JPH07101979A

JPH07101979A - １７位置にスピロ基を含む新規なステロイド化合物、それらの製造方法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH07101979A
Application number: JP3044008A
Authority: JP
Inventors: Martine Gaillard-Kelly; マルティーヌ・ガイヤールケリー; Lucien Nedelec; リュシアン・ネドレク; Francois Nique; フランソワ・ニーク; Daniel Philibert; ダニエル・フィリベール
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1990-02-22
Filing date: 1991-02-18
Publication date: 1995-04-18
Anticipated expiration: 2014-11-22
Also published as: JP2980389B2; DK0443957T3; EP0443957A2; ATE122356T1; FR2658516A1; DE69109515T2; CA2036847A1; US5084450A; FR2658516B1; EP0443957A3; DE69109515D1; EP0443957B1; ES2071939T3

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、１７位置にスピロ基を有す
るステロイド化合物、その製造方法及びそれを含む薬剤
を提供することにある。【構成】本発明のステロイド化合物は、次式（Ｉ）【化１】（ここで、＝Ｘはケトン官能基又は次式【化２】の基（ここで、Ｒは水素原子又は多くとも１２個の炭素
原子を有するアシル基である）を表す）を有する。これ
らの化合物は、黄体ホルモン様活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、スピロ基を含む新規
なステロイド化合物に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、１７
位置にスピロ基を含む新規なステロイド化合物、それら
の製造方法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用
並びにそれらを含有する製薬組成物を提供することにあ
る。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の主題は、次の一
般式（Ｉ）

【化１７】｛ここで、＝Ｘはケトン官能基又は次式

【化１８】（ここでＲは水素原子又は多くとも１２個の炭素原子を
有するアシル基を表わし、波線は置換基ＯＲと水素がα
又はβ位置にあり得ることを意味する）の基を表わし、
９’（１０’）及び１１’（１２’）位置の点線は、
９’（１０’）位置に第二の二重結合又は９’（１
０’）及び１１’（１２’）位置に２個の追加の二重結
合が存在し得ることを示し、１７位置の点線は結合がα
位置にあることを示す｝の２Ｒ又は２Ｓエピマーのそれ
ぞれの形の又はこれらのエピマーの混合物の形の化合物
にある。

【０００４】Ｒによって表わし得るアシル基のうちで
は、カルボン酸から誘導されるアシル基が上げられる。
アセチル、プロピオニル又はベンゾイル基が好ましい。

【０００５】＝Ｘが次式

【化１９】の基を表わすときはスピロ環上の２位置には不斉炭素原
子が存在するために、２個のエピマーが存在できる。し
たがって、当然であるが、本発明はこれらのエピマーの
それぞれ並びにそれらの可能な混合物に関する。

【０００６】上記化合物は、９’（１０’）及び１１’
（１２’）位置の２個の点線がそれらを有する炭素の間
で二重結合の存在を表わさないときは、３’−ケト−Δ
４’−化合物の形で存在できる。したっがて、本発明
は、３−ケト−Δ４’，９’（１０’）−化合物及び
３’−ケト−Δ４’，９’（１０’）, １１’（１
２’）−トリエノンにも関する。

【０００７】式（Ｉ）の化合物のうちでは、Ｘが酸素原
子を表わし且つ１１’（１２’）位置の点線がそれを持
つ炭素の間で第二の結合の存在を示さないの化合物が好
ましい。また、式（Ｉ）の化合物のうちでは、実施例
に記載の化合物、特にスピロ（シクロペンタン−１’，
１７’β−エストラ−４’，９’−ジエン）−２，３’
−ジオンが好ましい。

【０００８】また、本発明の主題は、前記の一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法にあり、これは次式（II）

【化２０】｛ここで、＝Ｘは保護されていてよいケトン官能基又は
次式

【化２１】（ここでＲは上で示した意味を有する）の基を表わし、
Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す｝の２Ｒ又は２Ｓエピマーの形の又はこれらのエピマ
ーの混合物の形の化合物を還元し、次いで加水分解して
次式（Ｉａ）

【化２２】（ここでＸは上で示した意味を有する）の化合物（これ
は、９’（１０’）位置及び１１’（１２’）位置の点
線がそれを持つ炭素の間で第二の結合を表わさない式
（Ｉ）の化合物に相当する）を得るか、或いは式（II）
の化合物を還元し、続いて穏やかに加水分解し、次いで
脱水素して次式（Ｉｂ）

【化２３】の化合物（これは、９’（１０’）位置の点線が二重結
合の存在を示し且つ１１’（１２’）位置の点線が二重
結合を表わさない式（Ｉ）の化合物に相当する）の化合
物を得、要すれば式（Ｉｂ）の化合物を３位置の保護反
応に付し、続いて穏やかな加水分解、次いで脱水素に付
して次式（Ｉｃ）

【化２４】の化合物（これは、９’（１０’）及び１１’（１
２’）位置の点線が９’（１０’）及び１１’（１
２’）位置に２個の追加の二重結合の存在を表わす式
（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望ならば、＝Ｘが
次式

【化２５】の基を表わす前記の式（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）
の化合物を酸化反応に付してＸが酸素原子を表わす対応
する式（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物を得る
か或いはアシル化反応に付して＝Ｘが次式

