JPH07101976A - 制癌剤 - Google Patents

制癌剤

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JPH07101976A
JPH07101976A JP6030525A JP3052594A JPH07101976A JP H07101976 A JPH07101976 A JP H07101976A JP 6030525 A JP6030525 A JP 6030525A JP 3052594 A JP3052594 A JP 3052594A JP H07101976 A JPH07101976 A JP H07101976A
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JP
Japan
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amino
dideoxycytidine
compound
formula
substituted
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Application number
JP6030525A
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English (en)
Inventor
Minero Saneyoshi
峯郎 実吉
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Toagosei Co Ltd
Original Assignee
Toagosei Co Ltd
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Publication date
Application filed by Toagosei Co Ltd filed Critical Toagosei Co Ltd
Priority to JP6030525A priority Critical patent/JPH07101976A/ja
Publication of JPH07101976A publication Critical patent/JPH07101976A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−
フェニルアラニルアミドシチジン、その製造法並びにそ
の用途。 【効果】 本発明により、優れた制癌活性を生じさせる
プロドラッグを提供することができる。本発明の化合物
は、キモトリプシンによって優先的に３'−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジンが切断活性化されるの
で、３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンを直接
投与するよりも活性が強く、生物学的利用効率に優れて
いる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な２',３'−ジデ
オキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニルアラニルアミド
シチジン、その製造法並びにその用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】それ自身は活性が低いか不活性である
が、代謝されて活性型に変化する薬物、即ち、薬物が生
体内で代謝を受けるという現実を逆に利用して、意識的
に分子を修飾することによって諸作用の改善を狙った薬
物をプロドラッグという。プロドラッグ化の目的は、
（１）作用の持続化、（２）水溶性の増大、（３）投与
形態の変更などバイオアベイラビリティーの改善、
（４）副作用・毒性の軽減、（５）安定化，味やにおい
の改善など製剤上の問題点の解決等に大別され、これま
でに数多くのプロドラッグが医薬品として開発されてい
る。
【０００３】最近では、癌細胞中において優先的に有効
成分が切断されるよう工夫したプロドラッグがデザイン
されている。３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジ
ンは、化合物として公知であり、マウス白血病細胞であ
るＬ1210に対する効果が報告されている〔T.S.Lin, W.
R.Mancini; J.Medicinal Chemistry, 26, 544 (198
3)〕。しかし、３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチ
ジンは、細胞レベル（in vitro)では効くが、生体内で
は血中半減期が短く、血中濃度の維持が困難であるた
め、有効性を示さないといった問題点がある。
【０００４】そこで、上記薬剤において、生体内でも血
中半減期を延長することにより、薬理効果を持続させる
薬物の開発が望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、生体内にお
いて、薬物の血中半減期を長くさせて血中濃度を高く維
持することにより優れた制癌活性を生じさせるプロドラ
ッグを開発することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を行った結果、３'−アミノ
−２',３'−ジデオキシシチジンと活性エステルとを反
応させることにより、優れた制癌活性を生じさせるプロ
ドラッグを開発することに成功し、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は、次式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】（式中、Ｒはアミノ基の保護基を表す）で
示される２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フ
ェニルアラニルアミドシチジンである。なお、上記Ｒの
アミノ基の保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル
基、アセチル基などの炭素数２０個以下好ましくは１０
個以下の脂肪族アシル基又はベンゾイル基などの芳香族
アシル基などが挙げられる。
【０００９】さらに、本発明は、次式（II）：
【００１０】
【化７】
【００１１】で示される３'−アミノ−２',３'−ジデオ
キシシチジンと、次式（III）：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒは前記と同じであり、Ｒ1 はペ
ンタクロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド又は
ヒドロキシトリアゾールを示す）で示されるＮ−置換−
