JPH0574587B2 - - Google Patents
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- JPH0574587B2 JPH0574587B2 JP60167999A JP16799985A JPH0574587B2 JP H0574587 B2 JPH0574587 B2 JP H0574587B2 JP 60167999 A JP60167999 A JP 60167999A JP 16799985 A JP16799985 A JP 16799985A JP H0574587 B2 JPH0574587 B2 JP H0574587B2
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は抗アレルギー作用及びチロシンキナー
ゼ阻害作用を有し、また多くの有機化合物の中間
体として有用な３，５−ジイソプロピルベンジリ
デン複素環式化合物並びにその造塩可能なものの
塩及びこれを有効成分とする抗アレルギー剤並び
にチロシンキナーゼ阻害剤に関するものである。 （従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物
であり、本発明者らにより初めて合成されたもの
である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による前記一般式(1)で表
わされる新規３，５−ジイソプロピルベンジリデ
ン複素環式化合物が多く有機化合物の中間体とし
て有用であり、かつそれ自体抗アレルギー作用並
びにチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見
出し本発明を完成した。 （問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式(1)で表
わされる。 【化】 〔式中、R1は水素またはベンジル基を表わし、
R2は水素、COR3（R3は水素またはC1〜C3のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基またはフエ
ニル基を表わし、Ｘは【式】【式】 【式】【式】（R4は水素またはC1〜C3の アルキル基を示す）で表わされる基または
【式】を表わし、Ｙは−CH2−、−CH2SO2 −、【式】、−CONH−、【式】（R5は水 素またはC1〜C3のアルキル基を示す）で表わさ
れる基、−NHCO−、酸素原子または硫黄原子を
表わし、あるいはＸ−Ｙは【式】または 【式】（R6は水素、C1〜C3のアルキル基、 モルホリノ基またはフエニル基を示す）で表わさ
れる基、【式】または【式】を 表わす。〕 本発明による一般式(1)で表わされる化合物のう
ちR1が水素である化合物は、塩基と塩を形成す
ることが可能であり、本発明による化合物の塩と
しては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任
意のものが対象となる。具体的には、例えば(1)金
属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)アミン
塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アニ
リン、ピリジン等との塩がある。これらの塩を抗
アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤とし
て使用する場合には生理的に許容されるものを選
ぶべきである。 本発明による化合物の代表例を挙げれば表１の
ようになる。 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の一般式(1)で表わされる化合物を合成す
る方法には、次の様なものが挙げられる、例え
ば、 (1) 一般式の(1)で表わされる化合物のうち、一般
式(2) 【化】 ｛R1は前記に同じ、R7は水素またはCOR3
（R3は前記に同じ）で表わされるアシル基を示
す｝で表わされる化合物はH.Zimmerらの方法
〔ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケ
ミストリー（J.Het.Chem.），２，171（1965）〕
に従つて４−ベンジルオキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンズアルデヒドとＮ−アシルピロリ
ドンとを水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物存在下に反応させるこ
とにより、３−（４−ベンジルオキシ−３，５
−ジイソプロピルベンジリデン）ピロリドンを
得、必要があれば得られた化合物をパラジウム
炭素等を触媒とする接触還元に付することによ
りR1が水素である化合物を得ることが出来る。
更にR7がCOR3（R3は前記に同じ）で表わされ
るアシル基である化合物を得るには上記の方法
により得られたR7が水素である一般式(2)で表
わされる化合物をR3COOH（R3は前記に同じ）
で表わされる有機酸、（R8CO）2Ｏ（R8はC1〜C3
のアルキル基を示す）で表わされる有機酸無水
物またはR8COZ（R8は前記に同じ、Ｚはハロゲ
ン原子を示す）で表わされる有機酸ハライドを
用いてＮ−アシル化することにより合成され
る。R1とR7とが同時に水素である一般式(2)で
表わされる化合物のＮ−アシル化反応を行なう
際に、フエニル基の４位水酸基をも同時にアシ
ル化された場合には、反応生成物を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて加水
分解し、４位アシル基を脱離すればよい。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式
(3) 【化】 ｛ここで、R1，R2は前記に同じ、X1は−
CH2−、【式】【式】【式】または 【式】を表わし、Y1は−CH2−、【式】 （R5は水素またはC1〜C3のアルキル基を示す）
で表わされる基、【式】−NHCO−，− CH2SO2−、酸素原子または硫黄原子を表わ
し、X1−Y1は前記Ｘ−Ｙに同じ｝で表わされ
る化合物は、一般式(4) 【化】 （R1は前記に同じ）で表わされるベンズア
ルデヒドと、一般式(5) 【化】 （R2，X1，Y1およびX1−Y1は前記に同じ）
で表わされる化合物とを無触媒下に、あるいは
酸または塩基を触媒として縮合することにより
合成することが出来る。 触媒として用いる酸としては酢酸、プロピオ
ン酸等の有機酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸、三フ
ツ化ホウ素等のルイス酸を挙げることが出来
る。触媒として用いることが出来る塩基として
は、モノエタノールアミン、ピペリジン、ピロ
リジン、モルホリン、ピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン
（以下、DBUと略記する）等の有機塩基；酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ
金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロ
ピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアル
カリ金属アルコラート；水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げ
られる。反応溶媒としてはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類；酢酸等の有機酸
類；無水酢酸等の有機酸無水物類等が挙げられ
る。有機酸無水物を用い、フエニル基の４位水
酸基がアシル化された場合には、反応生成物を
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を
用いて加水分解し、脱アシル化すればよい。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ） で表わされる化合物はE.Hedeyaらの方法〔テ
トラヘドロン（Tetrahedron），24，2241
（1968）〕に従つて合成した一般式 【化】 （R9は水素またはフエニル基を表わす） で表わされる化合物と前述の一般式(4)で表わさ
れるベンズアルデヒドとを反応させて、一般式 【化】 （R1およびR9は前記に同じ） で表わされる化合物を得、必要に応じてR9が
水素である化合物をR3COOH（R3は前記に同
じ）で表わされる有機酸、（R3CO）2Ｏ（R8は前
記に同じ）で表わされる有機酸無水物または
R8COZ（R8およびＺは前記に同じ）で表わされ
る有機酸ハライドを用いてＮ−アシル化するこ
とにより合成される。Ｎ−アシル化反応を行な
う際に同時にフエニル基の４位水酸基をも同時
にアシル化された場合には、反応主成物を水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い
て加水分解し、４位アシル基を脱離すればよ
い。 (4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ） で表わされる化合物は、エルレンマイヤーのア
ズラクトン合成法に従つて合成した一般式 【化】 （R1は前記に同じ）で表わされる化合物に
R10NH2（R10は水素またはフエニル基を表わ
す）をB.R.Pandyらの方法〔フアーマコロジー
（Pharmacology），16，344（1978）〕に従つて
反応させることによつて合成することが出来
る。また、一般式 【化】 （R1は前記に同じ、R11は水素またはフエニ
ル基を表わす）で表わされる化合物を酢酸溶媒
中で酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム存在下
に反応させることによつて合成することが出来
る。R2がCOR3（R3は前記に同じ）であるアシ
ル基である化合物を得るには合成法(1)，(2)，(3)
で述べたアシル化法を用いればよい。 (5) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式 【化】 （R1，R2およびR4は前記に同じ）で表わさ
れる化合物は次の様な方法により合成される。 (a) C.Gallinaらの方法〔テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters），1135