【化２６】（ここでＲはアシル基を表わす）の基を表わす化合物を
得ることを特徴とする。

【０００９】Ｘ’基が保護されたケトン官能基を表わす
ときは、それは好ましくは環状又は非環状ケタール官能
基である。例えば、ジメチル及びジエチルケタール基又
はエチレンジオキシ基が挙げられる。式（II）の化合物
においてＡｌｋにより表わされるアルキル基のうちで
は、メチル、エチル、線状又は分岐状プロピル、線状又
は分岐状ブチル基が挙げられる。メチル基が好ましい。
式（Ｉａ）の化合物を得るために式（II）の化合物に最
初に付される還元は、液体アンモニア中でアルコール
（これは例えばメタノール、エタノール又はｔ−ブタノ
ールであってよい）の存在下にリチウムを使用して行な
われるいわゆるバーチ反応が好ましい。次いで受ける加
水分解は、好ましくは、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸
又は蓚酸のような強酸を使用して行なわれる。操作は、
メタノールのような溶媒中で行なわれる。この加水分解
は、通常、Ｘ’基が保護されたケトン官能基を表わすと
きはその基をケトン基に転化せしめる。式（Ｉｂ）の化
合物の製造は、前記のようなバーチ還元を使用して行な
われる。次いで、酢酸又はプロピオン酸のような弱酸を
使用して穏やかな加水分解が行なわれる。最終の脱水素
は、好ましくは、いわゆる臭素化−脱臭化水素法によっ
て行なわれる。臭素化は、好ましくは、過臭化ピリジニ
ウムを使用して行なわれる。脱臭化水素は、ピリジン又
はトリエチルアミンのような塩基を使用して行なわれ
る。これらの二つの反応は過臭化ピリジニウム−ピリジ
ン混合物を使用して同時に行なうことができる。場合に
行なう式（Ｉｂ）の化合物の式（Ｉｃ）の化合物への転
化中においては、３位置のケトン官能基の保護はＸ’に
ついて先に示したように行なわれる。次いで行なわれる
穏やかな加水分解は前記のように行なわれる。最終の脱
水素は、好ましくは、クロラニル又はジクロルジシアノ
ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用して行なわれる。＝Ｘが
次式

【化２７】の基を表わす式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の
化合物の場合に行なう酸化は、好ましくは、アセトン中
のクロム酸（ジョンーズ試薬）、シクロヘキサノンの存
在下でのアルミニウムイソプロピラート（オッペナウエ
ル試薬）又はクロロクロム酸ピリジニウムのような標準
的試薬を使用して行なわれる。式（II）、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物において、＝Ｘ’又は＝
Ｘが次式

【化２８】の基を表わす時は、エピマーの混合物はそのエピマーの
それぞれに分離することができる。このためには、シリ
カカラムでのクロマトグラフィーのような標準的方法が
使用される。場合により行なうアルコールのエステル化
は、好ましくは、酸ハロゲン化物（好ましくは酸塩化
物）混成又は対称無水物のようなアシル基の反応性誘導
体を使用して行なわれる。また、操作は、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような脱水剤を使用し
て、導入しようと望むアシル基に相当するカルボン酸を
使用して行なうことができる。

【００１０】また、本発明の主題は、＝Ｘが次式

【化２９】（ここでＲは上で示した意味を有する）の基を表わす前
記のような一般式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉ’）
の化合物の製造方法にあり、これは次式（II')

【化３０】の化合物を還元反応に付して次式（III ）

【化３１】の化合物をを得、所望ならば式（III ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そしてエピマーの混合物の
形又は純化合物の形の式（III ）の化合物を加水分解し
て次式（Ｉ’ａ）

【化３２】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ａ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離するか、或いは式（III ）の化
合物を穏やかな加水分解、続いて脱水素反応に付して次
式（Ｉ’ｂ）

【化３３】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ｂ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そして要すれば、エピマー
の混合物の形又は純化合物の形の式（Ｉ’ｂ）の化合物
を３位置の保護反応、続いて穏やかな加水分解、次いで
脱水素反応に付して次式（Ｉ’ｃ）

【化３４】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ｃ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そして所望ならば式（Ｉ’
ａ）、（Ｉ’ｂ）及び（Ｉ’ｃ）の化合物又はそれらの
異性体をアシル化反応に付して＝Ｘが次式

【化３５】（ここでＲはアシル基を表す）の基を表わす対応化合物
を得ることを特徴とする。

【００１１】式（III)の化合物を得るために式（II’)
の化合物に付される還元反応は、好ましくは、前記の条
件化で行なわれるバーチ反応である。式（Ｉ'a）の化合
物を得るために式（III)の化合物が受ける加水分解は、
好ましくは、前記のような強酸で行なわれる加水分解で
ある。式（Ｉ'b）の化合物を得るために式（III)の同一
化合物について行なわれる穏やかな加水分解、次いで脱
水素は、一方では弱酸を使用する加水分解、他方では、
式（Ｉb ）の化合物の製造について前記したような臭素
化−脱臭化水素である。式（Ｉ'c）の化合物を得るため
の式（Ｉ'b）の化合物の３位置の保護、次いで穏やかな
加水分解、そして脱水素は、式（Ｉb ）の化合物から式
（Ｉc ）の化合物への転化について前記したのと同じ条
件で行なわれる。異性体混合物の場合により行なう分離
は、クロマトグラフィーのような標準的方法によって行
なわれる。式（Ｉb ）の化合物から式（Ｉc ）の化合物
への転化中に、次式（IV）