Ｌ−フェニルアラニン誘導体とを反応させることを特徴
とする次式（Ｉ）：
【００１４】
【化９】
【００１５】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
る２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニル
アラニルアミドシチジンの製造方法である。さらに、本
発明は、次式（Ｉ）：
【００１６】
【化10】
【００１７】（式中、Ｒは前記と同じである）で示され
る２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニル
アラニルアミドシチジンを有効成分として含有する制癌
剤である。以下、本発明について詳細に説明する。式
（Ｉ）で表される化合物は、キモトリプシンによって特
異的に切断活性化される３'−アミノ−２',３'−ジデオ
キシシチジンのプロドラッグである。
【００１８】本発明の化合物（以下、本化合物とする）
は、次のようにして得ることができる。即ち、そのアミ
ノ基を保護したフェニルアラニンであるＮ−ｔ−ブトキ
シカルボニルフェニルアラニン、アシルフェニルアラニ
ン又は芳香族フェニルアラニンの活性エステルと３'−
アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンとを、例えば室
温で10〜30時間反応（縮合）させることによって得られ
る。
【００１９】そして、この活性エステルとしては、例え
ばペンタクロロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェニル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、ヒドロキシトリア
ゾールエステル等が挙げられるが、ペンタクロロフェニ
ルエステルが好ましい。縮合法としては、上記の活性エ
ステル法が用いられるが、その他、混合酸無水物法、
Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド法（ＤＣＣ
法）、酸アジド法等も用いられる。
【００２０】本化合物は、癌細胞中のプロテアーゼで特
異的に切断活性化される。即ち、癌細胞中で、キモトリ
プシンによって３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチ
ジンが優先的に切断される。従って、本化合物は、キモ
トリプシンを産生する癌細胞に対する制癌作用が特に顕
著である。しかも、キモトリプシンによって３'−アミ
ノ−２',３'−ジデオキシシチジンが切断されるまでは
本化合物は不活性のままであるため、血中半減期を延長
させることができ、血中濃度も高く維持できる。これ
は、単なるエステルやアミド型プロドラッグとは異なる
特徴を有するものである。また、本化合物を制癌剤とし
て投与する場合は、主として白血病系統に対して有効で
ある。
【００２１】本化合物を投与する方法は経口又は非経口
でもよく、経口投与には舌下投与を包含する。非経口投
与には、注射、例えば皮下、腹腔内、筋肉、静脈注射、
点滴の他、座剤等を含む。また、その投与量は、投与対
象の年齢、投与経路、投与回数により異なり、広範囲に
変えることができる。この場合、本化合物の有効量と適
切な希釈剤及び薬理学的に使用し得る担体との組成物と
して投与される有効量は200〜800ｍｇ／ｋｇ体重／日で
あり、１日１回から数回に分けて５日以上投与される。
【００２２】本化合物を経口投与する場合には、それに
適用される錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等とすればよ
く、特に顆粒剤、細粒剤及び散剤は、必要に応じてカプ
セル剤として単位量投与形態とすることができる。これ
ら経口投与用固形剤は、通常それらの組成物中に製剤上
一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、滑沢剤、崩
壊剤、湿潤剤のような添加物を含有する。また、経口用
液体製剤としては、内用水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ
剤等いずれの状態であってもよく、また、使用する際に
再溶解させる乾燥生成物にしてもよい。更に、その組成
物は添加剤、保存剤のいずれを含有してもよい。
【００２３】また、非経口投与の場合には、安定剤、緩
衝剤、保存剤、等張化剤等の添加剤を含有し、通常単位
投与量アンプル又は多投与量容器の状態で提供される。
上記の組成物は使用する際に適当な担体、例えば発熱物
質不含の滅菌した水で再溶解させる粉体であってもよ
い。ここで、下記の通り本化合物の試験例を挙げ、本化
合物を用いた制癌活性について説明する。
【００２４】〔試験例１〕 本化合物のマウス白血病細
胞に対する抗腫瘍効果（制癌活性） 本化合物としては、後述する実施例で示す２',３'−ジ
デオキシ−３'−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フ
ェニルアラニルアミドシチジン（以下、本試験例におい
て「ｔ−Ｂｏｃ体」とする）を使用した。尚、上記化合
物の他に、３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン
（以下、「３'−アミノ−ＣｄＲ」とする）も使用し
た。マウス白血病細胞であるＰ３８８を106個、マウス
（ＣＤＦ1，雌，８週令）の腹腔中に移植した（１群あ
たり６匹）。ｔ−Ｂｏｃ体又は３'−アミノ−ＣｄＲを
生理食塩水中に溶解若しくは懸濁させ、Ｐ３８８細胞移
植後１日目より５日目まで連続して１日１回、所定量
（表１参照）をマウスの腹腔に投与した。対照群には、
前記化合物の溶解に用いた生理食塩水のみを同様の方法
で投与した。
【００２５】投与５日後における体重変化及び生存時間
を測定した。また、ｔ−Ｂｏｃ体又は３'−アミノ−Ｃ
ｄＲ投与群をＴ、対照群をＣとして、投与群の対照群に
対する制癌効果を、生存日数を指標としてその比である
Ｔ／Ｃ（％）を求めた。
【００２６】結果を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】表１の「生存時間」の項目に示された各数
値は、３'−アミノ−ＣｄＲ及びｔ−Ｂｏｃ体の場合に
はそれぞれマウス数６匹あたりの平均生存日数±標準誤
差を示す。また、「対照」の項目に記載したアルファベ
ットは、各投与群の対照として使用したマウスの生存時
間及び体重変化を表す（生存時間及び体重変化の値につ
いては表１の下段参照）。表１から明らかな通り、本化
合物は、３'−アミノ−ＣｄＲよりも顕著に制癌効果を
奏した。 〔試験例２〕 本化合物のマウス白血病細胞に対する抗
腫瘍効果（制癌活性） 試験例１で使用した２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルアミドシ
チジンの代わりに、３'−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−フ
ェニルアラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチ
ジン（以下、本試験例において「アセチル体」とす
る）、３'−〔Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン（以
下、本試験例において「ベンゾイル体」とする）、３'
−〔Ｎ−（ヘキサノイル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−
アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン（以下、本試験
例において「ヘキサノイル体」とする）を使用した。試
験方法は、試験例１と同様である。但し、本試験に使用
したマウスは、１群あたり５匹とした。結果を表２に示
す。
【００２９】
【表２】 表２の「生存時間」の項目に示された各数値及び「対
照」の項目に記載したアルファベットについては、表１
の場合と同義である。
【００３０】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明する。但し、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。 〔実施例１〕 ２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルアミドシチジ
ンの合成。３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン
は、Linらの方法〔T.S.Lin, W.R.Mancini; J.Medicinal
Chemistry, 26, 544 (1983) 〕に従って得た。
【００３１】３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジ
ン900mg（約４mmole）をＤＭＦ10mlに溶かし、この溶液
にトリエチルアミン0.6ml(1.1当量）及びｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンペンタクロロフェニ
ルエステル2.2ｇ（4.4mmole)を加え、室温にて24時間攪
拌した。次いで、ＴＬＣ（シリカゲルCHCl3−エタノー
ル９：１）で原料の消失を確認後、ＤＭＦを減圧留去、
残査を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後濃縮し
た。これをシリカゲル（メルク社製）60ｇを担体とする
カラムにかけ、クロロホルム中、2.5〜25％エタノール
で溶出し、減圧乾固後、エタノールより結晶化して、
２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニルアミドシチジンを得た。 収量：1.6ｇ（84％） ｍ.ｐ. : 163-165℃ また、ＮＭＲのチャートを図１に示す。 〔実施例２〕３'−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−フェニル
アラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンの
合成。市販のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（１
mmole）をＤＭＦ（３ml）に溶解し、ペンタクロロフェ
ノール、ＤＣＣをそれぞれ1.5 mmole加え、室温で24時
間攪拌した。攪拌後、溶媒を減圧下除去し、ジオキサン
（５ml）を加えて不溶のジシクロヘキシル尿素をろ去
し、再び溶媒を除いて活性エステルをほぼ定量的に得
た。活性エステル（1.0 mmole）に対して、0.8 mmoleの
３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンを150mlの
トリエチルアミンとともに３mlの無水ＤＭＦに溶解し、
室温で24時間攪拌した。攪拌後、溶媒を溜去し、シリカ
ゲル25ｇを担体とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（CHCl3−エタノール 50：１）で溶出して３'−
〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ
−２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ. ： 168-171
℃）を収量86％で得た。 〔実施例３〕３'−〔Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン
の合成。実施例２で使用したＮ−アセチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンをＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンに
変更した以外は、実施例２と同様にして３'−〔Ｎ−
（ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ. ： 75-77 ℃）
を収量89％で得た。 〔実施例４〕３'−〔Ｎ−（ヘキサノイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジ
ンの合成。実施例２で使用したＮ−アセチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンをＮ−ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンに変更した以外は、実施例２と同様にして３'−〔Ｎ
−（ヘキサノイル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ
−２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ. : 66-67 ℃）
を収量78％で得た。 〔参考例１〕前記実施例２〜４で得られた化合物それぞ
れについて、各化合物とキモトリプシンとを１：１の比
で反応させた結果、いずれの化合物においても、３'−
アミノ−ＣｄＲとＮ−アシル−Ｌ−フェニルアラニンを
生じた。
【発明の効果】本発明により、優れた制癌活性を生じさ
せるプロドラッグを提供することができる。本化合物
は、キモトリプシンによって優先的に３'−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジンが切断活性化されるの
で、３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンを直接