（1973）〕に従つて、一般式(6) 【化】 （R12はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリン基を表わす）で表わされ
るベンズアルデヒドと一般式 【化】 （R2およびR4は前記に同じ、R13は水素ま
たはアルキル基を表わす）で表わされる化合
物とをトリエチルアミン、DBU等の有機塩
基；ナトリウムメチラート、カリウムエチラ
ート、カリウムターシヤリーブチラート等の
アルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化
物存在下に反応させ、一般式 【化】 〔R2およびR4は前記に同じ、R14は水素、
ベンジル基またはターシヤリーブチルジメチ
ルシリル基を表わす〕で表わされる化合物を
得、R14がターシヤリーブチルジメチルシリ
ル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム等を用いて脱離し、更に必要
に応じてR2のアシル基を水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物ま
たはヒドラジン、DBU等の有機塩基を用い
て加水分解除去することにより合成すること
が出来る。 (b) C.Shinらの方法〔プレテイン・オブ・ケミ
カル・ソサイアテイー・オブ・ジヤパン
（Bull.Chem.Soc.Japan），46，3876（1973）〕
に従い、一般式 【化】 （R15はベンジル基またはターシヤーブチ
ルジメチルシリル基を表わし、R16は低級ア
ルキル基を表わし、Z1はハロゲン原子を表わ
す）で表わされる化合物をR17NH2（R17は水
素またはフエニル基を表わす）で表わされる
化合物と反応させ、一般式 【化】 （R15はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリル基を表わし、R17は水素
またはフエニル基を表わす）で表わされる化
合物を得、R15がターシヤリーブチルジメチ
ルシリル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム等を用いて脱離除去す
ることにより合成出来る。また、R17が水素
である化合物はターシヤリーブチルジメチル
シリル基を脱離する前にR3COOH（R3は前記
に同じ）で表わされる有機酸、（R8CO）2Ｏ
（R8は前記に同じ）で表わされる有機酸無水
物またはR8COZ（R8およびＺは前記に同じ）
で表わされる有機酸ハライドを用いてＮ−ア
シル化後、ターシヤリーブチルジメチルシリ
ル基を脱離することにより、R2がCOR3（R3
は前記に同じ）である化合物へ誘導すること
が出来る。 (c) B.W.Dominyらの方法〔ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.），34，2013（1969）〕に従い、下記一
般式 【化】 （R18はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリル基を表わし、R19は低級
アルキル基を表わす）で表わされる化合物を
（R20CO）2Ｏ（R20は低級アルキル基を表わす）
で表わされる有機酸無水物存在下に反応させ
ることにより、一般式 【化】 （R18は前記に同じ）で表わされる化合物
を得、R18がターシヤリーブチルジメチルシ
リル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム等を用いて脱離し、更にピ
ペラジン環内のＮ−アシル基はアニリン、ヒ
ドラジン等の有機塩基または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて脱
離すればよい。 (6) 下記の一般式 【化】 （R1およびR2が前記に同じ）で表わされる
化合物は、合成法(2)に述べた方法により得られ
る一般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ）で表わされる
化合物とモルホリンとを反応させることにより
得ることが出来る。 本発明による前記一般式(1)で表わされる３，５
−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物及
びその造塩可能なものの塩は抗アレルギー剤並び
にチロシンキナーゼ阻害剤として有効である。 抗アレルギー作用はモルモツト肺切片を用いる
SRS−Ａ（Slow reacting substance of
anaphylaxis）生合成または遊離抑制試験あるい
は受動的皮膚アナフイラキシー（PCA）反応抑
制試験により明らかにした。 (i) SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用 江田らの方法〔日本薬理学会誌、66，194
（1970）〕およびコーノーワタナベらの方法〔ジヤ
ーナル・オブ・イムノロジイ（J.Immunology），
125，946（1980）〕に準じて、SRS−Ａ生合成また
は遊離抑制作用を調べた。 ハートレイ系雄性モルモツト（体重350〜450
ｇ）の臀筋肉及び腹腔内に卵白アルブミン溶液
（100mg／ml）各１mlを１回注射して感作し、注射
４週間後に放血到死せしめ、直ちに右心室より冷
タイロイド液を注入して肺を灌流し、血液を除い
た。肺を２mm以下の細片とし、500mgずつをタイ
ロイド液4.84mlの入つた各試験管に入れた。これ
にジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した
被検化合物0.01mlを加え、37℃で10分間インキユ
ベート後、更に卵白アルブミン溶液（10mg／ml）
0.15mlを加え、37℃で20分間インキユベートし
た。対照にはDMSOを加えて同様に反応させた。
インキユベート後、反応液をガーゼで過し、
液中のSRS−Ａを定量した。 SRS−Ａの定量は、モルモツト回腸を用いたマ
グヌス法により行なつた。即ち、タイロイド液
（31℃、空気通気）を満した10mlのマグヌス管に
モルモツト摘出回腸（長さ：２〜３cm）を懸垂
し、ヒスタミン（0.1μｇ／ml）による収縮反応が
一定となつたのち、1μMアトロピン及び1μMピ
リラミン存在下で上記の反応液中のSRS−Ａを
測定した。抑制率（％）は対照による収縮高を
100として求めた。 表２に代表的化合物のSRS−Ａ生合成・遊離抑
制作用を示す。この結果から、本発明による一般
式(1)で表わされる化合物はSRS−Ａ生合成・遊離
を強く抑制することが分る。なお化合物番号は表
１の化合物番号に対応したものである。 【表】 (ii) ラツト同種受動皮膚アナフイラキシー
（PCA）に対する抑制作用 抗血清の作製はI.Motaの方法〔イムノロジイ
（Immunology），７，681（1964）〕、PCA反応は丸
山らの方法〔日本薬理学会誌、74，179（1978）〕
に準拠して行なつた。 抗血清の作製 卵白アルブミン溶液（２mg／ml）をウイスター
系雄性ラツト（体重200〜260ｇ）の両大腿部に
0.5ml／100ｇ体重の割合で筋肉内注射し、同時に
百日ぜきワクチン（Bordetella Pertussis，２×
1010個／ml、千葉県血清研究所）を１ml／ラツト
腹腔内投与した。感作12日後、エーテル麻酔下で
後大動脈より採血し、血清を分離して−80℃で保
存した。 PCA反応 ウイスター系雄性ラツト（体重180〜210ｇ）を
１群４匹として用いた。背部を除毛し、生理食塩
水で32倍に希釈した抗血清を背部皮内の４ケ所に
0.05mlづつ注射した。48時間後、生理食塩水に溶
解した卵白アルブミン（２mg／ml）とエバンスブ
ル−（10mg／ml）との等量混液を１mlラツト尾静
脈内注射し、30分後エーテル麻酔下で放血到死さ
せ、背部をはく離した。色素漏出した青染円の面
積を測定し、対照群と比較して抑制率（％）を求
めた。 被検化合物は0.2％ツイーン80を含む2.5％アラ
ビアビム水溶液に懸濁したものを0.5ml／100ｇ体
重の割合で抗原注射１時間前に経口投与した。な
お、対照薬のトラニラストは抗原注射30分前に経
口投与した。表３に代表的化合物のPCA反応に
対する抑制作用を示す。この結果から、本発明に
よる化合物はPCA反応を強く抑制することが分
る。 【表】 チロシンキナーゼは発癌機構に関与しているこ
とが知られており、チロシンキナーゼ阻害剤は制
癌剤あるいは発癌防止剤として有用である可能性
を示唆している。 本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作
用は、S.Cohenらのチロシンキナーゼ活性測定法
〔ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（J.Biol.Chem.），257，1523（1982）〕を
参考として測定した。 ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−431を牛胎児血清10
％、ストレプトマイシン（50μｇ／ml）、ペニシ
リンＧ（50国際単位／ml）及びカナマイシン
（50μｇ／ml）を含有するダルベツコ変法イーグ
ル培地〔日水製薬(株)〕中、37℃ ５％ CO2条件
下で培養した。得られた細胞を上記のコーエンら
の方法に準じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体
−チロシンキナーゼ複合体を含有する膜標品（以
下、膜標品と略記する）を得た。この膜標品を可
溶化すことなく以下の測定に用いた。 Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジン−
N′−２−エタンスルホン酸緩衝液（20mM，PH
7.4）、MnCl2（1mM）、牛血清アルブミン（7.5μ
ｇ）、膜標品（蛋白として10μｇ）にDMSOに溶
解した試料を加え、０℃、５分間インキユベーシ
ヨン後、上皮細胞増殖因子（以下、EGFと略記
する）（100nｇ）を加え、０℃、15分間インキユ
ベーシヨンした。次いで、〔γ−32ｐ〕ATP
（3000Ci／mmol，0.1μCi）を添加し、最終70μ
とし、更に０℃、15分間インキユベーシヨン後反
応液50μをワツトマン3MMろ紙に染み込ませ
た後、直ちに10％トリクロロ酢酸−10mMピロリ
ン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ろ紙を
同液で十分に洗浄し、次いでエタノール洗浄後、
乾燥し、液体シンチレーシヨン・カウンターを用