【式３６】（ここでＸ’は前記の意味を有し、Ｘ₁ は保
護されたケトン官能基を表わす）の化合物が中間体とし
て得られる。

【００１２】式（Ｉ）の化合物は、後期の実験の部で記
載の試験結果により示されるように有用な薬理学的性
質、特に顕著な黄体ホルモン用活性及び抗エストロゲン
活性を有する。これらの性質は、式（Ｉ）の化合物を抗
−ＬＨ支配の下垂体抑制剤である黄体ホルモン薬剤とし
て又は抗エストロゲンとして使用するのを好適ならしめ
る。これらは、月経困難症、不妊症及び卵巣を停止する
ことによる卵巣ジストロフィーの治療、乳房及び子宮の
腫瘍の治療に、そして妊娠調節剤として使用される。ま
た、式（Ｉ）の化合物は閉経期及び骨粗鬆症のホルモン
治療に使用することができる。

【００１３】したがって、本発明の主題は、薬剤として
の式（Ｉ）の化合物にある。特に、本発明の主題は、Ｘ
が酸素原子を表わし且つ１１’（１２’）位置の点線が
それを持つ炭素の間で第二の結合の存在を示さない一般
式（Ｉ）の化合物よりなる薬剤にある。更に詳しくは、
本発明の主題は後記の実施例に記載の化合物、特にスピ
ロ（シクロペンタン−１’，１７’β−エストラ−
４’，９’−ジエン）−２，３’−ジオンよりなる薬剤
にある。

【００１４】有効薬用量は、治療すべき疾病及び投与経
路によって変わる。例えば、それは、例２の化合物につ
いて、女性の場合に経口投与で１日当たり１００μｇ〜
１０ｍｇであってよい。式（Ｉ）の化合物は、経口的
に、直腸経路で又は非経口的に、或いは皮膚や粘膜への
局部適用として局所経路で使用される。それらは、錠
剤、糖衣錠剤、カシェー、カプセル、顆粒、エマルショ
ン、シロップ、座薬、注射用溶質及び懸濁液、軟膏、ク
リーム、ゲル、エーロゾル製剤及びパッチの形で製剤化
できる。

【００１５】したがって、本発明の主題は、式（Ｉ）の
化合物の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬
組成物にある。活性成分は、これらの製薬組成物に通常
使用されている補助剤、例えば、タルク、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性
の脂肪物質、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化
剤、保存剤などに配合することができる。

【００１６】式（II）の化合物は新規な物質である。こ
れらは下記のように製造することができる。液体アンモ
ニア中でリチウムを次式（Ｖ）

【化３７】（ここで、Ａｌｋは前記の意味を有する）の化合物に反
応させ、次いで次式（VI）Ｈａｌ−ＣＨ₂ −ＣＨ＝ＣＨ₂ （ここで，Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物を
付加して次式（VII)

【化３８】の化合物を得、式（VII)の化合物をオゾノリシスに付し
て次式（VIII）

【化３９】の化合物を得、この化合物を塩基で処理して次式（IX）

【化４０】の化合物を得、この化合物を水素化して次式（Ｘ）

【化４１】の化合物を得、式（Ｘ）の化合物をケトン官能基の保護
反応に付してＸ’が保護されたケトンを表す式（II）の
化合物を得るか、又は還元反応に付し、次いで要すれば
異性体の分離をして＝Ｘ’が次式

【化４２】の基を表す式（II）の化合物を得ることからなる。この
化合物は、＝Ｘ’が次式

【化４３】（ここでＲはアシル基を表す）の基を表す式（II）の化
合物を得るためアシル化反応に付すことができる。

【００１７】前記の製造方法において、Ｈａｌにより表
されるハロゲン原子は、好ましくは臭素原子である。式
（IX）の化合物を得るため式(VIII)の化合物を処理する
塩基は、好ましくはメタノール中の苛性カリである。式
（Ｘ）の化合物を得るため式（IX）の化合物に付す水素
化は、好ましくは、活性炭に担持したパラジウムのよう
な触媒の存在下に水素により行われる。この操作は、好
ましくは、テトラヒドロフランのような溶媒中で行われ
る。場合により行うケトン官能基の保護は通常の条件で
行われる。例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に
エチレングリコールを使用して環状ケタールを製造する
ことができる。式（Ｘ）の化合物の場合により行う還元
は、好ましくは、水素化アルミニウムリチウム又は水素
化硼素ナトリウムのような水素化物の存在下に行われ
る。場合により行うアシル化は前記の条件下に行われ
る。式（Ｖ）の化合物は米国特許第３０６２８４５号及
び同３７７５４４３号に記載されている。Ａｌｋがメチ
ル基を表す化合物が好ましい。

【００１８】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するもので、そ
れを何ら限定するものではない。