投与するよりも活性が強く、生物学的利用効率に優れて
いる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１におけるＮＭＲのチャートを示す図で
ある。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１１月１１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジ
ン900mg（約４mmole）をＤＭＦ10mlに溶かし、この溶液
にトリエチルアミン0.6ml（1.1当量）及びｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−フェニルアラニンペンタクロロフェニ
ルエステル2.2ｇ（4.4mmole)を加え、室温にて24時間攪
拌した。次いで、ＴＬＣ（シリカゲルCHCl3−エタノー
ル９：１）で原料の消失を確認後、ＤＭＦを減圧留去、
残査を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後濃縮し
た。これをシリカゲル（メルク社製）60ｇを担体とする
カラムにかけ、クロロホルム中、2.5〜25％エタノール
で溶出し、減圧乾固後、エタノールより結晶化して、
２',３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニルアミドシチジンを得た。 収量：1.6ｇ（84％） ｍ.ｐ.：163−165℃ また、ＮＭＲのチャートを図１に示す。 〔実施例２〕３'−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−フェニル
アラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンの
合成。市販のＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（１
mmole）をＤＭＦ（３ml）に溶解し、ペンタクロロフェ
ノール、ＤＣＣをそれぞれ1.5 mmole加え、室温で24時
間攪拌した。攪拌後、溶媒を減圧下除去し、ジオキサン
（５ml）を加えて不溶のジシクロヘキシル尿素をろ去
し、再び溶媒を除いて活性エステルをほぼ定量的に得
た。活性エステル（1.0 mmole）に対して、0.8 mmoleの
３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンを150mlの
トリエチルアミンとともに３mlの無水ＤＭＦに溶解し、
室温で24時間攪拌した。攪拌後、溶媒を留去し、シリカ
ゲル25ｇを担体とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（CHCl3−エタノール 50：１）で溶出して３'−
〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ
−２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ.：168−171
℃）を収量86％で得た。 〔実施例３〕３'−〔Ｎ−（ベンゾイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン
の合成。実施例２で使用したＮ−アセチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンをＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンに
変更した以外は、実施例２と同様にして３'−〔Ｎ−
（ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ. : 75-77℃）を
収量89％で得た。得られた化合物のＮＭＲチャートを図
２に示す。また、ＮＭＲ解析データ及びＵＶデータを以
下に示す。 UV(MeOH) λmax 270nm(ε9500), λmin 260nm(ε8900) MS(FAB-DI);m/z 478[M＋H]1 H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 8.64(1H,d,J=7.81Hz,NH-Phe
D2O交換可能) 8.47(1H,brs,NHBz, D2O交換可能) 7.93(1
H,d,J=7.32Hz,6-H) 7.82(2H,d,J=7.32Hz,3,5-H of Bz)
7.50-7.14(10H,m, 2,4,6-H of Bz and Ph and 4-NH) 7.
04(1H,br,4-NH D2O交換可能) 6.24(1H,m,1'-H) 5.81(1
H,d,J=7.32Hz,5-H) 5.03(1H,brs,5'-OH D2O交換可能)
4.81(1H,m,COCH) 4.37(1H,m,3'-H) 3.76(1H,m,4'-H) 3.
68(1H,m,5'-H) 3.55(1H,m,5'-H) 3.15(1H,dd,J=5.86,1
3.68Hz,CHPh) 3.07(1H,dd,J=9.27,13.68Hz,CHPh) 2.30-
2.10(2H,m,2'-H) 〔実施例４〕３'−〔Ｎ−（ヘキサノイル）−Ｌ−フェ
ニルアラニル〕−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジ
ンの合成。実施例２で使用したＮ−アセチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンをＮ−ヘキサノイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンに変更した以外は、実施例２と同様にして３'−〔Ｎ
−（ヘキサノイル）−Ｌ−フェニルアラニル〕−アミノ
−２',３'−ジデオキシシチジン（ｍ.ｐ. : 66-67℃）
を収量78％で得た。 〔参考例１〕前記実施例２〜４で得られた化合物それぞ
れについて、各化合物とキモトリプシンとを１：１の比
で反応させた結果、いずれの化合物においても、３'−
アミノ−ＣｄＲとＮ−アシル−Ｌ−フェニルアラニンを
生じた。 〔実施例５〕 ３'−（Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）
−Ｌ−フェニルアラニル）−アミノ−２',３'−ジデオ
キシシチジンの合成。窒素雰囲気下、３'−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジン 2.16ｇ（9.55mmole)、
Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
3.19ｇ（10.5mmole)、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド1.
