合物は、塩基性の窒素原子の位置において酸付加塩
の形態があり得る。本発明化合物は薬学的に許容される
酸付加塩をも包含するものである。薬学的に許容される
酸付加塩としては無機酸塩、たとえば、塩酸、硫酸、リ
ン酸等との塩、および有機酸塩、たとえば酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸等との塩が挙げられる。
【０００６】式（１）または式（１ａ）は通常互変異性
構造を有することが認められ、イミダゾ窒素原子の一方
に水素原子を有するイミダゾ化合物（例えば式（１）の
化合物）には他方のイミダゾ窒素原子に水素原子を有す
る対応の互変異型（式（１ａ）の化合物）が存在する。
これらの互変異型はＮ−非置換化合物として互いに平衡
状態で存在している。本明細書では、両者の型を式
（１）および式（１ａ）で示す場合と、水素原子がイミ
ダゾール基のいずれの窒素原子に付加しているかについ
て特定しないで示す場合がある。式（１）または（１
ａ）で示される化合物の互変異性体混合物は、たとえば
シリカゲルカラム、薄層クロマトグラフィー等の方法に
よって各々の異性体を分離することができることもある
が、通常は最終的に平衡状態で共存するようになる。本
発明によるベンズイミダゾール化合物の代表的な好まし
い例は後述の実施例に示されている（実施例１〜４８の
化合物）。
構造を有することが認められ、イミダゾ窒素原子の一方
に水素原子を有するイミダゾ化合物（例えば式（１）の
化合物）には他方のイミダゾ窒素原子に水素原子を有す
る対応の互変異型（式（１ａ）の化合物）が存在する。
これらの互変異型はＮ−非置換化合物として互いに平衡
状態で存在している。本明細書では、両者の型を式
（１）および式（１ａ）で示す場合と、水素原子がイミ
ダゾール基のいずれの窒素原子に付加しているかについ
て特定しないで示す場合がある。式（１）または（１
ａ）で示される化合物の互変異性体混合物は、たとえば
シリカゲルカラム、薄層クロマトグラフィー等の方法に
よって各々の異性体を分離することができることもある
が、通常は最終的に平衡状態で共存するようになる。本
発明によるベンズイミダゾール化合物の代表的な好まし
い例は後述の実施例に示されている（実施例１〜４８の
化合物）。
【０００７】ベンズイミダゾール化合物の製造 上記式（１）および（１ａ）で表わされる化合物は、合
目的的な種々の方法により製造できるが、たとえば次式
（２）で示されるジアミン化合物を、次式（３）で示さ
れるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と縮合さ
せることにより得ることができる（たとえば、新実験化
学講座、第３版、１４巻 ２１３５頁〜２２５２頁、丸
善参照）。
目的的な種々の方法により製造できるが、たとえば次式
（２）で示されるジアミン化合物を、次式（３）で示さ
れるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体と縮合さ
せることにより得ることができる（たとえば、新実験化
学講座、第３版、１４巻 ２１３５頁〜２２５２頁、丸
善参照）。
【化３】 〔式中、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ
基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボ
キシ基、または低級アルキル基でエステル化されたカル
ボキシ基を表す。〕
ルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ
基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボ
キシ基、または低級アルキル基でエステル化されたカル
ボキシ基を表す。〕
【化４】 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基を表す。〕カルボン酸化合物の反応
性誘導体としては、酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物、酸アミド、酸無水物、酸アジド、ニトリル等が
用いられる。式（２）のジアミン化合物と式（３）のカ
ルボン酸化合物またはその反応性誘導体との縮合反応
は、溶媒の存在下または不存在下に、約−２０〜約２５
０℃、好ましくは−１０〜１５０℃の温度で行う。適当
な溶媒には、たとえば、ベンゼン、ニトロベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロルメタン、トリクロルエチレ
ン、クロロホルム、メタノ−ル、アセトン、ジエチレン
グリコ−ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、またはジオキサン等が挙げ
られる。これらの溶媒は必要に応じて２種以上を適宜混
合して使用してもよい。また、用いられるカルボン酸の
反応性誘導体の種類によっては、たとえば酸ハライド、
酸無水物などにおいては、塩基の存在下に反応させるの
が、反応を円滑に進行させる上で好ましい場合もある。
かかる塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、あ
るいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。また、
これら有機塩基は溶媒としての役割でも使用することが
できる。場合によっては、酢酸、無水酢酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸または塩化チオニル等の脱水剤の添加
がすすめられる。これらの脱水剤は、また、溶媒として
の役割でも使用することができる。式（３）で表される
カルボン酸化合物を遊離のカルボン酸の状態で使用する
場合は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イ
ソブチル等の縮合剤の存在下で式（２）で表されるジア
ミン化合物と縮合させた後、これらの反応混合物から目
的とする化合物の中間体化合物を単離することなく直ち
に酢酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸、塩化チオニル等
の脱水剤を使用するか、または中間体化合物を単離した
後に、酢酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸、塩化チオニ
ル等の脱水剤を使用して、目的の式（１）および式（１
ａ）で表わされる化合物を得ることもできる。
原子またはメチル基を表す。〕カルボン酸化合物の反応
性誘導体としては、酸ハライド、活性エステル、混合酸
無水物、酸アミド、酸無水物、酸アジド、ニトリル等が
用いられる。式（２）のジアミン化合物と式（３）のカ
ルボン酸化合物またはその反応性誘導体との縮合反応
は、溶媒の存在下または不存在下に、約−２０〜約２５
０℃、好ましくは−１０〜１５０℃の温度で行う。適当
な溶媒には、たとえば、ベンゼン、ニトロベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジクロルメタン、トリクロルエチレ
ン、クロロホルム、メタノ−ル、アセトン、ジエチレン
グリコ−ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、またはジオキサン等が挙げ
られる。これらの溶媒は必要に応じて２種以上を適宜混
合して使用してもよい。また、用いられるカルボン酸の
反応性誘導体の種類によっては、たとえば酸ハライド、
酸無水物などにおいては、塩基の存在下に反応させるの
が、反応を円滑に進行させる上で好ましい場合もある。
かかる塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、あ
るいはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチル
アニリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。また、
これら有機塩基は溶媒としての役割でも使用することが
できる。場合によっては、酢酸、無水酢酸、オキシ塩化
リン、ポリリン酸または塩化チオニル等の脱水剤の添加
がすすめられる。これらの脱水剤は、また、溶媒として
の役割でも使用することができる。式（３）で表される
カルボン酸化合物を遊離のカルボン酸の状態で使用する
場合は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イ
ソブチル等の縮合剤の存在下で式（２）で表されるジア
ミン化合物と縮合させた後、これらの反応混合物から目
的とする化合物の中間体化合物を単離することなく直ち
に酢酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸、塩化チオニル等
の脱水剤を使用するか、または中間体化合物を単離した
後に、酢酸、オキシ塩化リン、ポリリン酸、塩化チオニ
ル等の脱水剤を使用して、目的の式（１）および式（１
ａ）で表わされる化合物を得ることもできる。
【０００８】さらに、次式（４）で表されるアルデヒド
化合物と、前記式（２）で表されるジアミン化合物と
を、適当な酸化剤の存在下に反応させることによって
も、式（１）および式（１ａ）で表される化合物を得る
ことができる。
化合物と、前記式（２）で表されるジアミン化合物と
を、適当な酸化剤の存在下に反応させることによって
も、式（１）および式（１ａ）で表される化合物を得る
ことができる。
【化５】 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基を表す。〕反応に用いられる酸化剤
は、イオウ（ベンゼン、トルエン、キシレンのような有
機溶媒中）、ないしは二亜硫酸ナトリウム（ジメチルア
セトアミドのような有機溶媒中）、あるいはニトロベン
ゼンなどである。ニトロベンゼンは酸化剤として用いら
れるが、それ自身溶媒としても使用できる（シンセティ
ック・コミュニケ−ションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），２０巻（７号），９５
５頁〜９６３頁，１９９０年参照）。これらの酸化剤を
用いる場合の反応温度は、８０〜２００℃が好ましい。
原子またはメチル基を表す。〕反応に用いられる酸化剤
は、イオウ（ベンゼン、トルエン、キシレンのような有
機溶媒中）、ないしは二亜硫酸ナトリウム（ジメチルア
セトアミドのような有機溶媒中）、あるいはニトロベン
ゼンなどである。ニトロベンゼンは酸化剤として用いら
れるが、それ自身溶媒としても使用できる（シンセティ
ック・コミュニケ−ションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃ
ｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ），２０巻（７号），９５
５頁〜９６３頁，１９９０年参照）。これらの酸化剤を
用いる場合の反応温度は、８０〜２００℃が好ましい。
【０００９】式（２）で表されるジアミン化合物は、公
知の化合物であるか、または市販のアニリン化合物から
出発して公知の方法で製造することができる化合物であ
る（オルガニック・シンセシス・コレクティブ、ＩＶ巻
（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ），
４２頁，１９６３年等参照）。式（３）で表されるカル
ボン酸化合物のうち、式中Ｘがメチレン基でＲ1 が水素
原子の化合物は公知であり、たとえばα−ケトグルタル
酸とヒドラジンとを酢酸、水、アセトニトリル等の適当
な溶媒を用いて、−１０〜１５０℃の温度で反応させる
ことにより得ることができる（ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），２６巻，１８５４〜６頁，１９６１年等参
照）。また、Ｘがメチレン基でＲ1 がメチル基の化合物
も、公知の方法（たとえば実験化学講座、第４版、２２
巻、５４頁〜７１頁、丸善参照）で製造可能なβ−メチ
ル−α−ケトグルタル酸より同様に得ることができる。
式（３）においてＸがイオウ原子でＲ1 が水素原子また
はメチル基の化合物は、たとえば公知のヒドラジノチオ
カルボン酸エチルエステル（ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ
Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ），２０１１〜５頁，１９８３年等）と、市販の
ブロモピルビン酸または公知のβ−ブロモ−α−ケト酪
酸（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），１０巻，１４号，２６６９〜７７頁，１９７１年
等）とをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、メタノール等の適当な溶媒を用いて−
１０〜１５０℃の温度で反応させることにより得ること
ができる。式（４）で表されるアルデヒド化合物は、カ
ルボン酸をアルデヒドに変換する一般的方法により得る
ことができる。すなわち、式（３）で表されるカルボン
酸化合物またはその反応性誘導体の一種を直接、式
（４）で表されるアルデヒド化合物に還元するか（たと
えば実験化学講座、第４版、２１巻、７２頁〜９６頁、
丸善参照）、あるいは、式（３）で表されるカルボン酸
またはその反応性誘導体の一種を、一度、式（５）で表
されるヒドロキシメチル化合物にまで還元した後、式
（４）で表されるアルデヒド化合物に再び酸化すること
により得ることができる。
知の化合物であるか、または市販のアニリン化合物から
出発して公知の方法で製造することができる化合物であ
る（オルガニック・シンセシス・コレクティブ、ＩＶ巻
（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ），
４２頁，１９６３年等参照）。式（３）で表されるカル
ボン酸化合物のうち、式中Ｘがメチレン基でＲ1 が水素
原子の化合物は公知であり、たとえばα−ケトグルタル
酸とヒドラジンとを酢酸、水、アセトニトリル等の適当
な溶媒を用いて、−１０〜１５０℃の温度で反応させる
ことにより得ることができる（ジャーナル・オブ・オル
ガニック・ケミストリー）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．），２６巻，１８５４〜６頁，１９６１年等参
照）。また、Ｘがメチレン基でＲ1 がメチル基の化合物
も、公知の方法（たとえば実験化学講座、第４版、２２
巻、５４頁〜７１頁、丸善参照）で製造可能なβ−メチ
ル−α−ケトグルタル酸より同様に得ることができる。
式（３）においてＸがイオウ原子でＲ1 が水素原子また
はメチル基の化合物は、たとえば公知のヒドラジノチオ
カルボン酸エチルエステル（ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティ・パーキン・トランザクションズ
Ｉ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎ
ｓ．Ｉ），２０１１〜５頁，１９８３年等）と、市販の
ブロモピルビン酸または公知のβ−ブロモ−α−ケト酪
酸（バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ），１０巻，１４号，２６６９〜７７頁，１９７１年
等）とをアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチ
ルホルムアミド、メタノール等の適当な溶媒を用いて−
１０〜１５０℃の温度で反応させることにより得ること
ができる。式（４）で表されるアルデヒド化合物は、カ
ルボン酸をアルデヒドに変換する一般的方法により得る
ことができる。すなわち、式（３）で表されるカルボン
酸化合物またはその反応性誘導体の一種を直接、式
（４）で表されるアルデヒド化合物に還元するか（たと
えば実験化学講座、第４版、２１巻、７２頁〜９６頁、
丸善参照）、あるいは、式（３）で表されるカルボン酸
またはその反応性誘導体の一種を、一度、式（５）で表
されるヒドロキシメチル化合物にまで還元した後、式
（４）で表されるアルデヒド化合物に再び酸化すること
により得ることができる。
【化６】 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基を表す。〕後者の方法においては、
たとえば、式（３）で表されるカルボン酸化合物または
その反応性誘導体であるエステル、酸アミド、酸無水
物、酸ハライド、酸アジドをテトラヒドロフラン、ジエ
チルエ−テル、ジオキサン等の適当な溶媒を用いて、場
合によっては塩化アルミニウム、臭化リチウム、トリフ
ルオロボラン等の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、ジボラン等の適当な還元剤を用い
て、−３０〜１００℃の温度で反応させ、式（５）で表
されるヒドロキシメチル化合物を得た後、アセトニトリ
ル、アセトン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン等の適当な溶媒を用いて、二酸化マンガン、酸化クロ
ム（ＶＩ）ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウ
ム、二クロム酸ピリジニウム、四酢酸鉛、塩化オキサリ
ル存在下のジメチルスルホキシド等の適当な酸化剤を用
いて、−３０〜１００℃の温度で反応させることによっ
て式（４）の化合物を得ることができる（実験化学講
座、第４版、２０巻、１頁〜３０頁、丸善、および同２
１巻、１頁〜２２頁参照）。
原子またはメチル基を表す。〕後者の方法においては、
たとえば、式（３）で表されるカルボン酸化合物または