【００１９】例１：スピロ（シクロペンタン−１, １
７’β−エストラ−４’−エン）−２，３’−ジオン工程Ａ：３’−メトキシスピロ（シクロペンタン−１,
１７’β−エストラ−１’，３’，５’（１０’）−ト
リエン）−２−オン環状（１，２−エタンジイル）アセ
タール４．５ｇの３’−メトキシスピロ（シクロペンタン−
１, １７’β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ
ン）−２−オンを１８ｃｃのクロロホルム及び１８ｃｃ
のエチレングリコールに溶解してなる溶液に９ｃｃのオ
ルトぎ酸エチルと９０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を
添加し、全体を１時間加熱還流する。この混合物を冷却
し。数ｃｃのトリエチルアミンでアルカリ性となし、次
いで重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注ぐ。酢酸エチ
ルで抽出した後、抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。６．３６ｇの着色結
晶を得、これを最小量のイソプロピルエーテルから加熱
及び冷却のより再結晶する。乾燥後、４ｇの初期化合物
を得た。ｍｐ＝１１７〜１１８℃。この生成物の５００
ｍｇをイソプロピルエーテルから再結晶する。３７５ｍ
ｇの白色結晶を得た。Ｍｐ＝１１８〜１１９℃。［α］_D ＝＋２６°±１．５°（ｃ＝０．９５％、ＣＨ
Ｃｌ₃ ）分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｏ₃ ＝３８２．５５計算：Ｃ％７８．４９Ｈ％８．９６実測：７８．８９．１工程Ｂ：スピロ（シクロペンタン−１, １７’β−エス
トラ−４’−エン）−２，３’−ジオン３ｇの工程Ａで得た化合物を４ｃｃのエタノール及び６
０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を
−４０〜−５０℃に凝縮した３６ｃｃのアンモニアに加
え、次いで５４０ｍｇのリチウムを加える。次いで２５
０ｍｇのリチウムと２ｃｃのエタノールを加える。反応
が終了した後、アンモニアを留去し、混合物を水で稀釈
し、酢酸エチルで抽出する。このゴム状残留物をエーテ
ルで溶解し、溶液をろ過し、蒸発させた後、３．０６ｇ
の還元生成物を得、これを６０ｃｃのエタノール、１０
ｃｃの塩化メチレン及び１０ｃｃの２Ｎ塩酸の混合物に
溶解する。この混合物を周囲温度で１時間放置し、１０
ｃｃの２Ｎ塩酸を加え、全体を５５℃で４０分間加熱す
る。冷却し、水で稀釈した後、塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させる。３ｇの結晶
化生成物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル７−３）し、２ｇの
生成物を得た。塩化メチレン−イソプロピルエーテル混
合物で再結晶した後、１．９６ｇの初期化合物を得た。
Ｍｐ＝１７２℃。赤外線スペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）１７２１ｃｍ^-1：シクロペンタノン１６６３−１６１８ｃｍ^-1：ジエノン紫外線スペクトル（エタノール）Ｍａｘ２３９ｎｍ ε＝１８１００Ｍａｘ３０４ｎｍ