いてろ紙に残存する放射能を測定し、この値をＡ
とした。同時に対照として、EGFを添加しない
反応、試料を添加しない反応、及びEGFと試料
とを添加しない反応を行い、同様の測定を行な
い、各Ｂ，Ｃ及びＤとした。チロシンキナーゼ阻
害率は、下記の式により求めた。 阻害率（％）＝（Ｃ−Ｄ）−（Ａ−Ｂ）／Ｃ−Ｄ×10
0 表４に代表的化合物のチロシンキナーゼ阻害作
用を示す。この結果から、本発明による化合物は
チロシンキナーゼを強く阻害することが分る。 【表】 急性毒性 ICB系雌性マウス（体重23〜26ｇ）を用い、１
群６匹とした。化合物（）〜（）を0.2
％ツイーン80を含む2.5％アラビアゴム水溶液に
懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投
与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察
して、死亡例／供試例数を求め、50％致死量
LD50（mg／Kg）を推定した。その結果、本発明の
化合物（）〜（）は1000mg／Kg投与でも
死亡例が観察されず、化合物（）〜（）
のLD50は1000mg／Kg以上であると推定され、低
毒性であることが分つた。 調剤および投与量 本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが
できる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、
細粒剤、シロツプ剤、挫薬、軟膏剤、注射剤等を
挙げる事ができる。本発明による抗アレルギー剤
またはチロシンキナーゼ阻害剤の製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するた
めに適した有機または無機の固体または液体の、
通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具
体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポ
リアルキレングリコールがある。製剤中の担体に
対する本発明による抗アレルギー剤またはチロシ
ンキナーゼ阻害剤の割合は0.2〜100％の間で変化
させることができる。また、本発明による抗アレ
ルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、これ
と両立性の他の抗アケルギー剤、チロシンキナー
ゼ阻害剤その他の医薬を含むことができる。この
場合、本発明の抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤がその製剤中の主成分でなくてもよ
いことはいうまでもない。 本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その
具体的な値は医師の判断で決定されるべきである
が、一般に成人１日当り10mg〜10ｇ、好ましくは
20mg〜５ｇ程度で投与されるのが普通であろう。
なお、本発明の抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ま
しくは３mg〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与
することができる。 （実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。 実施例１ 化合物の合成 水素化ナトリウム3.00ｇを乾燥ベンゼン70mgに
懸濁し、窒素雰囲気下、Ｎ−アセチルピロリドン
3.17ｇと４−ベンジルオキシ−３，５−ジイソプ
ロピルベンズアルデヒド7.40ｇを乾燥ベンゼン70
mlに溶解した溶液を室温には滴下した。50℃に加
熱し、一夜攪拌した。冷却後、メタノールを加え
過剰量の水酸化ナトリウムを分解し、水50mlを加
え、6N硫酸で酸性とした。クロロホルム−エタ
ノール混合溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を留去し
た後、残渣を酢酸エチルより晶析し、化合物を
3.83ｇ得た。 実施例２ 化合物の合成 実施例１で得た化合物をエタール60mlに懸濁
し、５％Pd−C940mgを加え、室温常圧下で４時
間水素を通気した。触媒を別後、液を濃縮乾
固し、酢酸エチルより晶析し、化合物を1.90ｇ
得た。 実施例３ 化合物の合成 ４−ターシヤリーブチルジメチルシロキシ−
３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド3.20ｇ
と１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジオン
1.98ｇをＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）
20mlに溶解し、トリエチルアミン1.01ｇを加え、
100℃に加熱し５時間攪拌した。冷却後、酢酸３
mlを加え、室温にて30分間攪拌の後、反応溶液を
水50mlに注ぎ入れ、これより、クロロホルムで抽
出した。抽出液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルを担体としたカラムクロマトグラフイーにか
け、クロロホルムで溶出し、目的物を含む画分を
濃縮乾固したのち、酢酸エチル−ヘキサンの混合
溶媒より晶析し、化合物を520mg得た。 実施例４ 化合物の合成 実施例３で得た化合物344mgをDMF2mlに溶
解し、抱水ヒドラジン125mgのDMF溶液（１ml）
を氷溶上で加え、室温に昇温し、１時間攪拌し
た。反応溶液に、徐々に水を加え、生成した結晶
を別、水洗し、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒より晶析し、化合物を215mg得た。 実施例５ 化合物の合成 水素化ナトリウム400mgを乾燥テリラヒドロフ
ラン（THF）10mlに懸濁し、窒素雰囲気下、室
温で４−ターシヤリーブチルジメチルシロキシ−
３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド640mg
と１，３−ジアセチル−４−メチル−２，５−ピ
ペラジオン424mgのTHF溶液10mlを加え、室温で
1.5時間攪拌した。メタノールを加え過剰量の水
素化ナトリウムを分解した後、水20mlを加え、
6N硫酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液の溶媒を留去した後、残渣を薄層クロ
マトグラフイーにより精製し、５−（４−ターシ
ヤリーブチルジメチルシロキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３−メチル−２，５−
ピペラジオンを得た。これをTHF10mlに溶解し、
フツ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
1MTHF溶液２mlを加え15分間攪拌した。6N硫
酸で中和後、水洗し、クロロホルム層を濃縮、乾
固し、残渣を酢酸エチルより晶析し、化合物を
233mg得た。 実施例６ 化合物の合成 H.Lehrらの方法〔ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（Ｊ，Org.Chem.），６，
136（1963）〕に従つて合成した３−チオモルホリ
ノン−１，１−ジオキシド447mgと３，５−ジイ
ソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
618mgをベンゼンに懸濁し、ピペリジン0.045ml、
酢酸0.135mlを加え、デイーン−スターク装置を
用い生成する水を除去しながら８時間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を別し、液に水を加えた
後、クロロホルムで抽出した。抽出液の溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフイーにかけ、クロロホルム−エタノー
ル（９：１，ｖ／ｖ）混合溶媒で溶出し、目的物
を含む画分を濃縮乾固し、化合物を450mg得た。 実施例７ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド5.15ｇとトリフエニルホスホラニリ
デンスクシニイミド10.78ｇをジメチルスルホキ
シド50mlに溶解し、80℃に加熱し、５時間攪拌し
た。冷却後、反応混合物を水400mlに注ぎ入れ、
クロロホルムで抽出した。抽出液の溶媒を留去
し、残渣をエタノールより晶析し、化合物を
3.40ｇ得た。 実施例８ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド6.18
ｇとヒダントイン4.50ｇをエタノール−水（４：
1.v／ｖ）の混合溶媒50mlに懸濁し、エタノール
アミン3.56mlを加え、12時間加熱還流した。冷却
後、反応溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗した。酢酸エチル層の酢酸エチルを留去
し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフイーにかけ、クロロホルム−エタノール
（６：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出した。目的
物を含む画分の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンの混合溶媒より晶析し、化合物を
4.91ｇ得た。 実施例９ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド4.12ｇとバルビツール酸2.56ｇをエ
タノールに懸濁し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6ml
を加え、デイーン−スターク装置を用い生成する
水を除去しながら4.5時間加熱還流した。冷却後、
反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液の溶媒を留去し、残渣をメタノール−エタ
ノール混合溶媒より晶析し、化合物を1.2ｇ得
た。 実施例10 化合物の合成 V.H.Wallingfordらの方法〔ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー（J.
