JPH07103116B2 - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH07103116B2
JPH07103116B2 JP61503845A JP50384586A JPH07103116B2 JP H07103116 B2 JPH07103116 B2 JP H07103116B2 JP 61503845 A JP61503845 A JP 61503845A JP 50384586 A JP50384586 A JP 50384586A JP H07103116 B2 JPH07103116 B2 JP H07103116B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の要約 本発明は、次の一般式I: 〔式中、R1及びR2は同じか又は異なり、そしてそれぞれ
はフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わ
し，それらのそれぞれは1,2又は３個のハロゲン又は低
級アルキルによって置換され得、そしてR3は３−カルボ
キシピペリジン−１−イル,3−カルボキシ−1,2,5,6−
テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシメチ
ルピロリジン−１−イルを表わす〕の新規N−（ブテニ
ル置換された）アザ複素環式カルボン酸又はその塩に関
する。
発明の背景 過去10年間、γ−アミノ酪酸（この後GABAと呼ぶ）（中
枢神経系における神経伝達物質）に関する集中的な薬理
学的研究が起こなわれて来た。
増強されたGABAのエルジック（ergic）活性は、不安、
癲癇及び筋肉及び運動の障害の治療に有用である。
アメリカ特許第4,383,999号明細書（Smithkline Beckma
n Corporation）において、さらに特に、フェニル、４
−フルオロフェニル、シクロヘキシル又はチエニルを４
−位置に有するN−（４−フェニルブテン−３−イル）
アザ複素環式カルボン酸のいくつかの誘導体を記載す
る。その化合物は、GABA取込み抑制剤として有用である
ことが述べられている。J ．Pharm. Exp. Therap.,228 （1984）,109以下参
照，によれば、N−（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）
ニペコチン酸（SK＆F89976Aと命名されている），N−
（4,4−ジフェニル−３−ブテニル）グバシン（SK＆F10
0330Aと命名されている），N−（4,4−ジフェニル−３
−ブテニル）−β−ホモプロリン（SK＆F100561と命名
されている）及びN−（４−フェニル−４−（２−チエ
ニル）−３−ブテニル）ニペコチン酸（SK＆F100604Jと
命名されている）が GABA取込みの活性抑制剤である。
発明の詳細な態様 請求の範囲第１項に記載の一般式Ｉの新規化合物は、GA
BA取込みの抑制特性を示し、そして中枢神経系に対する
有用な薬理学的効果、すなわちGABA活性の選択的強化を
もたらすことが見出された。驚くべきことには、これら
の効果は、以前知られていた化合物の効果よりも卓越す
る。式Ｉの化合物は、たとえば痛み、不安、癲癇、ある
筋肉及び運動の障害、他の神経障害の治療のために、鎮
静剤及び催眠剤として使用され得る。
本発明のフラニルは、２−フラニル又は３−フラニルで
あり，チエニルは、２−チエニル又は３−チエニルであ
り，ピリジルは２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピ
リジルであり、そしてピロリルは、２−ピロリル又は３
−ピロリルである。さらに、ハロゲンは、好ましくはク
ロロ、ブロモ及びフルオロである。低級アルキル基は、
８個よりも少ない炭素原子、好ましくは５個よりも少な
い炭素原子を含み、そして特に好ましいアルキル基はメ
チル及びエチルである。好ましい置換基R1及びR2の例
は、３−メチルチエニル、４−メチルチエニル及びＮ−
メチルピロリルである。
式Ｉの化合物は、たとえば次のものである：N −（4,4−ジ（フラン−２−イル）ブト−３−エニル）
ニペコチン酸，N−（4,4−ジ（フラン−３−イル）ブト
−３−エニル）ニペコチン酸、N−（4,4−ジ（チエン−
２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン酸、N−（4,4
−ジ（チエン−３−イル）ブト−３−エニル）ニペコチ
ン酸、N−（４−（５−クロロチエン−２−イル）−４
−（チエン−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン
酸、N−（4,4−ジ（ピリド−３−イル）ブト−３−エニ
ル）ニペコチン酸、N−（4,4−ジ（５−メチル−ピロー
ル−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン酸、N−
（４−（フラン−２−イル）−４−（チエン−２−イ
ル）ブト−３−エニル）ニペコチン酸、N−（４−（フ
ラン−３−イル）−４−（チエン−３−イル）ブト−３
−エニル）ニペコチン酸、N−（４−（フラン−２−イ
ル）−４−（チエン−３−イル）ブト−３−エニル）ニ
ペコチン酸、N−（４−（フラン−３−イル）−４−
（チエン−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン
酸、N−（4,4−ジ（フラン−２−イル）ブト−３−エニ
ル）グバシン，N−（4,4−ジ（フラン−３−イル）ブト
−３−エニル）グバシン、N−（4,4−ジ（チエン−２−
イル）ブト−３−エニル）グバシン、N−（4,4−ジ（チ
エン−３−イル）ブト−３−エニル）グバシン、N−
（4,4−ジ（ピリド−４−イル）ブト−３−エニル）グ
バシン、N−（４−（フラン−２−イル）−４−（チエ
ン−２−イル）ブト−３−エニル）グバシン、N−（４
−（フラン−３−イル）−４−（チエン−３−イル）ブ
ト−３−エニル）グバシン、N−（４−（フラン−２−
イル）−４−（チエン−３−イル）ブト−３−エニル）
グバシン、N−（４−（フラン−３−イル）−４−（チ
エン−２−イル）ブト−３−エニル）グバシン、N−
（4,4−ジ（フラン−２−イル）ブト−３−エニル）−
β−ホモプロリン、N−（4,4−ジ（フラン−３−イル）
ブト−３−エニル）−β−ホモプロリン、N−（4,4−ジ
（チエン−２−イル）ブト−３−エニル）−β−ホモプ
ロリン、N−（4,4−ジ（チエン−３−イル）ブト−３−
エニル）−β−ホモプロリン、N−（４−（フラン−２
−イル）−４−（チエン−２−イル）ブト−３−エニ
ル）−β−ホモプロリン、N−（４−（フラン−３−イ
ル）−４−（チエン−３−イル）ブト−３−エニル）−
β−ホモプロリン、N−（４−（フラン−２−イル）−
４−（チエン−３−イル）ブト−３−エニル）−β−ホ
モプロリン、N−（４−（フラン−３−イル）−４−
（チエン−２−イル）ブト−３−エニル）−β−ホモプ
ロリン、N−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）
ブト−３−エニル）グバシン、N−（4,4−ジ（３−メチ
ルチエン−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン
酸、N−（4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）ブト
−３−エニル）−β−ホモプロリン、N−（４−（３−
メチルチエン−２−イル）−４−（チエン−２−イル）
ブト−３−エニル）−グバシン、N−（４−（３−メチ
ルチエン−２−イル）−４−（チエン−２−イル）ブト
−３−エニル）−ニペコチン酸、N−（４−３（−メチ
ルチエン−２−イル）−４−（チエン−２−イル）ブト
−３−エニル）−β−ホモプロリン、N−（４−（N−メ
チル−プロール−２−イル）−４−（チエン−２−イ
ル）ブト−３−エニル）−グバシン，N−（４−（N−メ
チル−ピロール−２−イル）−４−（チエン−２−イ
ル）ブト−３−エニル）−ニペコチン酸、N−（４−（N
−メチル−ピロール−２−イル）−４−（チエン−２−
イル）ブト−３−エニル）−β−ホモプロリン、N−
（4,4−ジ（N−メチル−ピロール−２−イル）ブト−３
−エニル）グバシン，N−（4,4−ジ（N−メチル−ピロ
ール−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン酸、N
−（4,4−ジ（N−メチル−ピロール−２−イル）ブト−
３−エニル）−β−ホモプロリン，N−（４−（３−ブ
ロモ−チエン−２−イル）−４−（チエン−２−イル）
ブト−３−エニル）−ニペコチン酸、及びその塩。
式Ｉの化合物は、幾何学的且つ光学的異性体として存在
することができ、そしてすべての異性体及びその混合物
は本発明に含まれる。異性体は、標準方法、たとえばク
ロマトグラフィー技法又は分別結晶によって分離され得
る。
本発明の１つの態様は、医薬的に許容できる、式Ｉの化
合物の非毒性塩である。塩は、無機又は有機酸、たとえ
ば塩酸、臭酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、マイレン酸
及びフタル酸から誘導されたものを包含する。さらに、
塩は、カルボン酸基の塩、たとえばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム及びマグネシウム塩並びに強塩基、たと
えばトリエチルアミンとの塩を包含する。
式Ｉの化合物は、次の一般式II: Ｈ−Ｒ′3 （II） 〔式中、Ｒ′3は、カルボキシ基が保護される（たとえ
ば、エステル基として）という条件により上のR3と同じ
意味を有する〕の化合物と，次の一般式III: 〔式中、R1及びR2は、請求の範囲第１項において定義さ
れた通りであり、そしてＸはハロゲンを表わす〕の化合
物とをＮ−アルキル化することによって製造され得る。
この反応は、アルカリ金属の炭酸塩、たとえば炭酸カリ
ウムの存在下で不活性溶媒中において還流温度又はそれ
よりも低いおんど約８〜24時間、行なわれ得る。溶媒
は、便利にはアルコール、アセトン又はN，N−ジメチル
ホルムアミドであることができる。その後、式Ｉの化合
物は、得られたエステルの加水分解によって、たとえば
水酸化ナトリウム水溶液とアルコール、たとえばメタノ
ール又はエタノールとの混合物を約１〜４時間、還流す
ることによって製造され得る。
式IIIの化合物は、次の一般式V: R1−CO−R2 （Ｖ） 〔式中、R1及びR2のそれぞれは、上に定義した通りであ
る〕の対応する二置換されたケトンとグリニャール試
薬、すなわち臭化シクロプロピルマグネシウムとを反応
せしめ、次に酢酸中、臭化水素による処理によって、中