【００２０】製造：例１の開始時で使用した３’−メト
キシスピロ（シクロペンタン−１, １７’β−エストラ
−１，３，５（１０）−トリエン）−２−オンは下記の
ように得た。工程１：１７α−アリル−３−メトキシ−１９−ノルプ
レグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−オン１．１ｇのリチウムを５００ｃｃの凝縮アンモニアに加
え、次いで２５．９ｇの１７β−アセトキシ−３−メト
キシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１
０）−トリエン−２０−オンを１２０ｃｃの無水テトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を滴下する。不活性雰
囲気下にアンモニアを留去し、２５ｃｃの臭化アリルを
２０℃で加える。２０ｃｃの無水テトラヒドロフランを
加え、全体を周囲温度で１６時間撹拌する。これを水で
稀釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥
し、減圧蒸留し、２４ｇの生成物を得た。塩化メチレン
−エタノール混合物で再結晶を行ない、次いで氷冷し、
エタノールで洗浄し、６０℃で減圧乾燥する。１３．７
８ｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝１１０℃。母液を減圧
下に蒸発乾固させ、シクロヘキサンに還流下に溶解し、
部分溶解物を得た。可溶性相をシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−シクロヘキサン９５−
５）する。さらに１．５ｇの初期化合物を得た。その分
析試料をメタノール水溶液、ペンタン−シクロヘキサ
ン、最後にエタノールで再結晶して得た。Ｍｐ＝１２６
℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１６９６ｃｍ^-1：２０位置のＣＯ１３５７ｃｍ^-1：ＣＨ₃ ９９１、９２２及び１６４２ｃｍ^-1：−ＣＨ＝ＣＨ₂ 紫外（ＣＨＣｌ₃ −ＥｔＯＨ）Ｉｎｆｌ：２７３ｎｍＭａｘ２７９ｎｍ ε＝２０００Ｍａｘ２８６ｎｍ ε＝１９００工程２：３−メトキシ−２０オキソ−１９−ノルプレグ
ナ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−アセトア
ルデヒド１ｇの工程１で得た化合物を３０ｃｃの塩化メチレンに
溶解して−６５〜−７０℃に冷却した溶液にオゾン酸素
を化合物が消失するまで吹き込む。アルゴンの流れによ
り脱気し、２．５ｇの粉末状亜鉛、５ｃｃの酢酸及び１
０ｃｃの水の混合物を加える。この混合物を周囲温度で
１７時間撹拌し、沈殿を分離し、水洗し、重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄する。乾燥し、蒸発させた後、１ｇの所
期化合物を得た。ベンゼン−酢酸エチル混合物（９５−
５）を使用してシリカでろ過し、７４０ｍｇの所期化合
物を集めた。塩化メチレン−イソプロピルエーテル混合
物、次いで含水テトラヒドロフランより連続再結晶する
ことによって純結晶を得た。Ｍｐ＝１３８℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ） −ＨＣ＝ＣＨ₂ の不存在１７２４ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏアルデヒド１６８８ｃｍ^-1：２０位置のＣＯ１５０１、１５７７及び１６１０ｃｍ^-1：芳香族工程３：３’−メトキシスピロ（シクロペンタ−３−エ
ン−１, １７’β−エストラ−１’，３’，５’（１
０’）−トリエン）−２−オン工程２で得た化合物を１５ｃｃの０．５Ｎメタノール苛
性カリに加えてなる混合物に５ｃｃの塩化メチレンを加
える。周囲温度で１時間後に混合物を水で希釈し、塩化
メチレンで抽出する。抽出物を洗浄し、乾燥し、減圧下
に蒸発して７００ｍｇの所期化合物を得た。シリカでろ
過した後、６００ｍｇの精製化合物を得、塩化メチレン
−イソプロピルエーテル、次いで塩化メチレン−メタノ
ールで順次に再結晶する。１４８℃の融点を持つ生成物
が得られた。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１６９１ｃｍ^-1：共役ケトン１６１０ｃｍ^-1: Ｃ＝Ｃ１５９５，１５７５及び１４９９ｃｍ^-1 工程４：３’−メトキシスピロ（シクロペンタン−１,
１７’β−エストラ−１’，３’，５’（１０’）−ト
リエン）−２−オン５０ｃｃテトラヒドロフランに溶解した５ｇの工程３で
得た化合物を１０％パラジウム担持活性炭の存在下に１
３００ｍバールの水素圧下で水素化した。１時間攪拌し
た後、溶液をろ過し、蒸発させ、５．１ｇの所期化合物
を得、これをイソプロピルエーテルで再結晶して４．８
１ｇの純化合物を得た。Ｍｐ＝１１２℃。［α］_D ＝＋５２°±１．５°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ
₃ ）赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１７２０ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｏ１６０８，１５７５，１５００ｃｍ^-1：芳香族質量スペクトルＭ⁺ ＝３３８⁺

【００２１】例２：スピロ（シクロペンタン−１, １
７’β−エストラ−４’，９’−ジエン）−２，３’−
ジオン２８．９５ｇの例１の工程Ａで得た化合物を６００ｃｃ
のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を−４０〜−
５０℃で３６０ｃｃの凝縮アンモニアに加える。６ｃｃ
のエタノールを加え、次いで１．０７ｇのリチウムを少
しづつ加える。１５〜２０分後に０．９３ｇのリチウム
と６ｃｃのエタノールを加え、次いで再び２回４００ｍ
ｇのリチウム及び３ｃｃのエタノールを加える。アンモ
ニアを留去し、生じた混合物を周囲温度で水で希釈す
る。酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、蒸
発させる。２９．６ｇの還元生成物を得、これを２５％
の水を含む２８５ｃｃの酢酸で１時間攪拌しながら処理
する。２０ｃｃのエチルエーテルを加え、次いで全体を
周囲温度で３時間放置する。これを希水酸化アンモニウ
ム中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾
燥し、蒸発させる。２９ｇの生成物を得、これを２９０
ｃｃのピリジンに溶解し、その溶液を４℃に冷却し、２
９ｇの過臭化ピリジニウムを分けて加える。懸濁液を４
℃で１時間、次いで周囲温度で１７時間攪拌する。それ
を氷冷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を
希塩酸で洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、蒸留する。３
４ｇの残留物を得、これをシリカで減圧下にクロマトグ
ラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル７−
３）する。１７ｇの生成物を分離し、これをエタノール
で再結晶した後、１６．２４ｇの純化合物を得た。Ｍ
ｐ：１９２℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１７２２ｃｍ^-1：シクロペンタノン８６６、１６０９、１６５９ｃｍ^-1：ジエノン紫外（エタノール）Ｍａｘ３０３ｎｍ ε＝２１７００Ｉｎｆｌ２１３，２２８，２３５及び２４６ｎｍ