その反応性誘導体であるエステル、酸アミド、酸無水
物、酸ハライド、酸アジドをテトラヒドロフラン、ジエ
チルエ−テル、ジオキサン等の適当な溶媒を用いて、場
合によっては塩化アルミニウム、臭化リチウム、トリフ
ルオロボラン等の存在下、水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム、ジボラン等の適当な還元剤を用い
て、−３０〜１００℃の温度で反応させ、式（５）で表
されるヒドロキシメチル化合物を得た後、アセトニトリ
ル、アセトン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン等の適当な溶媒を用いて、二酸化マンガン、酸化クロ
ム（ＶＩ）ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウ
ム、二クロム酸ピリジニウム、四酢酸鉛、塩化オキサリ
ル存在下のジメチルスルホキシド等の適当な酸化剤を用
いて、−３０〜１００℃の温度で反応させることによっ
て式（４）の化合物を得ることができる（実験化学講
座、第４版、２０巻、１頁〜３０頁、丸善、および同２
１巻、１頁〜２２頁参照）。
【００１０】本発明化合物の用途 本発明によるベンズイミダゾール化合物は、後記試験例
にも示すように心筋収縮蛋白のカルシウムに対する感受
性の増大作用を有するという点で有用であり、これによ
って、うっ血性心不全の治療剤として使用することがで
きる。治療剤としての本発明化合物は、合目的的な任意
の投与経路、具体的には、動物の場合には腹腔内投与、
皮下投与、静脈または動脈への血管内投与および注射に
よる局所投与などの方法が、またヒトの場合は静脈内投
与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔、胸腔への
投与、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経
皮吸収または直腸投与により投与することができる。本
発明化合物を薬剤として投与する場合は、投与方法、投
与目的によって決まる適当な剤型、具体的には、注射
剤、懸濁剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤軟膏剤、
坐剤等の形態で投与することができる。これらの製剤を
製造するには、製薬上許容される通常の担体あるいは希
釈剤等の添加剤、具体的には溶剤（たとえば注射用蒸留
水）、可溶化剤（たとえばポリソルベート、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油）、等張化剤（たとえば塩化ナト
リウム）、保存剤（たとえば塩化ベンゼトニウム、ペン
ジルアルコール）、抗酸化剤（たとえばアスコルビン
酸）、賦形剤（たとえば乳糖、コーンスターチ）、結合
剤（たとえばＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロー
ス）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン））、滑沢剤（た
とえばステアリン酸マグネシウム、タルク）、安定剤
（たとえばプロピレングリコール）等を添加することが
できる。本発明化合物の投与量は、動物実験の結果およ
び種々の状況を勘案して、連続的または間欠的に投与し
たときに総投与量が一定量を越えないように定められ
る。具体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動
物の状況、例えば年齢、体重、性別、感受性、食事（食
餌）投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程
度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定の
条件のもとにおける適量投与回数は、上記指針をもとと
して専門医の適量決定試験によって決定されなければな
らない。具体的には、成人１日あたり１０〜１００mg程
度、好ましくは３０〜６０mg程度である。
にも示すように心筋収縮蛋白のカルシウムに対する感受
性の増大作用を有するという点で有用であり、これによ
って、うっ血性心不全の治療剤として使用することがで
きる。治療剤としての本発明化合物は、合目的的な任意
の投与経路、具体的には、動物の場合には腹腔内投与、
皮下投与、静脈または動脈への血管内投与および注射に
よる局所投与などの方法が、またヒトの場合は静脈内投
与、動脈内投与、注射による局所投与、腹腔、胸腔への
投与、経口投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与、経
皮吸収または直腸投与により投与することができる。本
発明化合物を薬剤として投与する場合は、投与方法、投
与目的によって決まる適当な剤型、具体的には、注射
剤、懸濁剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤軟膏剤、
坐剤等の形態で投与することができる。これらの製剤を
製造するには、製薬上許容される通常の担体あるいは希
釈剤等の添加剤、具体的には溶剤（たとえば注射用蒸留
水）、可溶化剤（たとえばポリソルベート、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油）、等張化剤（たとえば塩化ナト
リウム）、保存剤（たとえば塩化ベンゼトニウム、ペン
ジルアルコール）、抗酸化剤（たとえばアスコルビン
酸）、賦形剤（たとえば乳糖、コーンスターチ）、結合
剤（たとえばＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロー
ス）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン））、滑沢剤（た
とえばステアリン酸マグネシウム、タルク）、安定剤
（たとえばプロピレングリコール）等を添加することが
できる。本発明化合物の投与量は、動物実験の結果およ
び種々の状況を勘案して、連続的または間欠的に投与し
たときに総投与量が一定量を越えないように定められ
る。具体的な投与量は、投与方法、患者または被処理動
物の状況、例えば年齢、体重、性別、感受性、食事（食
餌）投与時間、併用する薬剤、患者またはその病気の程
度に応じて変化することは言うまでもなく、また一定の
条件のもとにおける適量投与回数は、上記指針をもとと
して専門医の適量決定試験によって決定されなければな
らない。具体的には、成人１日あたり１０〜１００mg程
度、好ましくは３０〜６０mg程度である。
【００１１】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに詳しく説明
するためのものであり、これらによって本発明はなんら
限定されるものではない。実施例１ ５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 ブロモピルビン酸３４．８ｇをアセトニトリル２００ｍ
ｌに溶解し、ヒドラジノチオカルボン酸エチルエステル
２５ｇを氷冷下滴下後、室温で１晩撹拌した。析出した
結晶をろ別し、（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−５−イル）カルボン酸２
３．６５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.03(s,2H),11.82
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ １６０（Ｍ+ ） 上記カルボン酸７．８７ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶解し、クロル炭酸イソブチル６．４ｍｌ、トリ
エチルアミン６．９ｍｌを、−１０℃にて滴下した。昇
温し、０℃にて１時間撹拌した反応混合物を、４，５−
ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン７．８７ｇの
テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、−１０℃にて滴
下した。室温にて１晩撹拌後、飽和重曹水３００ｍｌを
加え、酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮後、クロロホルムにて結晶化し、上
記カルボン酸のモノアミド体８．９１ｇを得た。上記モ
ノアミド化合物８．９１ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、
４時間還流した。室温まで冷却し、析出した結晶をろ別
し、５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾールを６．８９ｇを得た。この化合
物６．０ｇをメタノ−ル６０ｍｌに溶解し、塩化水素−
メタノ−ル溶液（１０％（ｗ／ｗ），１０ｍｌ）を加え
酸性とした。エ−テルを加え析出した結晶をろ取し、表
題の化合物３．４２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.42(s,2H),7.64
(t,J=9.2Hz,2H),12.04(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法：）3400,3050,285
0,1650,1610,1465,1440， （フリ−体）1410,1360,1
305,1270,1250,1200,1145,850,595,470cm-1
するためのものであり、これらによって本発明はなんら
限定されるものではない。実施例１ ５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 ブロモピルビン酸３４．８ｇをアセトニトリル２００ｍ
ｌに溶解し、ヒドラジノチオカルボン酸エチルエステル
２５ｇを氷冷下滴下後、室温で１晩撹拌した。析出した
結晶をろ別し、（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−５−イル）カルボン酸２
３．６５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.03(s,2H),11.82
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ １６０（Ｍ+ ） 上記カルボン酸７．８７ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶解し、クロル炭酸イソブチル６．４ｍｌ、トリ
エチルアミン６．９ｍｌを、−１０℃にて滴下した。昇
温し、０℃にて１時間撹拌した反応混合物を、４，５−
ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン７．８７ｇの
テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、−１０℃にて滴
下した。室温にて１晩撹拌後、飽和重曹水３００ｍｌを
加え、酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出した。硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮後、クロロホルムにて結晶化し、上
記カルボン酸のモノアミド体８．９１ｇを得た。上記モ
ノアミド化合物８．９１ｇを酢酸１００ｍｌに溶解し、
４時間還流した。室温まで冷却し、析出した結晶をろ別
し、５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾールを６．８９ｇを得た。この化合
物６．０ｇをメタノ−ル６０ｍｌに溶解し、塩化水素−
メタノ−ル溶液（１０％（ｗ／ｗ），１０ｍｌ）を加え
酸性とした。エ−テルを加え析出した結晶をろ取し、表
題の化合物３．４２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.42(s,2H),7.64
(t,J=9.2Hz,2H),12.04(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ） 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法：）3400,3050,285
0,1650,1610,1465,1440， （フリ−体）1410,1360,1
305,1270,1250,1200,1145,850,595,470cm-1
【００１２】実施例２ ４，５，６−トリフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３，４，５−トリフルオロ−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率９．３％で表題の化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.43(s,2H),7.35
〜7.45(m,1H),12.02(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ+ ）
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３，４，５−トリフルオロ−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率９．３％で表題の化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.43(s,2H),7.35
〜7.45(m,1H),12.02(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８６（Ｍ+ ）
【００１３】実施例３ ４，５−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３，４−ジフルオロ−１，２−
フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，６−ジヒ
ドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニ
ル）カルボン酸より、収率８．９％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.44(s,2H),7.30
〜7.40(m,2H),12.01(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ）
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３，４−ジフルオロ−１，２−
フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，６−ジヒ
ドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニ
ル）カルボン酸より、収率８．９％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.44(s,2H),7.30
〜7.40(m,2H),12.01(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ）
【００１４】実施例４ ５−クロロ−６−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール 実施例１の方法を用い、４−クロロ−５−フルオロ−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率１４％で表題の化合物
を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),7.40
〜8.10(m,2H),12.00(s,1H), 13.20(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８４ （Ｍ+ ）
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール 実施例１の方法を用い、４−クロロ−５−フルオロ−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率１４％で表題の化合物
を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),7.40
〜8.10(m,2H),12.00(s,1H), 13.20(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８４ （Ｍ+ ）
【００１５】実施例５ ４−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３−フルオロ−５−メチル−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率９．６％で表題の化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.42(s,3H),4.42
(s,2H),6.90(d,J=12.2Hz,1H) 7.14(s,1H),11.96(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６４ （Ｍ+ ）
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、３−フルオロ−５−メチル−
１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−（３，