21ｇ（10.5mmol) の無水ＤＭＦ30ml混合溶液を０℃に冷
却し、この溶液に１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド
／無水ＤＭＦ溶液10.5mlを滴下した。30分間その温度で
攪拌した後さらに室温で15時間攪拌した。反応終了後ジ
シクロヘキシル尿素をろ去し、濾液を減圧下除去した。
混合物を少量のクロロホルム／メタノール混合溶液に溶
解し、シリカゲル100ｇを担体とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝85／
15）より溶出、標記縮合生成物を含む溶出液を濃縮減圧
乾固後、さらにエタノール／エチルエーテルより結晶化
を行い、３'−（Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−Ｌ−
フェニルアラニル）−アミノ−２',３'−ジデオキシシ
チジンの白色結晶2.98ｇを収率61％で得た。得られた化
合物の構造式を下記式IVに示す。 m.p. 220-222,UV(MeOH) λmax 237nm(ε 21000) 270nm
(sh), λmin 221nm(ε 16700) MS(FAB-DI);m/z 512[M＋H]1 H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 8.65(1H, d, J=8.3Hz, NH D2
O交換可能) 8.53(1H, d,J=7.81Hz, NH D2O 交換可能)
7.85(1H, d, J=7.32Hz, 6-H) 7.83(2H, d, J=8.79Hz, p
-CIBz) 7.50(2H, d, J=8.79Hz, p-CIBz) 7.32(2H, d, J
=7.32Hz, Ph) 7.25(2H, t, J=7.32Hz, Ph) 7.16(3H, t,
J=7.32Hz, Ph, 4-NH D2O交換可能) 7.04(1H, brs, 4-N
H D2O交換可能) 6.19(1H, t, J=6.35Hz, 1'-H) 5.73(1
H, d, J=7.32Hz, 5-H) 4.79(1H, dd, J=4.89, 5.37Hz,
5'-OH D2O 交換可能) 4.68(1H, m, COCHN) 4.29(1H, m,
3'-H) 3.70(1H, m, 4'-H) 3.60(1H, m, 5'-H) 3.49(1
H, m,5'-H) 3.06(1H, dd, J=5.37, 13.67Hz, CHPh) 2.9
9(1H, dd, J=10.26, 13.67Hz,CHPh) 2.18(1H, m, 2'-H)
2.08(1H, m, 2'-H)
【化11】 〔実施例６〕 ３'−（Ｎ−（１−ナフトイル）−Ｌ−
フェニルアラニル）−アミノ−２',３'−ジデオキシシ
チジンの合成。窒素雰囲気下、３'−アミノ−２',３'−
ジデオキシシチジン 2.08ｇ（9.19mmole)、Ｎ−（１−
ナフトイル）−Ｌ−フェニルアラニン3.23ｇ（10.1mmol
e)、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド1.16ｇ（10.1mmol)
の無水ＤＭＦ30ml混合溶液を０℃に冷却し、この溶液に
１Ｍジシクロヘキシルカルボジイミド／無水ＤＭＦ溶液
10.1mlを滴下した。30分間その温度で攪拌した後さらに
室温で15時間攪拌した。反応終了後上記と同様の後処理
および精製を行い、３'−（Ｎ−（１−ナフトイル）−
Ｌ−フェニルアラニル）−アミノ−２',３'−ジデオキ
シシチジンの白色結晶2.46ｇを収率51％で得た。得られ
た化合物の構造式を下記式Ｖに示す。 m.p. 134-135,UV(MeOH) λmax 276nm(ε 13800) 222nm
(ε 6300), λmin 251nm(ε 8800)1 H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 8.66(1H, d, J=8.3Hz, NH D2
O交換可能) 8.56(1H, d,J=7.33Hz, NH D2O 交換可能)
7.97-7.83(4H, m, aromatic H and 6-H) 7.53-7.23(9H,
m, aromatic H) 7.16(1H, brs, 4-NH D2O交換可能) 7.
06(1H, brs, 4-NHD2O交換可能) 6.23(1H, t, J=6.35Hz,
1'-H) 5.75(1H, d, J=7.32Hz, 5-H) 5.02(1H, t, J=5.
37Hz 5'-OH D2O 交換可能) 4.84(1H, m, COCHN) 4.37(1
H, m, 3'-H) 3.76(1H, m, 4'-H) 3.64(1H, m, 5'-H) 3.