【００２２】例３：スピロ（シクロペンタン−１, １
７’β−エストラ−４’，９’，１１’−トリエン）−
２，３’−ジオン工程Ａ：スピロ（シクロペンタン−１, １７’β−エス
トラ−５’（１０’），９’（１１’）−ジエン）−
２，３’−ジオンの環状３’−（１，２−エタンジイ
ル）アセタール９．４６ｇの例２でえた化合物を１９０ｃｃの乾燥クロ
ロホルムに溶解してなる溶液に４ｃｃのエチレングリコ
ール及び２ｇのピリジン塩酸塩を加える。生じた混合物
を窒素雰囲気下に攪拌しながら５時間加熱還流する。冷
却後、２ｃｃのトリエチルアミンを加え、次いで混合物
を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈する。有機相をデカン
テーションし、水洗し、乾燥し、ろ過し、１３．４ｇの
粗生成物を得た。この生成物を数ｃｃの塩化メチレンで
希釈し、次いでその溶液をエーテルで希釈する。ハイフ
ロスーパーセルでろ過し、次いでエチルエーテルで再び
希釈し、濃縮し、得られた懸濁液を氷冷する。分離後、
８．１４５ｇの所期化合物を得た。蒸発後の母液をクロ
マトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
８−２）することによって、さらに１．４８ｇの所期化
合物を得た。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１７２１ｃｍ^-1：シクロペンタノン１６４１、１６１６ｃｍ^-1：ジエン工程Ｂ：スピロ（シクロペンタン−１, １７’β−エス
トラ−４’，９’，１１’−トリエン）−２，３’−ジ
オン３．１７ｇの工程Ａで得た化合物を３０％の水を含む３
２ｃｃの酢酸に溶解してなる溶液を７０℃で１時間加熱
する。この溶液を氷冷し、水で稀釈し、塩化メチレンで
抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
ついで水洗する。乾燥し、減圧下に蒸発させた後、２．
８８ｇの生成物を得、３０ｃｃのジオキサン中で２．３
ｇのジクロルジシアノベンゾキノンで処理し、ついで周
囲温度で４時間撹拌する。１０％チオ硫酸ナトリウム水
溶液で稀釈した後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、水洗し、ついで乾燥し、蒸
留する。２．９７ｇの樹脂状物を得、これをシリカでク
ロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチ
ル８−２、次いで７−３）することにより精製し、２．
０７５ｇの純化合物を得た。塩化メチレン−イソプロピ
ルエーテル混合物から再結晶して分析用試料を得た。Ｍ
ｐ＝１５６℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）１５７４、１６４９ｃｍ^-1：トリエノン１７２５ｃｍ^-1：シクロペンタノン紫外（ＥｔＯＨ）Ｍａｘ２３９ｎｍ ε＝６３００Ｍａｘ３４０ｎｍ ε＝３１２００Ｉｎｆｌ２７０ｎｍ

【００２３】例４：（２Ｓ）２−ヒドロキシスピロ（シ
クロペンタン−１, １７’β−エストラ−４’，９’−
ジエン）−３’−オン工程Ａ（２Ｓ）３’−メトキシスピロ（シクロペンタン
−１, １７’β−エストラ−２’，５’（１０’）−ジ
エン）−２−オール及びその対応（２Ｒ）異性体２．０
４ｇの３’−メトキシスピロ（シクロペンタン−１, １
７’β−エストラ−１’，３’，５’（１０’）−トリ
エン）−２−オンを４０ｃｃのテトラヒドロフランに溶
解してなる溶液を−４０℃で１００ｃｃのアンモニアと
４００ｍｇのリチウムとの混合物に加える。フラスコを
５ｃｃのテトラヒドロフランと５ｃｃのｔ−ブチルアル
コールですすぐ。−４０℃で３０分撹拌した後、アンモ
ニアを留去し、混合物を塩化アンモニウム水溶液で稀釈
し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を洗浄し、乾
燥し、減圧下に蒸発させる。２．１１ｇの粗生成物を
得、これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：
シクロヘキサン−酢酸エチル８−２及び１％トリエチル
アミン）。３７０ｍｇの２Ｒ化合物及び１．３７５ｇの
２Ｓ化合物を得た。２Ｓ化合物をイソプロピルエーテル
から再結晶した後、１３２ｍｇの分析用試料を得た。Ｍ
ｐ＝１２４℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）２Ｓ化合物：１５７４、１６４９ｃｍ^-1：ＯＨ；１６９
５、１６６５ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ２Ｒ化合物：３６１６ｃｍ^-1：ＯＨ；１６９５、１６６
４ｃｍ^-1：Ｃ＝Ｃ工程Ｂ：（２Ｓ）２−ヒドロキシスピロ（シクロペンタ
ン−１, １７’β−エストラ−５’（１０’）−エン）
−３’−オン２００ｍｇの工程Ａで得た２Ｓ化合物を４ｃｃの酢酸に
溶解してなる溶液に１ｃｃエチルエーテルを加え、周囲
温度で３時間反応させる。反応媒体を水で稀釈し、塩化
メチレンで抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄し、減圧下に蒸発させる。１９０ｍｇの所期化合物を
得た。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）３６１４ｃｍ^-1：ＯＨ１７１４ｃｍ^-1：３−ケト工程Ｃ：（２Ｓ）２−ヒドロキシスピロ（シクロペンタ
ン−１, １７’β−エストラ−４’，９’−ジエン）−
３’−オン１８５ｍｇの工程Ｂで得た化合物を３のピリジンに溶解
してなる溶液に２００の過臭化ピリジニウムを加え、周
囲温度で１５時間撹拌する。混合物を水で稀釈し、塩化
メチレンで抽出し、有機相を２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで
水洗する。乾燥し、減圧下に蒸発させた後、１８５ｍｇ
の所期化合物を得た。シリカでクロマトグラフィー（溶
離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−１）し、イソプ
ロピルエーテルから再結晶した後、１１７ｍｇの純化合
物を得た。Ｍｐ＝１８７℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）３６１６ｃｍ^-1：ＯＨ１６０５、１６５２ｃｍ^-1：ジエノン紫外（ＥｔＯＨ）Ｍａｘ２１６ｎｍ ε＝６４００Ｍａｘ３０４ｎｍ ε＝２１６００