Am.Chem.Soc.），67，522（1945）〕に従つて合成
した２，４−オキサゾリジノン2.02ｇと３，５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンアルデヒド
4.12ｇを酢酸40mlに溶解し、酢酸ナトリウム3.32
ｇを加え、100℃に加熱し、12時間攪拌した。冷
却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を担体とするカラムクロマトグラフイーにかけ、
酢酸エチル−ヘキサン（３：５，ｖ／ｖ）の混合
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を濃縮乾固
し、化合物を200mg得た。 実施例11 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド10.3ｇと２，４−チアゾリジンジオ
ン5.93ｇを酢酸100mlに溶解し、酢酸ナトリウム
8.3ｇを加え、６時間加熱還流した。冷却後、溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム−エタノール混
合溶媒に溶解し、水洗した。溶媒を留去し、残渣
をベンゼンより晶析し、化合物を11ｇ得た。 実施例12 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
アルデヒド6.19ｇとチオヒダントイン3.49ｇを酢
酸60mlに溶解し、酢酸ナトリウム4.98ｇを加え、
16時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフイーにかけ、クロロホルムで溶出した。
目的物を含む画分を濃縮乾固し、ベンゼンより晶
析し、化合物を4.97ｇ得た。 実施例13 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド4.12ｇとローダニン2.67ｇを酢酸40
mlに懸濁し、酢酸ナトリウム3.32ｇを加え、４時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮乾固し、ト
ルエンより晶析し、化合物を５ｇ得た。 実施例14 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇとクレアチニン1.70ｇを無水
酢酸50mlに懸濁し、酢酸ナトリウム2.56ｇを加
え、90℃に加熱し、一夜攪拌した。冷却後、溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムで溶解し、水洗
後、濃縮、乾固し、シリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出、濃縮
し、５−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロ
ピルベンジリデン）−３−アセチル−２−イミノ
−１−メチル−４−イミダゾリノン770mgを得た。
これをエタノール80mlに懸濁させ、20％水酸化ナ
トリウム溶液0.8mlを加え、室温にて一夜攪拌し
た。3N塩酸により酸性とした後、クロロホルム
にて抽出し、抽出液を濃縮後、シリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイーにかけ、酢酸エ
チル−ヘキサン（３：５，ｖ／ｖ）の混合溶媒に
より溶出し、目的とする化合物を含む画分を濃縮
し、ベンゼンより晶析し、化合物を153mg得
た。 実施例15 化合物の合成 ５−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピ
ルベンジリデン）−３−アセチル−２−イミノ−
１−メチル−４−イミダゾリノン764mgをDMF9
mlに溶解し、抱水ヒドラジン250mgのDMF1ml溶
液を室温で加え、１時間攪拌した。反応混合液に
水を加え、析出した結晶を別、水洗し、白色結
晶540mgを得た。得られた結晶をメタノール20ml
に懸濁させ、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4ml
を加え、室温にて４時間攪拌した。3N塩酸にて
中和後、水を加え、析出した結晶を別し、水洗
後、乾燥した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒より晶析し、化合物を230mg得
た。 実施例16 化合物の合成 水素化ナトリウム1.80ｇを乾燥THF20mlに懸
濁し、Ｎ−アセチルクレアチニン2.32ｇと４−ベ
ンジルオキシ−３，５−ジイソプロピルベンズア
ルデヒド4.44ｇのTHF80ml溶液を室温にて徐々
に滴下した。滴下終了後、２時間加熱還流し、冷
却後、メタノールを加え、過剰量の水素化ナトリ
ウムを分解し、更に水40mlを加え、6N硫酸にて
中和後、クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽
出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロ
ホルム−エタノール（６：１，ｖ／ｖ）混合溶媒
で溶出し、目的物を含む画分を濃縮乾固し、化合
物を870mg得た。 実施例17 化合物の合成 A.Michaellisらの方法〔ベリヒテ・デアー・ド
イチエン・セミツシエン・ゲゼルシヤフト（Ber.
deut.Chem.Ges.），25，1502（1892）〕に従い合成
した１−フエニル−３，５−ピラゾリジノン1.23
ｇと３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド1.44ｇをエタノール20mlに溶解
し、ピペリジン６滴を加え、４時間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、生成した結晶を
別、洗浄した。エタノールより晶析すると化合
物が1.5ｇ得られた。 実施例18 化合物の合成 実施例12で得た化合物1.93ｇをエタノール
50mlに溶解し、モルホリン1.04ｇを加え、５時間
加熱還流した。冷却後、生成した結晶を別し、
エタノールより晶析し、化合物を1.9ｇ得た。 実施例19 化合物の合成 α−ベンゾイルアミノ−３，５−ジイソプロピ
ル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド916mgを酢酸
10mlに溶解し、酢酸ナトリウム40mgを加え、100
℃に加熱し、一夜攪拌した。冷却後、溶媒を留去
し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮
し、薄層クロマトグラフイーにより精製し、化合
物を360mg得た。 実施例20 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇと３−メチル−１−フエニル
−５−ピラゾロン2.85ｇを酢酸150mlに溶解し、
酢酸ナトリウム15mg、無水酢酸15滴を加え、２時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗後、クロロホルムを
留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムク
ロマトグラフイーにかけ、クロロホルムで溶出
し、目的化合物を含む画分を濃縮乾固した後、ベ
ンゼンより晶析し、化合物を450mg得た。 実施例21 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇと２−オキシインドール2.06
ｇをベンゼンに溶解し、ピペリジン0.2mlと酢酸
0.6mlを加え、デイーン−スターク装置を用い、
生成する水を除去しながら２時間加熱還流した。
冷却後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルエステ
ルより晶析し、化合物3.0ｇを得た。 実施例22 化合物の合成 H.Lehrらの方法〔ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.），６，136
（1963）〕に従つて合成したベンゾ−３−チオモル
ホリノン−１，１−ジオキシド591mgと３，５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド618mgをベンゼン30mlに懸濁し、ピペリジン
0.045mlと酢酸0.135mlを加え、デイーン−スター
ク装置を用いて、生成する水を除去しながら4.5
時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮し、残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
イーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（３：５，
ｖ／ｖ）の混合溶媒により溶出し、目的物を含む
画分を濃縮乾固し、化合物を420mg得た。
ゼ阻害作用を有し、また多くの有機化合物の中間
体として有用な３，５−ジイソプロピルベンジリ
デン複素環式化合物並びにその造塩可能なものの
塩及びこれを有効成分とする抗アレルギー剤並び
にチロシンキナーゼ阻害剤に関するものである。 （従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物
であり、本発明者らにより初めて合成されたもの
である。 （発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による前記一般式(1)で表
わされる新規３，５−ジイソプロピルベンジリデ
ン複素環式化合物が多く有機化合物の中間体とし
て有用であり、かつそれ自体抗アレルギー作用並
びにチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見
出し本発明を完成した。 （問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式(1)で表
わされる。 【化】 〔式中、R1は水素またはベンジル基を表わし、
R2は水素、COR3（R3は水素またはC1〜C3のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基またはフエ
ニル基を表わし、Ｘは【式】【式】 【式】【式】（R4は水素またはC1〜C3の アルキル基を示す）で表わされる基または
【式】を表わし、Ｙは−CH2−、−CH2SO2 −、【式】、−CONH−、【式】（R5は水 素またはC1〜C3のアルキル基を示す）で表わさ
れる基、−NHCO−、酸素原子または硫黄原子を
表わし、あるいはＸ−Ｙは【式】または 【式】（R6は水素、C1〜C3のアルキル基、 モルホリノ基またはフエニル基を示す）で表わさ
れる基、【式】または【式】を 表わす。〕 本発明による一般式(1)で表わされる化合物のう
ちR1が水素である化合物は、塩基と塩を形成す
ることが可能であり、本発明による化合物の塩と
しては、本発明の化合物と塩基から造塩可能な任
意のものが対象となる。具体的には、例えば(1)金