54(1H, m, 5'-H) 3.12(1H, dd, J=4.88, 13.68Hz, CHP
h) 2.95(1H, dd, J=10.74, 13.68Hz, CHPh) 2.23(1H,
m, 2'-H) 2.14(1H, m, 2'-H)
【化12】 〔実施例７〕 ３'−（Ｎ−ラウロイル−Ｌ−フェニル
アラニル）−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンの
合成。窒素雰囲気下、３'−アミノ−２',３'−ジデオキ
シシチジン 3.0ｇ（13.3mmole)、Ｎ−（ラルロイル）−
Ｌ−フェニルアラニン5.07ｇ（14.6mmole)、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド1.68ｇ（14.6mmol) の無水ＤＭＦ30
ml混合溶液を０℃に冷却し、この溶液に１Ｍジシクロヘ
キシルカルボジイミド／無水ＤＭＦ溶液14.6mlを滴下し
た。30分間その温度で攪拌した後さらに室温で15時間攪
拌した。反応終了後上記と同様の後処理し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール
＝90／10〜85／15）を２回繰り返して３'−（Ｎ−（ラ
ウロイル）−Ｌ−フェニルアラニル）−アミノ−２',
３'−ジデオキシシチジン３ｇを収率41％で得た。得ら
れた化合物の構造式を下記式VIに示す。 m.p. 173-175 UV(MeOH) λmax 272nm(ε 8500) ,λmin 252nm(ε 660
0) MS(FAB-DI);m/z 556[M＋H]1 H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 8.38(1H, d, J=7.81Hz, 3'-N
H D2O交換可能) 7.97(1H, d, J=8.30Hz, NH-Acyl D2O交
換可能) 7.84(1H, d, J=7.32Hz, 6-H) 7.26-7.15(6H,
m, Ph and 4-NH D2O 交換可能) 7.04(1H, brs, 4-NH D
2O 交換可能) 6.15(1H, t, J=6.35Hz, 1'-H) 5.72(1H,
d, J=7.32Hz, 5-H) 4.96(1H, dd, J=4.88,5.37Hz, 5'-O
H D2O 交換可能) 4.50(1H, m, COCH) 4.26(1H, m, 3'-
H) 3.63(1H,m, 4'-H) 3.58(1H, dd, J=2.44, 12.2Hz,
5'-H) 3.44(1H, dd, J=3.90, 12.2Hz, 5'-H) 2.90(1H,
dd, J=5.37, 13.67Hz, CHPh) 2.77(1H, dd, J=9.28, 1
3.67Hz, CHPh) 2.18-2.01(4H, m, 2'-H and COCH2) 1.3
6(2H, m, CH2) 1.32-1.04(16H,m, CH2*8) 0.86(3H, t,
J=6.34Hz, -CH3)
【化13】
【発明の効果】本発明により、優れた制癌活性を生じさ
せるプロドラッグを提供することができる。本化合物
は、キモトリプシンによって優先的に３'−アミノ−
２',３'−ジデオキシシチジンが切断活性化されるの
で、３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジンを直接
投与するよりも活性が強く、生物学的利用効率に優れて
いる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１におけるＮＭＲのチャートを示す図で
ある。
【図２】実施例３におけるＮＭＲのチャートを示す図で
ある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】追加
【補正内容】
【図２】

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒはアミノ基の保護基を表す）で示される２',
    ３'−ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニルアラニ
    ルアミドシチジン。
  2. 【請求項２】 次式（II）： 【化２】 で示される３'−アミノ−２',３'−ジデオキシシチジン
    と、次式（III）： 【化３】 （式中、Ｒは前記と同じであり、Ｒ1 はペンタクロロフ
    ェニル、ｐ−ニトロフェニル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
    イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド又はヒドロキシト
    リアゾールを示す）で示されるＮ−置換−Ｌ−フェニル
    アラニン誘導体とを反応させることを特徴とする次式
    （Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示される２',３'−
    ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニルアラニルア
    ミドシチジンの製造方法。
  3. 【請求項３】 次式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒは前記と同じである）で示される２',３'−
    ジデオキシ−３'−Ｎ−置換−Ｌ−フェニルアラニルア
    ミドシチジンを有効成分として含有する制癌剤。
JP6030525A 1993-08-12 1994-02-28 制癌剤 Pending JPH07101976A (ja)

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JP5-200882 1993-08-12
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10707015B2 (en) 2016-03-22 2020-07-07 Mitsui High-Tec, Inc. Method for manufacturing laminated iron core and apparatus for manufacturing laminated iron core

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