【００２４】例５：（２Ｒ）２−ヒドロキシスピロ（シ
クロペンタン−１, １７’β−エストラ−４’，９’−
ジエン）−３’−オンまず、３７０ｍｇの例４の工程Ａで得た２Ｒ化合物より
出発して例４の工程Ｂにおけるように実施し、０．３５
ｇの化合物を得、これを１５ＣＣのピリジンに溶解す
る。３８０ｍｇの過臭化ピリジニウムを加え、操作を例
４の工程Ｃにおけるように続け、イソプロピルエーテル
から再結晶した後、２００ｍｇの所期化合物を得た。Ｍ
ｐ＝２１０℃。赤外（ＣＨＣｌ₃ ）３６１２ｃｍ^-1：ＯＨ１６４９、１６０５ｃｍ^-1：ジエノン紫外Ｍａｘ２１８ｎｍ ε＝６２００Ｍａｘ３０８ｎｍ ε＝２１１００

【００２５】例６：製薬組成物下記の処方に従う錠剤を調整した。・例２の化合物・・１００μｇ・賦形剤・・・・・１錠１００ｍｇとするに十分な量（賦形剤の詳細：タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシ
ウム）

【００２６】薬理学的研究本発明の化合物の黄体ホルモン様活性ａ）例１及び２の化合物の黄体ホルモン様活性を、Ｊ．
Ｐ．Ｒａｙｎａｕｄ他により「Ｊ．Ｓｔｅｒ．Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．」、１９７５、６、６１５−６２２及び「Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄＧｅｎｅｔｉｃｓｏｆ
Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ」、１９７５ｐａｒｔＡ、
１４３−１６０に記載のホルモン受容器法によって研究
した。方法は次の通りである。２５ｍｇのエストラジオ
ールを未成熟のウサギに経皮投与する。この処理の５日
後に動物を殺し、子宮を切除し、１０ｍＭのトロメタミ
ン、０．２５Ｍのサッカロース及びＨＣｌ、ｐＨ７．４
の緩衝液中でホモジネートする。ホモジネートを１０
５，０００Ｇで１時間遠心分離する。次いで、上澄み液
即ちシトゾルを１／５０（重量／容量）の稀釈度を持つ
ように調節する。同一容量のシトゾルを入れた試験管
を、一定濃度のトリチウム化１７，２１−ジメチル−１
９−ノル−４，９−プレグナジエン−３，２０−ジオン
（以下、トリチウム化化合物という）とともに、濃度を
増大させた放射性でない１７，２１−ジメチル−１９−
ノル−４，９−プレグナジエン−３，２０−ジオン（以
下、コールド化合物Ｒという）、プロゲステロン又は被
検化合物の存在下に又は不在下に、０℃で２時間インキ
ュベートする。２時間後及び２４時間後に、結合したト
リチウム化化合物Ｒの放射能を炭素−デキストラン
（１．２５％−０．６２５％）による吸着技術によって
測定する。次いで、下記の線を引く。・横座標軸に平行な直線：

【数１】（ここで、Ｂ₀ はトリチウム化化合物Ｒのみを含有する
インキュベート中で測定された結合トリチウム化化合物
Ｒの最大量であり、Ｂ_min はトリチウム化化合物Ｒと大
過剰のコールド化合物Ｒ（２５００・１０^-9Ｍ）を含有
するインキュベート中で測定された結合トリチウム化化
合物（非特異的）の最小量である）。・添加したコールド化合物の濃度の対数の関数として結
合トリチウム化化合物Ｒの割合を表わす曲線Ｂ／Ｂ₀ 。
直線Ｉ₅₀と曲線との交点から価ＣＰ及びＣＸを決定する
ことができる。・ＣＰはトリチウム化化合物Ｒの結合を５０％だけ抑止
するコールドプロゲステロンの濃度であり、・ＣＸはトリチウム化化合物Ｒの結合を５０％だけ抑止
する被検化合物の濃度である。しかして、被検化合物の
相対的親和力ＲＢＡは次式

【数２】により与えられる。結果を下記の表に示す。

【００２７】

【表１】結論：例１及び２の化合物はプロゲステロンの特異的受
容器に対して非常に強い親和性を有する。

【００２８】ｂ）例２の化合物の黄体ホルモン様活性を
クラウベルグ法により決定した。この試験に従い、３頭
づつの未成熟のウサギの群を、前もってエストラジオー
ルを５日間、毎日５μｇの量で皮下注射することによっ
て増感させ、２日後に被検薬剤により５日間、毎日皮下
経路で処理する。６日目に動物を殺し、黄体ホルモン作
用の特徴である子宮部分の子宮内膜のレース様増殖をマ
ックフェイル（ＭａｃＰｈａｉｌ）単位で記録する。例
２の化合物は、５％のベンジルアルコールを加えた胡麻
油に溶解した溶液として使用した。結果を下記の表に示
す。