６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジ
アジニル）カルボン酸より、収率９．６％で表題の化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.42(s,3H),4.42
(s,2H),6.90(d,J=12.2Hz,1H) 7.14(s,1H),11.96(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６４ （Ｍ+ ）
【００１６】実施例６ ５−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−ジ
メチルアミノベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、４−フルオロ−５−ジメチルア
ミノ−１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−
（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−
チアジアジニル）カルボン酸より、収率３．９％で表題
の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.98(s,6H),4.41
(s,2H),7.40〜7.70(m,2H),12.01(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９３ （Ｍ+ ）
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−ジ
メチルアミノベンズイミダゾール塩酸塩 実施例１の方法を用い、４−フルオロ−５−ジメチルア
ミノ−１，２−フェニレンジアミンと、実施例１の５−
（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−
チアジアジニル）カルボン酸より、収率３．９％で表題
の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.98(s,6H),4.41
(s,2H),7.40〜7.70(m,2H),12.01(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９３ （Ｍ+ ）
【００１７】実施例７ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾール塩酸
塩 実施例１の方法で合成された（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）
カルボン酸１．２ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．２ｇを加
え、室温で３０分撹拌した溶液を、１，２−フェニレン
ジアミン１ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に加
え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホ
ルム／メタノ−ル（２０／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し上記カルボン酸のモノアミ
ド体１．２ｇを得た。上記モノアミド体１．２ｇを酢酸
２０ｍｌに溶解し、４時間還流した。室温まで冷却し、
析出した結晶をろ別し、２−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）
ベンズイミダゾールを０．５８ｇを得た。上記ベンズイ
ミダゾール化合物０．５８ｇをメタノール５ｍｌに溶解
し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ），１
ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出した結晶
をろ取し、表題の化合物０．４８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.47(s,2H),7.20
〜7.55(m,2H),7.55 〜7.90(m,2H)12.02(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２３２ （Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾール塩酸
塩 実施例１の方法で合成された（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）
カルボン酸１．２ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール１．２ｇを加
え、室温で３０分撹拌した溶液を、１，２−フェニレン
ジアミン１ｇのジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に加
え、室温にて３時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホ
ルム／メタノ−ル（２０／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し上記カルボン酸のモノアミ
ド体１．２ｇを得た。上記モノアミド体１．２ｇを酢酸
２０ｍｌに溶解し、４時間還流した。室温まで冷却し、
析出した結晶をろ別し、２−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）
ベンズイミダゾールを０．５８ｇを得た。上記ベンズイ
ミダゾール化合物０．５８ｇをメタノール５ｍｌに溶解
し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ），１
ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出した結晶
をろ取し、表題の化合物０．４８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.47(s,2H),7.20
〜7.55(m,2H),7.55 〜7.90(m,2H)12.02(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２３２ （Ｍ+ ）
【００１８】実施例８ ４，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３，５−ジフルオロ−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン
酸より、収率１３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),6.95
〜7.25(m,3H),11.98(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ）
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３，５−ジフルオロ−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン
酸より、収率１３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),6.95
〜7.25(m,3H),11.98(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６８ （Ｍ+ ）
【００１９】実施例９ ４−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３−フルオロ−１，２−フェニレンジ
アミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ
−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸よ
り、収率１７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.46(s,2H),6.90
〜7.50(m,3H),12.3(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０（Ｍ+ ）
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３−フルオロ−１，２−フェニレンジ
アミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ
−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸よ
り、収率１７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.46(s,2H),6.90
〜7.50(m,3H),12.3(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０（Ｍ+ ）
【００２０】実施例１０ ５−エトキシ−６−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−
イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−エトキシ−５−フルオロ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.37(t,J=7.0Hz,3
H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),4.39 (s,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1
H),7.47(d,J=11.3Hz,1H)11.6(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９４（Ｍ+ ）
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−
イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−エトキシ−５−フルオロ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.37(t,J=7.0Hz,3
H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),4.39 (s,2H),7.22(d,J=7.7Hz,1
H),7.47(d,J=11.3Hz,1H)11.6(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９４（Ｍ+ ）
【００２１】実施例１１ ５−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−フルオロ−５−メチル−１，２−
フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.34(s,3H),4.41
(s,2H),7.35(d,J=9.8Hz,1H),7.48 (d,J=6.7Hz,1H),11.9
8(s,1H)
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−６−メ
チルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−フルオロ−５−メチル−１，２−
フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.34(s,3H),4.41
(s,2H),7.35(d,J=9.8Hz,1H),7.48 (d,J=6.7Hz,1H),11.9
8(s,1H)
【００２２】実施例１２ ５−クロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−クロロ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率１９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.43(s,2H),7.30
(dd,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.63 d,J=9.2Hz,1H),7.65(d,J=
1.8Hz,1H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６６（Ｍ+ ）
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−クロロ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率１９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.43(s,2H),7.30
(dd,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.63 d,J=9.2Hz,1H),7.65(d,J=
1.8Hz,1H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６６（Ｍ+ ）
【００２３】実施例１３ ５，６−ジクロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４，５−ジクロロ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸
より、収率１９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),7.88
(s,2H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４，５−ジクロロ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸
より、収率１９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.41(s,2H),7.88
(s,2H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
【００２４】実施例１４ ４，６−ジクロロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３，５−ジクロロ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸
より、収率７．６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.42(s,2H),7.41
(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に３，５−ジクロロ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸
より、収率７．６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.42(s,2H),7.41
(d,J=2.6Hz,1H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),12.03(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
【００２５】実施例１５ ５−クロロ−６−エトキシ−２−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−クロロ−５−エトキシ−１，２−
フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率８．７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.40(t,J=7.0Hz,3
H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),4.41(s,2H),7.20(s,1H),7.70
(s,1H),11.98(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３１０（Ｍ+ ）
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−クロロ−５−エトキシ−１，２−
フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率８．７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.40(t,J=7.0Hz,3
H),4.14(q,J=7.0Hz,2H),4.41(s,2H),7.20(s,1H),7.70
(s,1H),11.98(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３１０（Ｍ+ ）
【００２６】実施例１６ ５−ブロモ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−ブロモ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率１２％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.43(s,2H),7.39(d
d,J=1.8Hz,8.5Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=1.