属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属、ア
ルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)アミン
塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン、アニ
リン、ピリジン等との塩がある。これらの塩を抗
アレルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤とし
て使用する場合には生理的に許容されるものを選
ぶべきである。 本発明による化合物の代表例を挙げれば表１の
ようになる。 【表】 【表】 【表】 【表】 本発明の一般式(1)で表わされる化合物を合成す
る方法には、次の様なものが挙げられる、例え
ば、 (1) 一般式の(1)で表わされる化合物のうち、一般
式(2) 【化】 ｛R1は前記に同じ、R7は水素またはCOR3
（R3は前記に同じ）で表わされるアシル基を示
す｝で表わされる化合物はH.Zimmerらの方法
〔ジヤーナル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケ
ミストリー（J.Het.Chem.），２，171（1965）〕
に従つて４−ベンジルオキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンズアルデヒドとＮ−アシルピロリ
ドンとを水素化ナトリウム、水素化カリウム等
のアルカリ金属水素化物存在下に反応させるこ
とにより、３−（４−ベンジルオキシ−３，５
−ジイソプロピルベンジリデン）ピロリドンを
得、必要があれば得られた化合物をパラジウム
炭素等を触媒とする接触還元に付することによ
りR1が水素である化合物を得ることが出来る。
更にR7がCOR3（R3は前記に同じ）で表わされ
るアシル基である化合物を得るには上記の方法
により得られたR7が水素である一般式(2)で表
わされる化合物をR3COOH（R3は前記に同じ）
で表わされる有機酸、（R8CO）2Ｏ（R8はC1〜C3
のアルキル基を示す）で表わされる有機酸無水
物またはR8COZ（R8は前記に同じ、Ｚはハロゲ
ン原子を示す）で表わされる有機酸ハライドを
用いてＮ−アシル化することにより合成され
る。R1とR7とが同時に水素である一般式(2)で
表わされる化合物のＮ−アシル化反応を行なう
際に、フエニル基の４位水酸基をも同時にアシ
ル化された場合には、反応生成物を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて加水
分解し、４位アシル基を脱離すればよい。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式
(3) 【化】 ｛ここで、R1，R2は前記に同じ、X1は−
CH2−、【式】【式】【式】または 【式】を表わし、Y1は−CH2−、【式】 （R5は水素またはC1〜C3のアルキル基を示す）
で表わされる基、【式】−NHCO−，− CH2SO2−、酸素原子または硫黄原子を表わ
し、X1−Y1は前記Ｘ−Ｙに同じ｝で表わされ
る化合物は、一般式(4) 【化】 （R1は前記に同じ）で表わされるベンズア
ルデヒドと、一般式(5) 【化】 （R2，X1，Y1およびX1−Y1は前記に同じ）
で表わされる化合物とを無触媒下に、あるいは
酸または塩基を触媒として縮合することにより
合成することが出来る。 触媒として用いる酸としては酢酸、プロピオ
ン酸等の有機酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸、三フ
ツ化ホウ素等のルイス酸を挙げることが出来
る。触媒として用いることが出来る塩基として
は、モノエタノールアミン、ピペリジン、ピロ
リジン、モルホリン、ピリジン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデク−７−エン
（以下、DBUと略記する）等の有機塩基；酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカリ
金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロ
ピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアル
カリ金属アルコラート；水素化ナトリウム、水
素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げ
られる。反応溶媒としてはメタノール、エタノ
ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類；酢酸等の有機酸
類；無水酢酸等の有機酸無水物類等が挙げられ
る。有機酸無水物を用い、フエニル基の４位水
酸基がアシル化された場合には、反応生成物を
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を
用いて加水分解し、脱アシル化すればよい。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ） で表わされる化合物はE.Hedeyaらの方法〔テ
トラヘドロン（Tetrahedron），24，2241
（1968）〕に従つて合成した一般式 【化】 （R9は水素またはフエニル基を表わす） で表わされる化合物と前述の一般式(4)で表わさ
れるベンズアルデヒドとを反応させて、一般式 【化】 （R1およびR9は前記に同じ） で表わされる化合物を得、必要に応じてR9が
水素である化合物をR3COOH（R3は前記に同
じ）で表わされる有機酸、（R3CO）2Ｏ（R8は前
記に同じ）で表わされる有機酸無水物または
R8COZ（R8およびＺは前記に同じ）で表わされ
る有機酸ハライドを用いてＮ−アシル化するこ
とにより合成される。Ｎ−アシル化反応を行な
う際に同時にフエニル基の４位水酸基をも同時
にアシル化された場合には、反応主成物を水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い
て加水分解し、４位アシル基を脱離すればよ
い。 (4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ） で表わされる化合物は、エルレンマイヤーのア
ズラクトン合成法に従つて合成した一般式 【化】 （R1は前記に同じ）で表わされる化合物に
R10NH2（R10は水素またはフエニル基を表わ
す）をB.R.Pandyらの方法〔フアーマコロジー
（Pharmacology），16，344（1978）〕に従つて
反応させることによつて合成することが出来
る。また、一般式 【化】 （R1は前記に同じ、R11は水素またはフエニ
ル基を表わす）で表わされる化合物を酢酸溶媒
中で酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム存在下
に反応させることによつて合成することが出来
る。R2がCOR3（R3は前記に同じ）であるアシ
ル基である化合物を得るには合成法(1)，(2)，(3)
で述べたアシル化法を用いればよい。 (5) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、一般式 【化】 （R1，R2およびR4は前記に同じ）で表わさ
れる化合物は次の様な方法により合成される。 (a) C.Gallinaらの方法〔テトラヘドロン・レ
ターズ（Tetrahedron Letters），1135
（1973）〕に従つて、一般式(6) 【化】 （R12はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリン基を表わす）で表わされ
るベンズアルデヒドと一般式 【化】 （R2およびR4は前記に同じ、R13は水素ま
たはアルキル基を表わす）で表わされる化合
物とをトリエチルアミン、DBU等の有機塩
基；ナトリウムメチラート、カリウムエチラ
ート、カリウムターシヤリーブチラート等の
アルカリ金属アルコラート；水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化
物存在下に反応させ、一般式 【化】 〔R2およびR4は前記に同じ、R14は水素、
ベンジル基またはターシヤリーブチルジメチ
ルシリル基を表わす〕で表わされる化合物を
得、R14がターシヤリーブチルジメチルシリ
ル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム等を用いて脱離し、更に必要
に応じてR2のアシル基を水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物ま
たはヒドラジン、DBU等の有機塩基を用い
て加水分解除去することにより合成すること
が出来る。 (b) C.Shinらの方法〔プレテイン・オブ・ケミ
カル・ソサイアテイー・オブ・ジヤパン
（Bull.Chem.Soc.Japan），46，3876（1973）〕
に従い、一般式 【化】 （R15はベンジル基またはターシヤーブチ
ルジメチルシリル基を表わし、R16は低級ア
ルキル基を表わし、Z1はハロゲン原子を表わ
す）で表わされる化合物をR17NH2（R17は水
素またはフエニル基を表わす）で表わされる
化合物と反応させ、一般式 【化】 （R15はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリル基を表わし、R17は水素
またはフエニル基を表わす）で表わされる化
合物を得、R15がターシヤリーブチルジメチ
ルシリル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム等を用いて脱離除去す
ることにより合成出来る。また、R17が水素
である化合物はターシヤリーブチルジメチル
シリル基を脱離する前にR3COOH（R3は前記
に同じ）で表わされる有機酸、（R8CO）2Ｏ
（R8は前記に同じ）で表わされる有機酸無水
物またはR8COZ（R8およびＺは前記に同じ）
で表わされる有機酸ハライドを用いてＮ−ア
シル化後、ターシヤリーブチルジメチルシリ
ル基を脱離することにより、R2がCOR3（R3
は前記に同じ）である化合物へ誘導すること
が出来る。 (c) B.W.Dominyらの方法〔ジヤーナル・オ
ブ・オルガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.），34，2013（1969）〕に従い、下記一
般式 【化】 （R18はベンジル基またはターシヤリーブ
チルジメチルシリル基を表わし、R19は低級
アルキル基を表わす）で表わされる化合物を
（R20CO）2Ｏ（R20は低級アルキル基を表わす）
で表わされる有機酸無水物存在下に反応させ
ることにより、一般式 【化】 （R18は前記に同じ）で表わされる化合物
を得、R18がターシヤリーブチルジメチルシ
リル基である場合にはフツ化テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム等を用いて脱離し、更にピ
ペラジン環内のＮ−アシル基はアニリン、ヒ