【００２９】

【表２】このようにして、毎日１０μｇの薬量量で２．８マック
フェイル単位が得られた。したがって、この被検化合物
は非常に強い黄体ホルモン様活性を持つ。

【化３６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者フランソワ・ニークフランス国パビヨン・スー・ボワ、アレ・ピエール・ブロソレット、７ (72)発明者ダニエル・フィリベールフランス国ラ・バレンヌ・サンイレール、リュ・シュバリエ、16

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）【化１】｛ここで、＝Ｘはケトン官能基又は次式【化２】（ここでＲは水素原子又は多くとも１２個の炭素原子を
有するアシル基を表わし、波線は置換基ＯＲと水素がα
又はβ位置にあり得ることを意味する）の基を表わし、９’（１０’）及び１１’（１２’）位置の点線は、
９’（１０’）位置に第二の二重結合又は９’（１
０’）及び１１’（１２’）位置に２個の追加の二重結
合が存在し得ることを示し、１７位置の点線は結合がα位置にあることを示す｝の２
Ｒ又は２Ｓエピマーのそれぞれの形の又はこれらのエピ
マーの混合物の形の化合物。
【請求項２】Ｘが酸素原子を表わし且つ１１’（１
２’）位置の点線がそれを持つ炭素の間で第二の結合の
存在を示さない請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】スピロ（シクロペンタン−１’，１７’
β−エストラ−４’，９’−ジエン）−２，３’−ジオ
ン。
【請求項４】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の
製造方法であって、次式（II）【化３】｛ここで、＝Ｘは保護されていてよいケトン官能基又は
次式【化４】（ここでＲは請求項１に示した意味を有する）の基を表
わし、Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす｝の２Ｒ又は２Ｓエピマーの形の又はこれらの
エピマーの混合物の形の化合物を還元し、ついで加水分
解して次式（Ｉａ）【化５】（ここでＸは請求項１に記載の意味を有する）の化合物
（これは、９’（１０’）位置及び１１’（１２’）位
置の点線がそれを持つ炭素の間で第二の結合を表わさな
い式（Ｉ）の化合物に相当する）を得るか、或いは式
（II）の化合物を還元し、続いて穏やかに加水分解し、
次いで脱水素して次式（Ｉｂ）【化６】の化合物（これは、９’（１０’）位置の点線が二重結
合の存在を示し且つ１１’（１２’）位置の点線が二重
結合を表わさない式（Ｉ）化合物に相当する）の化合物
を得、要すれば式（Ｉｂ）の化合物を３位置の保護反応
に付し、続いて穏やかな加水分解、次いで脱水素に付し
て次式（Ｉｃ）【化７】の化合物（これは、９’（１０’）及び１１’（１
２’）位置の点線が９’（１０’）及び１１’（１
２’）位置に２個の追加の二重結合の存在を表わす式
（Ｉ）の化合物に相当する）を得、所望ならば、＝Ｘが
次式【化８】の基を表わす前記の式（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）
の化合物を酸化反応に付してＸが酸素原子を表わす対応
する式（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物を得る
か或いはアシル化反応に付して＝Ｘが次式【化９】（ここでＲはアシル基を表わす）の基を表わす化合物を
得ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項５】＝Ｘが次式【化１０】（ここでＲは請求項１に示した意味を有する）の基を表
わす請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物に相当する
式（Ｉ’）の化合物の製造方法において、次式（II') 【化１１】の化合物を還元反応に付して次式（III ）【化１２】の化合物をを得、所望ならば式（III ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そしてエピマーの混合物の
形又は純化合物の形の式（III ）の化合物を加水分解し
て次式（Ｉ’ａ）【化１３】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ａ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離するか、或いは式（III ）の化
合物を穏やかな加水分解、続いて脱水素反応に付して次
式（Ｉ'b) 【化１４】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ｂ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そして要すれば、エピマー
の混合物の形又は純化合物の形の式（Ｉ’ｂ）の化合物
を３位置の保護反応、続いて穏やかな加水分解、次いで
脱水素反応に付して次式（Ｉ’ｃ）【化１５】の化合物を得、所望ならば式（Ｉ’ｃ）の化合物をその
異性体のそれぞれに分離し、そして所望ならば式（Ｉ’
ａ）、（Ｉ’ｂ）及び（Ｉ’ｃ）の化合物又はそれらの
異性体をアシル化反応に付して＝Ｘが次式【化１６】（ここで、Ｒはアシル基を表す）の基を表わす対応化合
物を得ることを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の製造方
法。
【請求項６】請求項１又は２のいずれかに記載の化合
物からなる薬剤。
【請求項７】請求項３記載の化合物からなる薬剤。
【請求項８】請求項６又は７のいずれかに記載の薬剤
の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成
物。
【請求項９】新規な工業用化合物としての請求項４及
び５記載のような式（II）及び（III ）の化合物。