8Hz,1H)
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−ブロモ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率１２％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.43(s,2H),7.39(d
d,J=1.8Hz,8.5Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),7.79(d,J=1.
8Hz,1H)
【００２７】実施例１７ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５−プロポキシベンズ
イミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−プロポキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸よ
り、収率２８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 0.98(t,J=7.3Hz,3
H),1.50 〜2.00(m,2H),3.80 〜4.10(m,2H),4.54(s,2H),
7.00〜7.20(m,2H),7.70 (d,J=9.7Hz,1H),12.30(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５−プロポキシベンズ
イミダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−プロポキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸よ
り、収率２８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 0.98(t,J=7.3Hz,3
H),1.50 〜2.00(m,2H),3.80 〜4.10(m,2H),4.54(s,2H),
7.00〜7.20(m,2H),7.70 (d,J=9.7Hz,1H),12.30(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
【００２８】実施例１８ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５−メチルベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−メチル−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率７．４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.44(s,3H),4.43
(s,2H),7.16(d,J=8.5Hz,1H), 7.42(s,1H),7.54(d,J=8.5
Hz,1H),12.05(br.s,1H)
４−チアジアジン−５−イル）−５−メチルベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−メチル−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率７．４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.44(s,3H),4.43
(s,2H),7.16(d,J=8.5Hz,1H), 7.42(s,1H),7.54(d,J=8.5
Hz,1H),12.05(br.s,1H)
【００２９】実施例１９ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシカルボニ
ルベンズイミダゾール 実施例７と同様に４−メトキシカルボニル−１，２−フ
ェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カル
ボン酸より、収率３７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 3.88(s,3H),4.46
(s,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H), 7.89(dd,J=1.5Hz,8.6Hz,1
H),8.22(s,1H),12.34(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシカルボニ
ルベンズイミダゾール 実施例７と同様に４−メトキシカルボニル−１，２−フ
ェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カル
ボン酸より、収率３７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 3.88(s,3H),4.46
(s,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H), 7.89(dd,J=1.5Hz,8.6Hz,1
H),8.22(s,1H),12.34(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
【００３０】実施例２０ ５−シアノ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−シアノ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率２９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.45(s,2H),7.60
〜7.80(m,2H),8.22(br.s,1H), 12.06(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５７（Ｍ+ ）
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例７と同様に４−シアノ−１，２−フェニレンジア
ミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルボン酸より、
収率２９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.45(s,2H),7.60
〜7.80(m,2H),8.22(br.s,1H), 12.06(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５７（Ｍ+ ）
【００３１】実施例２１ ５−トリフルオロメチル−２−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール 実施例７と同様に４−トリフルオロメチル−１，２−フ
ェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カル
ボン酸より、収率３４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.46(s,2H),7.40
〜8.20(m,3H),12.08(s,1H), 13.37(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール 実施例７と同様に４−トリフルオロメチル−１，２−フ
ェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カル
ボン酸より、収率３４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.46(s,2H),7.40
〜8.20(m,3H),12.08(s,1H), 13.37(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３００（Ｍ+ ）
【００３２】実施例２２ ５−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 ５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジニル）カルボン酸６．０ｇをアセトン１
８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５．７６ｍｌを滴
下し、−１０℃にてクロル炭酸エチル３．９４ｍｌのア
セトン８ｍｌ溶液を滴下した。１５分後アジ化ナトリウ
ム４．８６ｇの水１２ｍｌ溶液を滴下し、−１０℃にて
１時間３０分撹拌した。水３００ｍｌを加え、酢酸エチ
ル４００ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水５００
ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得
た、残渣３．８ｇをテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶
解し水４ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム１．９４
ｇを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、クロ
ロホルム／アセトン（２／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し、３，６−ジヒドロ−５−
ヒドロキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チ
アジアジンを０．６４ｇを得た。上記チアジアジン化合
物０．４１ｇをアセトニトリル２０．５ｍｌに溶解し、
二酸化マンガン２．１ｇを加え、室温で１時間撹拌後、
更に二酸化マンガン２．１ｇを加えた。３０分撹拌後、
セライトろ過し、ろ液を濃縮し５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルバルデヒド０．３ｇを得た。上記カルバルデヒド化合
物０．３ｇをニトロベンゼン２０ｍｌに溶解し、４ーフ
ルオロ−１，２−フェニレンジアミン０．２６ｇを加え
１５０℃にて３時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、ク
ロロホルムにて結晶化、ろ取し、５−フルオロ−２−
（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−
チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾールを０．４
４ｇを得た。この化合物０．４４ｇをメタノール５ｍｌ
に溶解し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／
ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出
した結晶をろ取し、表題の化合物０．３４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.46(s,2H),7.20(d
t,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.42(dd ,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.6
8(dd,J=4.9Hz,9.2Hz,1H)， 12.12(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０ （Ｍ+ ）
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 ５−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジニル）カルボン酸６．０ｇをアセトン１
８０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５．７６ｍｌを滴
下し、−１０℃にてクロル炭酸エチル３．９４ｍｌのア
セトン８ｍｌ溶液を滴下した。１５分後アジ化ナトリウ
ム４．８６ｇの水１２ｍｌ溶液を滴下し、−１０℃にて
１時間３０分撹拌した。水３００ｍｌを加え、酢酸エチ
ル４００ｍｌで２回抽出し、有機層を飽和食塩水５００
ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得
た、残渣３．８ｇをテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶
解し水４ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム１．９４
ｇを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、クロ
ロホルム／アセトン（２／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し、３，６−ジヒドロ−５−
ヒドロキシメチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チ
アジアジンを０．６４ｇを得た。上記チアジアジン化合
物０．４１ｇをアセトニトリル２０．５ｍｌに溶解し、
二酸化マンガン２．１ｇを加え、室温で１時間撹拌後、
更に二酸化マンガン２．１ｇを加えた。３０分撹拌後、
セライトろ過し、ろ液を濃縮し５−（３，６−ジヒドロ
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルバルデヒド０．３ｇを得た。上記カルバルデヒド化合
物０．３ｇをニトロベンゼン２０ｍｌに溶解し、４ーフ
ルオロ−１，２−フェニレンジアミン０．２６ｇを加え
１５０℃にて３時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、ク
ロロホルムにて結晶化、ろ取し、５−フルオロ−２−
（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−
チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾールを０．４
４ｇを得た。この化合物０．４４ｇをメタノール５ｍｌ
に溶解し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／
ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出
した結晶をろ取し、表題の化合物０．３４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.46(s,2H),7.20(d
t,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.42(dd ,J=1.8Hz,9.2Hz,1H),7.6
8(dd,J=4.9Hz,9.2Hz,1H)， 12.12(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０ （Ｍ+ ）
【００３３】実施例２３ ４，６−ジブロモ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に３，５−ジブロモ−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバル
デヒドより、収率７５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.43(s,2H),7.62
(d,J=1.2Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz ,1H),12.06(s,1H)
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に３，５−ジブロモ−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバル
デヒドより、収率７５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm)4.43(s,2H),7.62
(d,J=1.2Hz,1H),7.68(d,J=1.2Hz ,1H),12.06(s,1H)
【００３４】実施例２４ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシベンズイ
ミダゾール 実施例２２と同様に４−メトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデヒ
ドより、収率７３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 3.88(s,3H),4.35,
4.36(each s,2H),6.90〜7.75(m,3H), 8.80(s,1H),9.72
(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６２（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシベンズイ
ミダゾール 実施例２２と同様に４−メトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデヒ
ドより、収率７３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 3.88(s,3H),4.35,
4.36(each s,2H),6.90〜7.75(m,3H), 8.80(s,1H),9.72
(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６２（Ｍ+ ）
【００３５】実施例２５ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５，６−ジメトキシベ
ンズイミダゾール 実施例２２と同様に４，５−ジメトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバ
ルデヒドより、収率３６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 3.95(s,6H),4.35(s,2
H),6.94(s,1H),7.25(s,1H), 9.15(s,1H),10.01(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９２（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５，６−ジメトキシベ
ンズイミダゾール 実施例２２と同様に４，５−ジメトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバ
ルデヒドより、収率３６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 3.95(s,6H),4.35(s,2
H),6.94(s,1H),7.25(s,1H), 9.15(s,1H),10.01(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９２（Ｍ+ ）
【００３６】実施例２６ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−４，５，６−トリメト
キシベンズイミダゾール 実施例２２と同様に３，４，５−トリメトキシ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルバルデヒドより、収率６０％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 3.88,3.91,3.92,3.94,
4.09(each s,9H),4.34,4.37 (each s,2H),6.64,7.02(ea
ch s,1H),9.14(S,1H),9.94 ,10.00(each s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３２２（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−４，５，６−トリメト
キシベンズイミダゾール 実施例２２と同様に３，４，５−トリメトキシ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルバルデヒドより、収率６０％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 3.88,3.91,3.92,3.94,
4.09(each s,9H),4.34,4.37 (each s,2H),6.64,7.02(ea
ch s,1H),9.14(S,1H),9.94 ,10.00(each s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３２２（Ｍ+ ）
【００３７】実施例２７ ５−エトキシ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデヒ
ドより、収率４５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.37(t,J=6.7Hz,3
H),4.09(q,J=6.7Hz,2H),4.51(s ,2H),7.06(dd,J=2.5H
z,9.2Hz,1H),7.10(d,J=2.5 Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1
H),12.24(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+ ）
２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイ
ミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデヒ
ドより、収率４５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.37(t,J=6.7Hz,3
H),4.09(q,J=6.7Hz,2H),4.51(s ,2H),7.06(dd,J=2.5H
z,9.2Hz,1H),7.10(d,J=2.5 Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1
H),12.24(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+ ）
【００３８】実施例２８ ５，６−ジエトキシ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４，５−ジエトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバ
ルデヒドより、収率５１％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.39(t,J=6.7Hz,6
H),4.10(q,J=6.7Hz,4H),4.52(s,2H),7.13(s,2H),12.24
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３２０（Ｍ+ ）
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）ベ
ンズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４，５−ジエトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバ
ルデヒドより、収率５１％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.39(t,J=6.7Hz,6
H),4.10(q,J=6.7Hz,4H),4.52(s,2H),7.13(s,2H),12.24
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３２０（Ｍ+ ）
【００３９】実施例２９ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシ−６−メ
チルベンズイミダゾール 実施例２２と同様に４−メトキシ−５−メチル−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルバルデヒドより、収率７３％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 2.32,2.35(each s,3
H),3.89(s,3H),4.34,4.35(each s,2H),6.85,7.19,7.23,
7.52(each s,2H),8.83, 8.85(each s,1H),9.73(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５−メトキシ−６−メ
チルベンズイミダゾール 実施例２２と同様に４−メトキシ−５−メチル−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒド
ロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルバルデヒドより、収率７３％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：δ(ppm) 2.32,2.35(each s,3
H),3.89(s,3H),4.34,4.35(each s,2H),6.85,7.19,7.23,
7.52(each s,2H),8.83, 8.85(each s,1H),9.73(br,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７６（Ｍ+ ）
【００４０】実施例３０ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−４−ヒドロキシベンズ
イミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に３−ヒドロキシ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデ
ヒドより、収率９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.49(s,2H),6.87
(d,J=7.3Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.3HZ,
8.5Hz,1H),12.29(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４８（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−４−ヒドロキシベンズ
イミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に３−ヒドロキシ−１，２−フェニレ
ンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−オ
キソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバルデ
ヒドより、収率９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 4.49(s,2H),6.87
(d,J=7.3Hz,1H),7.11(d,J=8.5Hz,1H),7.27(dd,J=7.3HZ,
8.5Hz,1H),12.29(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４８（Ｍ+ ）
【００４１】実施例３１ ２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３，
４−チアジアジン−５−イル）−５，６−ジメチルベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバル
デヒドより、収率１２％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.38(s,6H),4.57
(s,2H),7.52(s,2H),12.38(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ+ ）
４−チアジアジン−５−イル）−５，６−ジメチルベン
ズイミダゾール塩酸塩 実施例２２と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−２−
オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カルバル
デヒドより、収率１２％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.38(s,6H),4.57
(s,2H),7.52(s,2H),12.38(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６０（Ｍ+ ）
【００４２】実施例３２ ５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
５−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 β−ブロモ−α−ケト酪酸２７ｇをアセトニトリル２０
０ｍｌに溶解し、ヒドラジノチオカルボン酸エチルエス
テル１７．４５ｇを氷冷下滴下後、室温で１晩撹拌し
た。溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール（５／
１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製
し、（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）カルボン酸
１３．６５ｇを得た。上記カルボン酸０．７１ｇをジメ
チルホルムアミド３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール０．６９ｇを加え、室温で３０分撹拌し
た溶液を、４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジ
アミン１．０７ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶
液に加え、８０℃にて４時間撹拌した。溶媒を留去し、
クロロホルム／メタノール（１００／１）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製し、上記カルボン
酸のモノアミド体０．２７ｇを得た。上記モノアミド化
合物０．２７ｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、４時間還流し
た。冷却後、溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール
（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィに
より精製し、５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チ
アジアジン−５−イル）ベンズイミダゾールを０．２１
ｇを得た。この化合物０．２１ｇをメタノール５ｍｌに
溶解し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／
ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出
した結晶をろ取し、表題の化合物０．２０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.54(d,J=7.3Hz,3
H),4.94(q,J=7.3Hz,1H),7.64(t, J=9.0Hz,2H)12.08(br.
s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８２ （Ｍ+ ）
チル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−
５−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 β−ブロモ−α−ケト酪酸２７ｇをアセトニトリル２０
０ｍｌに溶解し、ヒドラジノチオカルボン酸エチルエス
テル１７．４５ｇを氷冷下滴下後、室温で１晩撹拌し
た。溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール（５／
１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより精製
し、（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）カルボン酸
１３．６５ｇを得た。上記カルボン酸０．７１ｇをジメ
チルホルムアミド３ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール０．６９ｇを加え、室温で３０分撹拌し
た溶液を、４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジ
アミン１．０７ｇのジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶
液に加え、８０℃にて４時間撹拌した。溶媒を留去し、
クロロホルム／メタノール（１００／１）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製し、上記カルボン
酸のモノアミド体０．２７ｇを得た。上記モノアミド化
合物０．２７ｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、４時間還流し
た。冷却後、溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール
（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィに
より精製し、５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チ
アジアジン−５−イル）ベンズイミダゾールを０．２１
ｇを得た。この化合物０．２１ｇをメタノール５ｍｌに
溶解し、塩化水素−メタノール溶液（１０％（ｗ／
ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とした。エーテルを加え析出
した結晶をろ取し、表題の化合物０．２０ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.54(d,J=7.3Hz,3
H),4.94(q,J=7.3Hz,1H),7.64(t, J=9.0Hz,2H)12.08(br.
s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８２ （Ｍ+ ）
【００４３】実施例３３ ５−フルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−フルオロ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.55(d,J=7.3Hz,3
H),4.96(q,J=7.3Hz,1H),7.00〜7.80(m,3H), 12.06(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ２６４（Ｍ+ ）
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−フルオロ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.55(d,J=7.3Hz,3
H),4.96(q,J=7.3Hz,1H),7.00〜7.80(m,3H), 12.06(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ２６４（Ｍ+ ）
【００４４】実施例３４ ５−クロロ−２−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−クロロ−１，２−フェニレンジ
アミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.53(d,J=7.3Hz,3
H),4.95(q,J=7.3Hz,1H),7.29(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H),7.
63(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),12.11(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８０（Ｍ+ ）
−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−クロロ−１，２−フェニレンジ
アミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）カ
ルボン酸より、収率８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.53(d,J=7.3Hz,3
H),4.95(q,J=7.3Hz,1H),7.29(dd,J=2.0Hz,8.5Hz,1H),7.