ドラジン等の有機塩基または水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の無機塩基を用いて脱
離すればよい。 (6) 下記の一般式 【化】 （R1およびR2が前記に同じ）で表わされる
化合物は、合成法(2)に述べた方法により得られ
る一般式 【化】 （R1およびR2は前記に同じ）で表わされる
化合物とモルホリンとを反応させることにより
得ることが出来る。 本発明による前記一般式(1)で表わされる３，５
−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物及
びその造塩可能なものの塩は抗アレルギー剤並び
にチロシンキナーゼ阻害剤として有効である。 抗アレルギー作用はモルモツト肺切片を用いる
SRS−Ａ（Slow reacting substance of
anaphylaxis）生合成または遊離抑制試験あるい
は受動的皮膚アナフイラキシー（PCA）反応抑
制試験により明らかにした。 (i) SRS−Ａ生合成または遊離抑制作用 江田らの方法〔日本薬理学会誌、66，194
（1970）〕およびコーノーワタナベらの方法〔ジヤ
ーナル・オブ・イムノロジイ（J.Immunology），
125，946（1980）〕に準じて、SRS−Ａ生合成また
は遊離抑制作用を調べた。 ハートレイ系雄性モルモツト（体重350〜450
ｇ）の臀筋肉及び腹腔内に卵白アルブミン溶液
（100mg／ml）各１mlを１回注射して感作し、注射
４週間後に放血到死せしめ、直ちに右心室より冷
タイロイド液を注入して肺を灌流し、血液を除い
た。肺を２mm以下の細片とし、500mgずつをタイ
ロイド液4.84mlの入つた各試験管に入れた。これ
にジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した
被検化合物0.01mlを加え、37℃で10分間インキユ
ベート後、更に卵白アルブミン溶液（10mg／ml）
0.15mlを加え、37℃で20分間インキユベートし
た。対照にはDMSOを加えて同様に反応させた。
インキユベート後、反応液をガーゼで過し、
液中のSRS−Ａを定量した。 SRS−Ａの定量は、モルモツト回腸を用いたマ
グヌス法により行なつた。即ち、タイロイド液
（31℃、空気通気）を満した10mlのマグヌス管に
モルモツト摘出回腸（長さ：２〜３cm）を懸垂
し、ヒスタミン（0.1μｇ／ml）による収縮反応が
一定となつたのち、1μMアトロピン及び1μMピ
リラミン存在下で上記の反応液中のSRS−Ａを
測定した。抑制率（％）は対照による収縮高を
100として求めた。 表２に代表的化合物のSRS−Ａ生合成・遊離抑
制作用を示す。この結果から、本発明による一般
式(1)で表わされる化合物はSRS−Ａ生合成・遊離
を強く抑制することが分る。なお化合物番号は表
１の化合物番号に対応したものである。 【表】 (ii) ラツト同種受動皮膚アナフイラキシー
（PCA）に対する抑制作用 抗血清の作製はI.Motaの方法〔イムノロジイ
（Immunology），７，681（1964）〕、PCA反応は丸
山らの方法〔日本薬理学会誌、74，179（1978）〕
に準拠して行なつた。 抗血清の作製 卵白アルブミン溶液（２mg／ml）をウイスター
系雄性ラツト（体重200〜260ｇ）の両大腿部に
0.5ml／100ｇ体重の割合で筋肉内注射し、同時に
百日ぜきワクチン（Bordetella Pertussis，２×
1010個／ml、千葉県血清研究所）を１ml／ラツト
腹腔内投与した。感作12日後、エーテル麻酔下で
後大動脈より採血し、血清を分離して−80℃で保
存した。 PCA反応 ウイスター系雄性ラツト（体重180〜210ｇ）を
１群４匹として用いた。背部を除毛し、生理食塩
水で32倍に希釈した抗血清を背部皮内の４ケ所に
0.05mlづつ注射した。48時間後、生理食塩水に溶
解した卵白アルブミン（２mg／ml）とエバンスブ
ル−（10mg／ml）との等量混液を１mlラツト尾静
脈内注射し、30分後エーテル麻酔下で放血到死さ
せ、背部をはく離した。色素漏出した青染円の面
積を測定し、対照群と比較して抑制率（％）を求
めた。 被検化合物は0.2％ツイーン80を含む2.5％アラ
ビアビム水溶液に懸濁したものを0.5ml／100ｇ体
重の割合で抗原注射１時間前に経口投与した。な
お、対照薬のトラニラストは抗原注射30分前に経
口投与した。表３に代表的化合物のPCA反応に
対する抑制作用を示す。この結果から、本発明に
よる化合物はPCA反応を強く抑制することが分
る。 【表】 チロシンキナーゼは発癌機構に関与しているこ
とが知られており、チロシンキナーゼ阻害剤は制
癌剤あるいは発癌防止剤として有用である可能性
を示唆している。 本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作
用は、S.Cohenらのチロシンキナーゼ活性測定法
〔ザ・ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー（J.Biol.Chem.），257，1523（1982）〕を
参考として測定した。 ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−431を牛胎児血清10
％、ストレプトマイシン（50μｇ／ml）、ペニシ
リンＧ（50国際単位／ml）及びカナマイシン
（50μｇ／ml）を含有するダルベツコ変法イーグ
ル培地〔日水製薬(株)〕中、37℃ ５％ CO2条件
下で培養した。得られた細胞を上記のコーエンら
の方法に準じて処理し、上皮細胞増殖因子受容体
−チロシンキナーゼ複合体を含有する膜標品（以
下、膜標品と略記する）を得た。この膜標品を可
溶化すことなく以下の測定に用いた。 Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジン−
N′−２−エタンスルホン酸緩衝液（20mM，PH
7.4）、MnCl2（1mM）、牛血清アルブミン（7.5μ
ｇ）、膜標品（蛋白として10μｇ）にDMSOに溶
解した試料を加え、０℃、５分間インキユベーシ
ヨン後、上皮細胞増殖因子（以下、EGFと略記
する）（100nｇ）を加え、０℃、15分間インキユ
ベーシヨンした。次いで、〔γ−32ｐ〕ATP
（3000Ci／mmol，0.1μCi）を添加し、最終70μ
とし、更に０℃、15分間インキユベーシヨン後反
応液50μをワツトマン3MMろ紙に染み込ませ
た後、直ちに10％トリクロロ酢酸−10mMピロリ
ン酸ナトリウム水溶液で反応を停止した。ろ紙を
同液で十分に洗浄し、次いでエタノール洗浄後、
乾燥し、液体シンチレーシヨン・カウンターを用
いてろ紙に残存する放射能を測定し、この値をＡ
とした。同時に対照として、EGFを添加しない
反応、試料を添加しない反応、及びEGFと試料
とを添加しない反応を行い、同様の測定を行な
い、各Ｂ，Ｃ及びＤとした。チロシンキナーゼ阻
害率は、下記の式により求めた。 阻害率（％）＝（Ｃ−Ｄ）−（Ａ−Ｂ）／Ｃ−Ｄ×10
0 表４に代表的化合物のチロシンキナーゼ阻害作
用を示す。この結果から、本発明による化合物は
チロシンキナーゼを強く阻害することが分る。 【表】 急性毒性 ICB系雌性マウス（体重23〜26ｇ）を用い、１
群６匹とした。化合物（）〜（）を0.2
％ツイーン80を含む2.5％アラビアゴム水溶液に
懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合で経口投
与した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察
して、死亡例／供試例数を求め、50％致死量
LD50（mg／Kg）を推定した。その結果、本発明の
化合物（）〜（）は1000mg／Kg投与でも
死亡例が観察されず、化合物（）〜（）
のLD50は1000mg／Kg以上であると推定され、低
毒性であることが分つた。 調剤および投与量 本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことが
できる。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、
細粒剤、シロツプ剤、挫薬、軟膏剤、注射剤等を
挙げる事ができる。本発明による抗アレルギー剤
またはチロシンキナーゼ阻害剤の製剤の担体とし
ては、経口、経腸、その他非経口的に投与するた
めに適した有機または無機の固体または液体の、
通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具
体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、
乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポ
リアルキレングリコールがある。製剤中の担体に
対する本発明による抗アレルギー剤またはチロシ
ンキナーゼ阻害剤の割合は0.2〜100％の間で変化
させることができる。また、本発明による抗アレ
ルギー剤またはチロシンキナーゼ阻害剤は、これ
と両立性の他の抗アケルギー剤、チロシンキナー
ゼ阻害剤その他の医薬を含むことができる。この
場合、本発明の抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤がその製剤中の主成分でなくてもよ
いことはいうまでもない。 本発明による抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成される投与量で投与される。その
具体的な値は医師の判断で決定されるべきである
が、一般に成人１日当り10mg〜10ｇ、好ましくは
20mg〜５ｇ程度で投与されるのが普通であろう。
なお、本発明の抗アレルギー剤またはチロシンキ
ナーゼ阻害剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ま
しくは３mg〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与
することができる。 （実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制
限するものではない。 実施例１ 化合物の合成 水素化ナトリウム3.00ｇを乾燥ベンゼン70mgに
懸濁し、窒素雰囲気下、Ｎ−アセチルピロリドン
3.17ｇと４−ベンジルオキシ−３，５−ジイソプ
ロピルベンズアルデヒド7.40ｇを乾燥ベンゼン70
mlに溶解した溶液を室温には滴下した。50℃に加
熱し、一夜攪拌した。冷却後、メタノールを加え
過剰量の水酸化ナトリウムを分解し、水50mlを加
え、6N硫酸で酸性とした。クロロホルム−エタ
ノール混合溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を留去し
た後、残渣を酢酸エチルより晶析し、化合物を
3.83ｇ得た。 実施例２ 化合物の合成 実施例１で得た化合物をエタール60mlに懸濁
し、５％Pd−C940mgを加え、室温常圧下で４時
間水素を通気した。触媒を別後、液を濃縮乾
固し、酢酸エチルより晶析し、化合物を1.90ｇ
得た。 実施例３ 化合物の合成 ４−ターシヤリーブチルジメチルシロキシ−