63(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),12.11(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２８０（Ｍ+ ）
【００４５】実施例３５ ５−エトキシ−２−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.35(t,J=6.8Hz,3
H),1.56(d,J=7.3Hz,3H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),5.02(q,J=
7.3Hz,1H),6.90〜7.20(m,2H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),12.3
0(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニル）
カルボン酸より、収率３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.35(t,J=6.8Hz,3
H),1.56(d,J=7.3Hz,3H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),5.02(q,J=
7.3Hz,1H),6.90〜7.20(m,2H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),12.3
0(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２９０（Ｍ+ ）
【００４６】実施例３６ ２−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−５，６−
ジメチルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニ
ル）カルボン酸より、収率１２％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.59(d,J=7.0Hz,3
H),2.38(s,6H),5.03(q,J=7.0Hz,1H),7.50(s,2H),12.32
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７４（Ｍ+ ）
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−５−イル）−５，６−
ジメチルベンズイミダゾール塩酸塩 実施例３２と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、５−（３，６−ジヒドロ−６−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チアジアジニ
ル）カルボン酸より、収率１２％で表題の化合物を得
た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.59(d,J=7.0Hz,3
H),2.38(s,6H),5.03(q,J=7.0Hz,1H),7.50(s,2H),12.32
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７４（Ｍ+ ）
【００４７】実施例３７ ５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 α−ケトグルタル酸２５ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、
ヒドラジン１水和物８．７ｍｌを滴下し、９０℃にて７
時間撹拌した。室温まで冷却し、エーテルを加え析出し
た結晶をろ取し、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸１９．５５ｇを
得た。上記カルボン酸１．７５ｇをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
２．４５ｇを加え、室温で３０分撹拌した溶液を、４−
クロロ−１，２−フェニレンジアミン３．５ｇのジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌ溶液に加え、室温にて４時間撹
拌した。溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール（２
０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより
精製し上記カルボン酸のモノアミド体１．２ｇを得た。
上記モノアミド化合物１．０ｇを酢酸１５ｍｌに溶解
し、３０分還流した。冷却後、溶媒を留去し、クロロホ
ルム／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し、５−クロロ−２−（４，
５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イ
ル）ベンズイミダゾールを０．４２ｇを得た。この化合
物０．４２ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、塩化水素−
メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ），１ｍｌ）を加え酸
性とした。エーテルを加え析出した結晶をろ取し、表題
の化合物０．３７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.20 〜7.80(m,3H),9.8(br.s,1
H),11.6(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４８ （Ｍ+ ）
Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 α−ケトグルタル酸２５ｇを酢酸１５０ｍｌに溶解し、
ヒドラジン１水和物８．７ｍｌを滴下し、９０℃にて７
時間撹拌した。室温まで冷却し、エーテルを加え析出し
た結晶をろ取し、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸１９．５５ｇを
得た。上記カルボン酸１．７５ｇをジメチルホルムアミ
ド５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール
２．４５ｇを加え、室温で３０分撹拌した溶液を、４−
クロロ−１，２−フェニレンジアミン３．５ｇのジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌ溶液に加え、室温にて４時間撹
拌した。溶媒を留去し、クロロホルム／メタノール（２
０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィにより
精製し上記カルボン酸のモノアミド体１．２ｇを得た。
上記モノアミド化合物１．０ｇを酢酸１５ｍｌに溶解
し、３０分還流した。冷却後、溶媒を留去し、クロロホ
ルム／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィにより精製し、５−クロロ−２−（４，
５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イ
ル）ベンズイミダゾールを０．４２ｇを得た。この化合
物０．４２ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、塩化水素−
メタノール溶液（１０％（ｗ／ｗ），１ｍｌ）を加え酸
性とした。エーテルを加え析出した結晶をろ取し、表題
の化合物０．３７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.20 〜7.80(m,3H),9.8(br.s,1
H),11.6(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４８ （Ｍ+ ）
【００４８】実施例３８ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）ベンズイミダゾール 実施例３７と同様に１，２−フェニレンジアミンを用い
て、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）カルボン酸より、収率２３％で表題の化
合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.40 〜7.65(m,2H),7.65 〜8.00
(m,2H),11.8(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２１４ （Ｍ+ ）
ン−６−イル）ベンズイミダゾール 実施例３７と同様に１，２−フェニレンジアミンを用い
て、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）カルボン酸より、収率２３％で表題の化
合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.40 〜7.65(m,2H),7.65 〜8.00
(m,2H),11.8(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２１４ （Ｍ+ ）
【００４９】実施例３９ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）−５−メトキシベンズイミダゾール 実施例３７と同様に４−メトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、収率
３．１％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),3.70,3.78(each s,3H),6.40〜7.
60(m,3H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４４ （Ｍ+ ）
ン−６−イル）−５−メトキシベンズイミダゾール 実施例３７と同様に４−メトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、収率
３．１％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),3.70,3.78(each s,3H),6.40〜7.
60(m,3H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４４ （Ｍ+ ）
【００５０】実施例４０ ５−エトキシ−２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール塩酸
塩 実施例３７と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、収率１
８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.38(t,J=6.7Hz,3
H),2.40 〜2.80(m,2H),3.00 〜3.30(m,2H),4.10(q,J=6.
7Hz,2H),7.00〜7.80(m, 3H),11.61(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール塩酸
塩 実施例３７と同様に４−エトキシ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、収率１
８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.38(t,J=6.7Hz,3
H),2.40 〜2.80(m,2H),3.00 〜3.30(m,2H),4.10(q,J=6.
7Hz,2H),7.00〜7.80(m, 3H),11.61(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
【００５１】実施例４１ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）−５，６−ジメトキシベンズイミダゾー
ル塩酸塩 実施例３７と同様に４，５−ジメトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、
収率９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),3.87(s,6H) 7.14(s,2H),11.61
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７４ （Ｍ+ ）
ン−６−イル）−５，６−ジメトキシベンズイミダゾー
ル塩酸塩 実施例３７と同様に４，５−ジメトキシ−１，２−フェ
ニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン酸より、
収率９％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),3.87(s,6H) 7.14(s,2H),11.61
(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２７４ （Ｍ+ ）
【００５２】実施例４２ ５−エトキシ−２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）−６−メトキシベンズイ
ミダゾール 実施例３７と同様に４−エトキシ−５−メトキシ−１，
２−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン
酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.49(t,J=7.1Hz,3
H),2.50 〜2.80(m,2H),3.20 〜3.50(m,2H),3.90(s,3H),
4.05(q,J=7.1Hz,2H),6.91(s,1H),7.25(s,1H),9.55(br.
s,1H)10.4(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）−６−メトキシベンズイ
ミダゾール 実施例３７と同様に４−エトキシ−５−メトキシ−１，
２−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルボン
酸より、収率１８％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.49(t,J=7.1Hz,3
H),2.50 〜2.80(m,2H),3.20 〜3.50(m,2H),3.90(s,3H),
4.05(q,J=7.1Hz,2H),6.91(s,1H),7.25(s,1H),9.55(br.
s,1H)10.4(br.s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
【００５３】実施例４３ ５，６−ジフルオロ−２−（４，５−ジヒドロ−３−オ
キソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾー
ル塩酸塩 （４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−
６−イル）カルボン酸６．０ｇをアセトン５０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン６．４８ｍｌを滴下し、−１０
℃にてクロル炭酸エチル４．４４ｍｌのアセトン９ｍｌ
溶液を滴下した。１５分後アジ化ナトリウム５．５０ｇ
の水１７ｍｌ溶液を滴下し、−１０℃にて１時間３０分
撹拌した。水２００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌ
で３回抽出し、有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た、残渣
５．８５ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、
水５ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム３．３０ｇを
加え、室温で１時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、ク
ロロホルム／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製し、４，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン
を１．０９ｇ得た。上記ピリダジン化合物１．０９ｇを
アセトニトリル５５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン５．
４５ｇを加え、室温で１時間撹拌後、更に二酸化マンガ
ン５．４５ｇを加えた。３０分撹拌後、セライトろ過
し、ろ液を濃縮し（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒド０．５６ｇ
を得た。上記カルバルデヒド化合物０．５６ｇをニトロ
ベンゼン４５ｍｌに溶解し、４，５ージフルオロ−１，
２−フェニレンジアミン０．５８ｇを加え１５０℃にて
４時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムにて結晶
化、ろ取し、５、６−ジフルオロ−２−（４，５−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベン
ズイミダゾールを０．３５ｇを得た。この化合物０．３
５ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、塩化水素−メタノー
ル溶液（１０％（ｗ／ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とし
た。エーテルを加え析出した結晶をろ取し、表題の化合
物０．２８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.50〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.67(t,J= 9.2Hz,2H),11.48(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０ （Ｍ+ ）
キソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾー
ル塩酸塩 （４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−
６−イル）カルボン酸６．０ｇをアセトン５０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン６．４８ｍｌを滴下し、−１０
℃にてクロル炭酸エチル４．４４ｍｌのアセトン９ｍｌ
溶液を滴下した。１５分後アジ化ナトリウム５．５０ｇ
の水１７ｍｌ溶液を滴下し、−１０℃にて１時間３０分
撹拌した。水２００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌ
で３回抽出し、有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た、残渣
５．８５ｇをテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、
水５ｍｌを加え、水素化ホウ素ナトリウム３．３０ｇを
加え、室温で１時間３０分撹拌した。溶媒を留去し、ク
ロロホルム／メタノール（５／１）で溶離するシリカゲ
ルクロマトグラフィにより精製し、４，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン
を１．０９ｇ得た。上記ピリダジン化合物１．０９ｇを
アセトニトリル５５ｍｌに溶解し、二酸化マンガン５．
４５ｇを加え、室温で１時間撹拌後、更に二酸化マンガ
ン５．４５ｇを加えた。３０分撹拌後、セライトろ過
し、ろ液を濃縮し（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒド０．５６ｇ
を得た。上記カルバルデヒド化合物０．５６ｇをニトロ
ベンゼン４５ｍｌに溶解し、４，５ージフルオロ−１，
２−フェニレンジアミン０．５８ｇを加え１５０℃にて
４時間撹拌した。溶媒を留去し、クロロホルムにて結晶
化、ろ取し、５、６−ジフルオロ−２−（４，５−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベン
ズイミダゾールを０．３５ｇを得た。この化合物０．３
５ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、塩化水素−メタノー
ル溶液（１０％（ｗ／ｗ），１ｍｌ）を加え酸性とし
た。エーテルを加え析出した結晶をろ取し、表題の化合
物０．２８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.50〜2.80(m,2
H),3.00 〜3.40(m,2H),7.67(t,J= 9.2Hz,2H),11.48(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５０ （Ｍ+ ）
【００５４】実施例４４ ５−フルオロ−２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール 実施例４３と同様に４−フルオロ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒドより、収
率１５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2H)
3.00〜3.40(m,2H)7.10〜7.90(m,3H)11.67(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２３２ （Ｍ+ ）
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダゾール 実施例４３と同様に４−フルオロ−１，２−フェニレン
ジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒドより、収
率１５％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.40〜2.80(m,2H)
3.00〜3.40(m,2H)7.10〜7.90(m,3H)11.67(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２３２ （Ｍ+ ）
【００５５】実施例４５ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）−４，５，６−トリメトキシベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例４３と同様に３，４，５−トリメトキシ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデ
ヒドより、収率５４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：ＣＤ3 ＯＤ（５：１））：δ(pp
m) 2.60〜2.90(m,2H),3.20 〜3.50(m,2H),3.94(s,6H),
3.99(s,3H),7.12(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３０４（Ｍ+ ）
ン−６−イル）−４，５，６−トリメトキシベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例４３と同様に３，４，５−トリメトキシ−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデ
ヒドより、収率５４％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ：ＣＤ3 ＯＤ（５：１））：δ(pp
m) 2.60〜2.90(m,2H),3.20 〜3.50(m,2H),3.94(s,6H),
3.99(s,3H),7.12(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ３０４（Ｍ+ ）
【００５６】実施例４６ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）−５−メトキシ−６−メチルベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例４３と同様に４−メトキシ−５−メチル−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデ
ヒドより、収率４６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.29(s,3H),2.40
〜2.80(m,2H),3.00 〜3.40(m,2H)3.89(s,3H),7.09(s,1
H),7.52(s,1H),11.64(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
ン−６−イル）−５−メトキシ−６−メチルベンズイミ
ダゾール塩酸塩 実施例４３と同様に４−メトキシ−５−メチル−１，２
−フェニレンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−
３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデ
ヒドより、収率４６％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.29(s,3H),2.40
〜2.80(m,2H),3.00 〜3.40(m,2H)3.89(s,3H),7.09(s,1
H),7.52(s,1H),11.64(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２５８ （Ｍ+ ）
【００５７】実施例４７ ２−（４，５−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジ
ン−６−イル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール
塩酸塩 実施例４３と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒドよ
り、収率４．７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.38(s,6H),2.40
〜2.80(m,2H),3.00 〜3.40(m,2H)7.54(s,2H),11.76(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４２ （Ｍ+ ）
ン−６−イル）−５，６−ジメチルベンズイミダゾール
塩酸塩 実施例４３と同様に４，５−ジメチル−１，２−フェニ
レンジアミンを用いて、（４，５−ジヒドロ−３−オキ
ソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）カルバルデヒドよ
り、収率４．７％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 2.38(s,6H),2.40
〜2.80(m,2H),3.00 〜3.40(m,2H)7.54(s,2H),11.76(s,1
H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２４２ （Ｍ+ ）
【００５８】実施例４８ ５−クロロ−２−（４，５−ジヒドロ−５−メチル−３
−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダ
ゾール塩酸塩 β−メチル−α−ケトグルタル酸５ｇを酢酸３０ｍｌに
溶解し、ヒドラジン１水和物１．７ｍｌを滴下し、９０
℃にて７時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去
し、クロロホルム／メタノール（５／１）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製し、（４，５−ジ
ヒドロ−５−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−
６−イル）カルボン酸１．２ｇを得、４−クロロ−１，
２−フェニレンジアミンを用いて、実施例３７と同様に
して、収率１３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.17(d,J=7.3Hz,3
H),2.20 〜3.10(m,2H),3.40 〜3.90(m,1H),7.20 〜7.80
(m,3H),11.53(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６２ （Ｍ+ ）
−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−６−イル）ベンズイミダ
ゾール塩酸塩 β−メチル−α−ケトグルタル酸５ｇを酢酸３０ｍｌに
溶解し、ヒドラジン１水和物１．７ｍｌを滴下し、９０
℃にて７時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去
し、クロロホルム／メタノール（５／１）で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製し、（４，５−ジ
ヒドロ−５−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリダジン−
６−イル）カルボン酸１．２ｇを得、４−クロロ−１，
２−フェニレンジアミンを用いて、実施例３７と同様に
して、収率１３％で表題の化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ- ｄ6 ）：δ(ppm) 1.17(d,J=7.3Hz,3
H),2.20 〜3.10(m,2H),3.40 〜3.90(m,1H),7.20 〜7.80
(m,3H),11.53(s,1H) 質量スペクトル：ｍ／ｅ ２６２ （Ｍ+ ）
【００５９】〔生物学的評価〕本発明により、心筋収縮
性を増大させる作用を有し、うっ血性心不全の治療に有
用な化合物が提供された。代表的な本発明化合物の薬理
効果を以下に示す。試験例１ ランゲンドルフ標本 モルモット（ハートレイ系、雄２５０−３５０ｇ）にヘ
パリン２０００ユニットを腹腔内投与し、２０分後エー
テルで軽く麻酔し、頭を殴打し、心臓と周囲の組織を摘
出した。摘出した組織はクレブス−ヘンゼライト溶液に
入れ、心臓とまわりの組織を切り離した。心臓の大動脈
にカニューレを挿入し、３７℃、７５ｃｍ水柱で、クレ
ブス−ヘンゼライト溶液を逆行性に潅流した。クレブス
−ヘンゼライト溶液は、酸素９５％と二酸化炭素５％の
混合ガスで飽和させた。左心房の下に切口をいれトラン
スデューサーに接続したバルーンを挿入した。トランス
デューサーをポリグラフに接続し、心拍数、左心室内圧
一次微分を測定した。各試験化合物は３０〜４０分間心
臓を安定させた後に、カニューレの接合部より、持続注