３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド3.20ｇ
と１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジオン
1.98ｇをＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）
20mlに溶解し、トリエチルアミン1.01ｇを加え、
100℃に加熱し５時間攪拌した。冷却後、酢酸３
mlを加え、室温にて30分間攪拌の後、反応溶液を
水50mlに注ぎ入れ、これより、クロロホルムで抽
出した。抽出液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルを担体としたカラムクロマトグラフイーにか
け、クロロホルムで溶出し、目的物を含む画分を
濃縮乾固したのち、酢酸エチル−ヘキサンの混合
溶媒より晶析し、化合物を520mg得た。 実施例４ 化合物の合成 実施例３で得た化合物344mgをDMF2mlに溶
解し、抱水ヒドラジン125mgのDMF溶液（１ml）
を氷溶上で加え、室温に昇温し、１時間攪拌し
た。反応溶液に、徐々に水を加え、生成した結晶
を別、水洗し、酢酸エチル−ヘキサンの混合溶
媒より晶析し、化合物を215mg得た。 実施例５ 化合物の合成 水素化ナトリウム400mgを乾燥テリラヒドロフ
ラン（THF）10mlに懸濁し、窒素雰囲気下、室
温で４−ターシヤリーブチルジメチルシロキシ−
３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド640mg
と１，３−ジアセチル−４−メチル−２，５−ピ
ペラジオン424mgのTHF溶液10mlを加え、室温で
1.5時間攪拌した。メタノールを加え過剰量の水
素化ナトリウムを分解した後、水20mlを加え、
6N硫酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出し
た。抽出液の溶媒を留去した後、残渣を薄層クロ
マトグラフイーにより精製し、５−（４−ターシ
ヤリーブチルジメチルシロキシ−３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン）−３−メチル−２，５−
ピペラジオンを得た。これをTHF10mlに溶解し、
フツ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの
1MTHF溶液２mlを加え15分間攪拌した。6N硫
酸で中和後、水洗し、クロロホルム層を濃縮、乾
固し、残渣を酢酸エチルより晶析し、化合物を
233mg得た。 実施例６ 化合物の合成 H.Lehrらの方法〔ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（Ｊ，Org.Chem.），６，
136（1963）〕に従つて合成した３−チオモルホリ
ノン−１，１−ジオキシド447mgと３，５−ジイ
ソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
618mgをベンゼンに懸濁し、ピペリジン0.045ml、
酢酸0.135mlを加え、デイーン−スターク装置を
用い生成する水を除去しながら８時間加熱還流し
た。冷却後、不溶物を別し、液に水を加えた
後、クロロホルムで抽出した。抽出液の溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロ
マトグラフイーにかけ、クロロホルム−エタノー
ル（９：１，ｖ／ｖ）混合溶媒で溶出し、目的物
を含む画分を濃縮乾固し、化合物を450mg得た。 実施例７ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド5.15ｇとトリフエニルホスホラニリ
デンスクシニイミド10.78ｇをジメチルスルホキ
シド50mlに溶解し、80℃に加熱し、５時間攪拌し
た。冷却後、反応混合物を水400mlに注ぎ入れ、
クロロホルムで抽出した。抽出液の溶媒を留去
し、残渣をエタノールより晶析し、化合物を
3.40ｇ得た。 実施例８ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド6.18
ｇとヒダントイン4.50ｇをエタノール−水（４：
1.v／ｖ）の混合溶媒50mlに懸濁し、エタノール
アミン3.56mlを加え、12時間加熱還流した。冷却
後、反応溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、水洗した。酢酸エチル層の酢酸エチルを留去
し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフイーにかけ、クロロホルム−エタノール
（６：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出した。目的
物を含む画分の溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンの混合溶媒より晶析し、化合物を
4.91ｇ得た。 実施例９ 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド4.12ｇとバルビツール酸2.56ｇをエ
タノールに懸濁し、ピペリジン0.2mlと酢酸0.6ml
を加え、デイーン−スターク装置を用い生成する
水を除去しながら4.5時間加熱還流した。冷却後、
反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液の溶媒を留去し、残渣をメタノール−エタ
ノール混合溶媒より晶析し、化合物を1.2ｇ得
た。 実施例10 化合物の合成 V.H.Wallingfordらの方法〔ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイー（J.
Am.Chem.Soc.），67，522（1945）〕に従つて合成
した２，４−オキサゾリジノン2.02ｇと３，５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンアルデヒド
4.12ｇを酢酸40mlに溶解し、酢酸ナトリウム3.32
ｇを加え、100℃に加熱し、12時間攪拌した。冷
却後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出
した。抽出液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
を担体とするカラムクロマトグラフイーにかけ、
酢酸エチル−ヘキサン（３：５，ｖ／ｖ）の混合
溶媒にて溶出し、目的物を含む画分を濃縮乾固
し、化合物を200mg得た。 実施例11 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド10.3ｇと２，４−チアゾリジンジオ
ン5.93ｇを酢酸100mlに溶解し、酢酸ナトリウム
8.3ｇを加え、６時間加熱還流した。冷却後、溶
媒を留去し、残渣をクロロホルム−エタノール混
合溶媒に溶解し、水洗した。溶媒を留去し、残渣
をベンゼンより晶析し、化合物を11ｇ得た。 実施例12 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
アルデヒド6.19ｇとチオヒダントイン3.49ｇを酢
酸60mlに溶解し、酢酸ナトリウム4.98ｇを加え、
16時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残
渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマ
トグラフイーにかけ、クロロホルムで溶出した。
目的物を含む画分を濃縮乾固し、ベンゼンより晶
析し、化合物を4.97ｇ得た。 実施例13 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド4.12ｇとローダニン2.67ｇを酢酸40
mlに懸濁し、酢酸ナトリウム3.32ｇを加え、４時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮乾固し、ト
ルエンより晶析し、化合物を５ｇ得た。 実施例14 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇとクレアチニン1.70ｇを無水
酢酸50mlに懸濁し、酢酸ナトリウム2.56ｇを加
え、90℃に加熱し、一夜攪拌した。冷却後、溶媒
を留去し、残渣をクロロホルムで溶解し、水洗
後、濃縮、乾固し、シリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１，ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出、濃縮
し、５−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロ
ピルベンジリデン）−３−アセチル−２−イミノ
−１−メチル−４−イミダゾリノン770mgを得た。
これをエタノール80mlに懸濁させ、20％水酸化ナ
トリウム溶液0.8mlを加え、室温にて一夜攪拌し
た。3N塩酸により酸性とした後、クロロホルム
にて抽出し、抽出液を濃縮後、シリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイーにかけ、酢酸エ
チル−ヘキサン（３：５，ｖ／ｖ）の混合溶媒に
より溶出し、目的とする化合物を含む画分を濃縮
し、ベンゼンより晶析し、化合物を153mg得
た。 実施例15 化合物の合成 ５−（４−アセトキシ−３，５−ジイソプロピ
ルベンジリデン）−３−アセチル−２−イミノ−
１−メチル−４−イミダゾリノン764mgをDMF9
mlに溶解し、抱水ヒドラジン250mgのDMF1ml溶
液を室温で加え、１時間攪拌した。反応混合液に
水を加え、析出した結晶を別、水洗し、白色結
晶540mgを得た。得られた結晶をメタノール20ml
に懸濁させ、20％水酸化ナトリウム水溶液0.4ml
を加え、室温にて４時間攪拌した。3N塩酸にて
中和後、水を加え、析出した結晶を別し、水洗
後、乾燥した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒より晶析し、化合物を230mg得
た。 実施例16 化合物の合成 水素化ナトリウム1.80ｇを乾燥THF20mlに懸
濁し、Ｎ−アセチルクレアチニン2.32ｇと４−ベ
ンジルオキシ−３，５−ジイソプロピルベンズア
ルデヒド4.44ｇのTHF80ml溶液を室温にて徐々
に滴下した。滴下終了後、２時間加熱還流し、冷
却後、メタノールを加え、過剰量の水素化ナトリ
ウムを分解し、更に水40mlを加え、6N硫酸にて
中和後、クロロホルム−エタノール混合溶媒で抽
出した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイーにかけ、クロロ
ホルム−エタノール（６：１，ｖ／ｖ）混合溶媒
で溶出し、目的物を含む画分を濃縮乾固し、化合
物を870mg得た。 実施例17 化合物の合成 A.Michaellisらの方法〔ベリヒテ・デアー・ド
イチエン・セミツシエン・ゲゼルシヤフト（Ber.
deut.Chem.Ges.），25，1502（1892）〕に従い合成
した１−フエニル−３，５−ピラゾリジノン1.23
ｇと３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒド1.44ｇをエタノール20mlに溶解
し、ピペリジン６滴を加え、４時間加熱還流し
た。冷却後、反応溶液を濃縮し、生成した結晶を
別、洗浄した。エタノールより晶析すると化合
物が1.5ｇ得られた。 実施例18 化合物の合成 実施例12で得た化合物1.93ｇをエタノール
50mlに溶解し、モルホリン1.04ｇを加え、５時間
加熱還流した。冷却後、生成した結晶を別し、
エタノールより晶析し、化合物を1.9ｇ得た。 実施例19 化合物の合成 α−ベンゾイルアミノ−３，５−ジイソプロピ
ル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド916mgを酢酸
10mlに溶解し、酢酸ナトリウム40mgを加え、100
℃に加熱し、一夜攪拌した。冷却後、溶媒を留去
し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮
し、薄層クロマトグラフイーにより精製し、化合
物を360mg得た。 実施例20 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇと３−メチル−１−フエニル
−５−ピラゾロン2.85ｇを酢酸150mlに溶解し、
酢酸ナトリウム15mg、無水酢酸15滴を加え、２時
間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣を
クロロホルムに溶解し、水洗後、クロロホルムを
留去し、残渣をシリカゲルを担体とするカラムク
ロマトグラフイーにかけ、クロロホルムで溶出
し、目的化合物を含む画分を濃縮乾固した後、ベ
ンゼンより晶析し、化合物を450mg得た。 実施例21 化合物の合成 ３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド3.09ｇと２−オキシインドール2.06
ｇをベンゼンに溶解し、ピペリジン0.2mlと酢酸
0.6mlを加え、デイーン−スターク装置を用い、
生成する水を除去しながら２時間加熱還流した。
冷却後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルエステ
ルより晶析し、化合物3.0ｇを得た。 実施例22 化合物の合成 H.Lehrらの方法〔ジヤーナル・オブ・オルガ
ニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.），６，136
（1963）〕に従つて合成したベンゾ−３−チオモル
ホリノン−１，１−ジオキシド591mgと３，５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド618mgをベンゼン30mlに懸濁し、ピペリジン
0.045mlと酢酸0.135mlを加え、デイーン−スター
ク装置を用いて、生成する水を除去しながら4.5
時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残渣
をクロロホルムに溶解し、水洗後、濃縮し、残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
イーにかけ、酢酸エチル−ヘキサン（３：５，
ｖ／ｖ）の混合溶媒により溶出し、目的物を含む
画分を濃縮乾固し、化合物を420mg得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式(1)で表わされる３，５−ジイソ
プロピルベンジリデン複素環式化合物及びその造
塩可能なものの塩。 【化】 〔式中、R1は水素またはベンジル基を表わし、
R2は水素、COR3（R3は水素またはC1〜C3のアル
キル基を示す）で表わされるアシル基またはフエ
ニル基を表わし、Ｘは【式】【式】 【式】【式】（R4は水素またはC1〜C3の アルキル基を示す）で表わされる基または
【式】を表わし、Ｙは−CH2−、−CH2SO2 −、【式】−CONH−、【式】（R5は水 素またはC1〜C3のアルキル基を示す）で表わさ
れる基、−NHCO−、酸素原子または硫黄原子を
表わし、あるいはＸ−Ｙは【式】または 【式】（R6は水素、C1〜C3のアルキル基、 モルホリノ基またはフエニル基を示す）で表わさ
れる基、【式】または【式】を 表わす。〕 ２ R1が水素である特許請求の範囲第１項記載
の３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式
化合物およびその塩。 ３ R1がベンジル基である特許請求の範囲第１
項記載の３，５−ジイソプロピルベンジリデン複
素環式化合物。 ４ R2が水素である特許請求の範囲第１項記載
の３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式
化合物およびその造塩可能なものの塩。 ５ R2がCOR3（R3は水素またはC1〜C3のアルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基である特許請
求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能な
ものの塩。 ６ Ｘが【式】（R4は水素またはC1〜C3の アルキル基を示す）で表わされる基である特許請
求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能な
ものの塩。 ７ Ｘが【式】で表わされる基である特許請求 の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベン
ジリデン複素環式化合物およびその造塩可能なも
のの塩。 ８ Ｘが【式】で表わされる基である特許請求 の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベン
ジリデン複素環式化合物およびその造塩可能なも
のの塩。 ９ Ｘが【式】で表わされる基である特許請求 の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベン
ジリデン複素環式化合物およびその造塩可能なも
のの塩。 １０ Ｘが【式】で表わされる基である特許 請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピル
ベンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能
なものの塩。 １１ Ｙが−CH2−で表わされる基である特許請
求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能な
ものの塩。 １２ Ｙが−CH2SO2−で表わされる基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピ
ルベンジリデン複素環式化合物およびその造塩可
能なものの塩。 １３ Ｙが【式】で表わされる基である特許請 求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能な
ものの塩。 １４ Ｙが−CONH−で表わされる基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピ
ルベンジリデン複素環式化合物およびその造塩可
能なものの塩。 １５ Ｙが【式】（R5は水素またはC1〜C3の アルキル基を示す）で表わされる基である特許請
求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベ
ンジリデン複素環式化合物およびその造塩可能な
ものの塩。 １６ Ｙが−NHCO−で表わされる基である特
許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピ
ルベンジリデン複素環式化合物およびその造塩可
能なものの塩。 １７ Ｙが酸素原子である特許請求の範囲第１項
記載の３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素
環式化合物およびその造塩可能なものの塩。 １８ Ｙが硫黄原子である特許請求の範囲第１項
記載の３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素
環式化合物およびその造塩可能なものの塩。 １９ Ｘ−Ｙが【式】または【式】 （R6は水素、C1〜C3のアルキル基、モルホリノ基
またはフエニル基を示す）で表わされる基である
特許請求の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロ
ピルベンジリデン複素環式化合物およびその造塩
可能なものの塩。 ２０ Ｘ−Ｙが【式】または 【式】で表わされる基である特許請求 の範囲第１項記載の３，５−ジイソプロピルベン
ジリデン複素環式化合物およびその造塩可能なも
のの塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16799985A JPS6229570A (ja) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16799985A JPS6229570A (ja) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6229570A JPS6229570A (ja) | 1987-02-07 |
| JPH0574587B2 true JPH0574587B2 (ja) | 1993-10-18 |
Family
ID=15859921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16799985A Granted JPS6229570A (ja) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6229570A (ja) |
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| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS57130950A (en) * | 1981-02-05 | 1982-08-13 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxystyrene derivative and anti- inflammatory, analgesic, antipyretic agent and inhibitor for blood platelet aggregation |
-
1985
- 1985-07-29 JP JP16799985A patent/JPS6229570A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6229570A (ja) | 1987-02-07 |
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