入した。化合物最終濃度は、次式により決定した。 実験結果を表１に示す。 表１ 化合物 濃度（Ｍ） 左心室内圧 心拍数 一次微分増加率 増加率 ｄｐ／ｄｔ（％） ＨＲ（％） 実施例 １ １０-4 ９３．４ ０．１ 実施例 ２ １０-5 ３１．２ ６．８ 実施例 ５ １０-5 ４１．２ ６．７ 実施例 ６ １０-4 ６４．１ ２．２ 実施例 ８ １０-4 ５７．１ １７．９ 実施例１０ １０-4 ５４．６ −５．８ 実施例２２ １０-4 ６３．２ ８．０ 実施例２７ １０-4 ７１．７ ６．２ 実施例３１ １０-4 ４６．６ ９．４ 実施例３２ １０-4 ５７．７ １．７ 実施例３３ １０-4 １６９．５ ５．１ 実施例３７ １０-4 ５８．９ １５．１ 実施例３８ １０-4 ２７．７ ６．８ 実施例４８ １０-4 ５３．０ ３．６ ＭＣＩ−１５４ １０-4 ５７．７ −１６．９ ＯＰＣ８２１２ １０-4 ２０．０ ７．２
性を増大させる作用を有し、うっ血性心不全の治療に有
用な化合物が提供された。代表的な本発明化合物の薬理
効果を以下に示す。試験例１ ランゲンドルフ標本 モルモット（ハートレイ系、雄２５０−３５０ｇ）にヘ
パリン２０００ユニットを腹腔内投与し、２０分後エー
テルで軽く麻酔し、頭を殴打し、心臓と周囲の組織を摘
出した。摘出した組織はクレブス−ヘンゼライト溶液に
入れ、心臓とまわりの組織を切り離した。心臓の大動脈
にカニューレを挿入し、３７℃、７５ｃｍ水柱で、クレ
ブス−ヘンゼライト溶液を逆行性に潅流した。クレブス
−ヘンゼライト溶液は、酸素９５％と二酸化炭素５％の
混合ガスで飽和させた。左心房の下に切口をいれトラン
スデューサーに接続したバルーンを挿入した。トランス
デューサーをポリグラフに接続し、心拍数、左心室内圧
一次微分を測定した。各試験化合物は３０〜４０分間心
臓を安定させた後に、カニューレの接合部より、持続注
入した。化合物最終濃度は、次式により決定した。 実験結果を表１に示す。 表１ 化合物 濃度（Ｍ） 左心室内圧 心拍数 一次微分増加率 増加率 ｄｐ／ｄｔ（％） ＨＲ（％） 実施例 １ １０-4 ９３．４ ０．１ 実施例 ２ １０-5 ３１．２ ６．８ 実施例 ５ １０-5 ４１．２ ６．７ 実施例 ６ １０-4 ６４．１ ２．２ 実施例 ８ １０-4 ５７．１ １７．９ 実施例１０ １０-4 ５４．６ −５．８ 実施例２２ １０-4 ６３．２ ８．０ 実施例２７ １０-4 ７１．７ ６．２ 実施例３１ １０-4 ４６．６ ９．４ 実施例３２ １０-4 ５７．７ １．７ 実施例３３ １０-4 １６９．５ ５．１ 実施例３７ １０-4 ５８．９ １５．１ 実施例３８ １０-4 ２７．７ ６．８ 実施例４８ １０-4 ５３．０ ３．６ ＭＣＩ−１５４ １０-4 ５７．７ −１６．９ ＯＰＣ８２１２ １０-4 ２０．０ ７．２
【００６０】試験例２ 収縮蛋白系のＣａ感受性に対す
る効果（スキンドファイバー標本における張力測定） モルモット（ハートレー系、２４０〜４００ｇ）の頭を
殴打した後心臓を摘出し、心臓の心房乳頭筋のケキカル
スキンドファイバーの収縮張力を等尺性に測定記録し
た。実体顕微鏡下で直径２００μｍ、長さ１〜５ｍｍの
均一な筋束を切り出し、１％トリトンＸ−１００を含む
弛緩液で３０分間処置し、標本内の細胞膜を破壊した
後、実験に用いた。弛緩液の組成は次の通りである：１
２９ｍＭメタンスルホン酸カリウム、５．１ｍＭメタン
スルホン酸マグネシウム、４．２ｍＭＡＴＰ二ナトリウ
ム塩、２ｍＭＥＧＴＡ、２０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’
−ビス（２−エタンスルホン酸カリウム（水酸化カリウ
ムにてｐＨ７．０に調整）。収縮液は，上記弛緩液のＥ
ＧＴＡ濃度を１０ｍＭにとしたものを用いた。この収縮
液のカルシウム濃度は、収縮液に適当量のメタンスルホ
ン酸カルシウムを加えることによって、１０-6Ｍとし
た。収縮液のイオン強度は、メタンスルホン酸カリウム
の濃度を変更することによって、０．２Ｍに調整した。
弛緩液中のスキンドファイバー標本は、Ｃａイオン濃度
１０-6Ｍの収縮液に移した。スキンドファイバー標本の
発生張力が安定したことを確認した後、Ｃａイオン濃度
を変化させずに各種濃度の化合物を処置し、張力の増加
を指標として化合物のＣａ感受性増強効果の有無を調べ
た。実験結果は、Ｃａイオン濃度１０-6Ｍによる発生張
力を１００％とした時の、化合物処置後の増加率（％）
で表した（表２）。なお表１（試験例１）および表２
（試験例２）、表３（試験例３）において本発明化合物
の対照化合物として、ＭＣＩ−１５４（６−〔４−
（４′−ピリジルアミノ）フェニル〕−４，５−ジヒド
ロピリダジ−３（２Ｈ）−オン塩酸塩）（特公平１ー３
４９６９号公報参照）およびＯＰＣ−８２１２（３，４
−ジヒドロ−６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−２（１Ｈ）−キノリノン）
（特公平１−４３７４７号公報参照）の実験結果も併せ
て示した。 表２ 化合物 濃度（Ｍ） 発生張力の増加率（％） 実施例 １ １０-5 ２３．７ １０-4 １８６．７ 実施例２２ １０-5 ４１．７ １０-4 ４００．０ ＭＣＩ−１５４ １０-5 １７．３ １０-4 １７．９ １０-3 ８９．９ ＯＰＣ−８２１２ １０-4 １４．２ １０-3 ５３．４
る効果（スキンドファイバー標本における張力測定） モルモット（ハートレー系、２４０〜４００ｇ）の頭を
殴打した後心臓を摘出し、心臓の心房乳頭筋のケキカル
スキンドファイバーの収縮張力を等尺性に測定記録し
た。実体顕微鏡下で直径２００μｍ、長さ１〜５ｍｍの
均一な筋束を切り出し、１％トリトンＸ−１００を含む
弛緩液で３０分間処置し、標本内の細胞膜を破壊した
後、実験に用いた。弛緩液の組成は次の通りである：１
２９ｍＭメタンスルホン酸カリウム、５．１ｍＭメタン
スルホン酸マグネシウム、４．２ｍＭＡＴＰ二ナトリウ
ム塩、２ｍＭＥＧＴＡ、２０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’
−ビス（２−エタンスルホン酸カリウム（水酸化カリウ
ムにてｐＨ７．０に調整）。収縮液は，上記弛緩液のＥ
ＧＴＡ濃度を１０ｍＭにとしたものを用いた。この収縮
液のカルシウム濃度は、収縮液に適当量のメタンスルホ
ン酸カルシウムを加えることによって、１０-6Ｍとし
た。収縮液のイオン強度は、メタンスルホン酸カリウム
の濃度を変更することによって、０．２Ｍに調整した。
弛緩液中のスキンドファイバー標本は、Ｃａイオン濃度
１０-6Ｍの収縮液に移した。スキンドファイバー標本の
発生張力が安定したことを確認した後、Ｃａイオン濃度
を変化させずに各種濃度の化合物を処置し、張力の増加
を指標として化合物のＣａ感受性増強効果の有無を調べ
た。実験結果は、Ｃａイオン濃度１０-6Ｍによる発生張
力を１００％とした時の、化合物処置後の増加率（％）
で表した（表２）。なお表１（試験例１）および表２
（試験例２）、表３（試験例３）において本発明化合物
の対照化合物として、ＭＣＩ−１５４（６−〔４−
（４′−ピリジルアミノ）フェニル〕−４，５−ジヒド
ロピリダジ−３（２Ｈ）−オン塩酸塩）（特公平１ー３
４９６９号公報参照）およびＯＰＣ−８２１２（３，４
−ジヒドロ−６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕−２（１Ｈ）−キノリノン）
（特公平１−４３７４７号公報参照）の実験結果も併せ
て示した。 表２ 化合物 濃度（Ｍ） 発生張力の増加率（％） 実施例 １ １０-5 ２３．７ １０-4 １８６．７ 実施例２２ １０-5 ４１．７ １０-4 ４００．０ ＭＣＩ−１５４ １０-5 １７．３ １０-4 １７．９ １０-3 ８９．９ ＯＰＣ−８２１２ １０-4 １４．２ １０-3 ５３．４
【００６１】試験例３ 雌雄ビーグル犬（８．５〜１１．５ｋｇ）をペントバル
ビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与により麻酔し
た。平均血圧（ＭＢＰ）は大腿動脈に挿入したカニュー
レから圧トランスデューサーを介し測定した。心拍数
（ＨＲ）は血圧脈波から心拍数計により測定した。左心
室内圧一次微分値（ｄｐ／ｄｔ）は圧センサー付カテー
テルを頚動脈から挿入し、圧センサーを左心室内に先端
を留置することにより測定した。化合物は大腿静脈に挿
入したカテーテルを介し投与した。試験結果を表３に示
す。 表３ 化合物 用量 平均血圧 左心室内圧 心拍数 ｍｇ／ｋｇ 増加率 一次微分増加率 増加率 ＭＢＰ（％） ｄｐ／ｄｔ（％） ＨＲ（％） 実施例 １ １ ４．３ １４．６ −１．５ ３ ５．８ ２２．４ −０．４ １０ １２．２ ４６．３ −４．２ ＭＣＩ− ０．００３ −４．５ １１．８ ３．９ １５４ ０．０１ −８．３ ３６．７ １０．１ ０．０３ −１６．０ ３８．４ １０．３ ＯＰＣ− １ −６．５ ２０．４ ５．８ ８２１２ ３ −１１．３ ３３．３ ６．６
ビタール（３０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内投与により麻酔し
た。平均血圧（ＭＢＰ）は大腿動脈に挿入したカニュー
レから圧トランスデューサーを介し測定した。心拍数
（ＨＲ）は血圧脈波から心拍数計により測定した。左心
室内圧一次微分値（ｄｐ／ｄｔ）は圧センサー付カテー
テルを頚動脈から挿入し、圧センサーを左心室内に先端
を留置することにより測定した。化合物は大腿静脈に挿
入したカテーテルを介し投与した。試験結果を表３に示
す。 表３ 化合物 用量 平均血圧 左心室内圧 心拍数 ｍｇ／ｋｇ 増加率 一次微分増加率 増加率 ＭＢＰ（％） ｄｐ／ｄｔ（％） ＨＲ（％） 実施例 １ １ ４．３ １４．６ −１．５ ３ ５．８ ２２．４ −０．４ １０ １２．２ ４６．３ −４．２ ＭＣＩ− ０．００３ −４．５ １１．８ ３．９ １５４ ０．０１ −８．３ ３６．７ １０．１ ０．０３ −１６．０ ３８．４ １０．３ ＯＰＣ− １ −６．５ ２０．４ ５．８ ８２１２ ３ −１１．３ ３３．３ ６．６
【００６２】製剤例１ ５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ− １，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００６３】製剤例２ ５，６−ジフルオロ−２−（３，６−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ− １，３，４−チアジアジン−５−イル）ベンズイミダゾール塩酸塩 １０ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００６４】
【発明の効果】本発明による化合物は、心筋収縮タンパ
クのカルシウムに対する感受性を増大させる作用を有し
ており、これによって心拍数の著しい増加を起こすこと
なく心筋収縮性を増大させることができる。従って、本
発明によれば、うっ血性心不全等の疾病に有効な治療薬
が提供される。
クのカルシウムに対する感受性を増大させる作用を有し
ており、これによって心拍数の著しい増加を起こすこと
なく心筋収縮性を増大させることができる。従って、本
発明によれば、うっ血性心不全等の疾病に有効な治療薬
が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/04 235:00 237:00） (Ｃ０７Ｄ 417/04 235:00 285:00） (72)発明者 室 岡 秀 子 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】次式（１）または（１ａ）で示されるベン
ズイミダゾール誘導体またはその薬学的に許容される酸
付加塩。 【化１】 〔式中、Ｘはイオウ原子またはメチレン基、Ｒ1 は水素
原子またはメチル基、Ｒ2 〜Ｒ5 は水素原子、ハロゲン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ジ低級アル
キルアミノ基、水酸基、トリフルオロメチル基、シアノ
基、カルボキシ基、または低級アルキル基でエステル化
されたカルボキシ基を表す。〕 - 【請求項２】請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導
体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含
有する、うっ血性心不全治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24717493A JPH07101954A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24717493A JPH07101954A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101954A true JPH07101954A (ja) | 1995-04-18 |
Family
ID=17159546
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24717493A Pending JPH07101954A (ja) | 1993-10-01 | 1993-10-01 | ベンズイミダゾール誘導体およびその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101954A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031380A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Washington State University Research Foundation | Phalloidin derivatives and analogs to treat congestive heart failure |
| EP2058308A1 (fr) * | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Merck Sante | Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| CN106220611A (zh) * | 2016-08-08 | 2016-12-14 | 青岛科技大学 | 2‑(1h‑吲哚‑3‑基)‑1h‑苯并咪唑衍生物的新制备方法 |
-
1993
- 1993-10-01 JP JP24717493A patent/JPH07101954A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031380A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Washington State University Research Foundation | Phalloidin derivatives and analogs to treat congestive heart failure |
| EP2058308A1 (fr) * | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Merck Sante | Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| WO2009062576A3 (en) * | 2007-11-12 | 2009-07-23 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazoledihydrothiadiazinone derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors, and pharmaceutical compositions comprising same |
| CN106220611A (zh) * | 2016-08-08 | 2016-12-14 | 青岛科技大学 | 2‑(1h‑吲哚‑3‑基)‑1h‑苯并咪唑衍生物的新制备方法 |
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