間体のカルビノール誘導体の開環及び脱水によって製造
され得る。
式Ｉの化合物は有用である。なぜならばそれらは人に対
して薬理学的活性を有するからである。特に、式Ｉの化
合物は、GABA取込みの抑制剤として有用である。
上の指摘のための投与量は、使用される式Ｉの化合物、
投与の方法及び目的とする治療に依存して変化すること
ができるであろう。しかしながら、一般的に満足する結
果は、約15mg〜約2gの式Ｉの化合物の投与量により、１
日に１〜５度、場合によっては持効性形で与えることに
よって得られる。通常、経口投与のための適切な投与形
は、医薬担体又は希釈剤と共に混合された式Ｉの化合物
約25mg〜約1gを含有する。毒性効果は、これらのレベル
で観察されなかった。
式Ｉの化合物は、医薬的に溶容される酸付加塩形で投与
され得る。そのような酸付加塩形は、遊離塩基形と同じ
活性度をほぼ示す。
本発明はまた、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるそ
の塩を含有する医薬組成物に関し、そして通常、そのよ
うな組成物はまた、医薬担体又は希釈剤も含有する。本
発明の組成物は、従来の形、たとえばカプセル又は錠剤
に形成するために従来の技法で製造される。
使用される医薬担体は、従来の固形又は液体担体である
ことができる。固形担体の例は、ラクトース、石膏、ス
クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム，ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸で
ある。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、オリ
ーブ油及び水である。同様に、担体又は希釈剤は、当業
界によく知られている物質、たとえばモノステアリン酸
グリセリル又はジステアリン酸グリセリル（それのみで
又はワックスと混合された）を、いつでも含むことがで
きる。
経口投与のための固形担体が使用される場合、調製物
は、粉末又はペレット形でもしくはトローチ又はロゼン
ジの形で硬質ゼラチンカプセル中に置かれることによっ
て錠剤化され得る。固形担体の量は広く変化することが
できるが、しかし通常、約25mg〜約1gの範囲であろう。
液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマ
ルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌の注入可能な
液体、たとえば水性又は非水性液体懸濁液の形であるこ
とができる。
本発明の医薬組成物は、医薬工業の通常の技法、たとえ
ば混合、粒状化及び圧縮又は適切な成分の種々の混合及
び溶解に従って製造され、目的とする最終生成物を得る
ことができる。
投与のルートは、適切な又は所望の場所に活性化合物を
効果的に運ぶいづれかのルート、たとえば経口又は非経
口ルートであることができる。
本発明に記載の新規特徴又は特徴の組合せは、必須であ
ると思われる。
式Ｉの化合物の調製法及びそれらを含有する調製物が次
の例にさらに例示されているが、この発明の範囲を限定
するものではない。それらの例はいくつかの好ましい態
様を例示する。
例１ ａ）無水テトラヒドロフラン20ml中、マグネシウム1.3g
の懸濁液に、無水テトラヒドロフラン15ml中、臭化シク
ロプロピル8.0gを、窒素下に添加した。その反応混合物
を、還流下で１時間、保持し、そして次に周囲温度に冷
却した。その反応混合物に、無水テトラヒドロフラン15
ml中に溶解されたジ（チエン−２−イル）ケトン5.4gを
滴下した。
30分間、還流した後、その反応混合物を冷却し、そして
濃塩化アンモニウム溶液35mlを注意して添加した。その
得られた混合物に、水50mlを添加し、そしてその懸濁液
をエーテル50mlにより２度抽出した。そのエーテル抽出
物を水により洗浄し、乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、
油状物7.6gを得た。
その粗生成物を、酢酸60ml中に溶解し、そして酢酸30ml
及び48％臭化水素酸15mlの混合物を、５℃で添加した。
その混合物を、30分間、攪拌し、そして次に、水300ml
中に注いだ。得られたエマルジョンを、エーテル100ml
により２度抽出した。そのエーテル抽出物を、水により
洗浄し、そして蒸発乾燥せしめ、油状物8.5gを得た。
この油状物から、沸点（この後b.p.とする）137℃（0.0
5mmHg）を有する4,4−ジ（チエン−２−イル）ブト−３
−エニルブロミド5.2gを、真空分別蒸留によって得た。
ｂ）ドライアセトン150ml中、4,4−ジ（チエン−２−イ
ル）ブト−３−エニルブロミド5.0g、ニペコチン酸エチ
ルエステル3.4g及び炭酸カリウム3.3gの懸濁液を、還流
下で15時間、保持した。その反応混合物を蒸発せしめ、
そして水30mlの添加の後、その得られた溶液を、酢酸エ
チル50mlにより２度抽出した。その酢酸エチル抽出物を
乾燥せしめ、そして蒸発せしめ、油状物7.3g得た。溶離
剤としてメタノールを用いて、シリカゲルを充填するカ
ラムクロマトグラフィーによって、N−（4,4−ジ（チエ
ン−２−イル）ブト−３−エニル）ニペコチン酸エチル
エステルを単離した。
この化合物5.3gを、エタノール100mlに溶解し、そして8
N水酸化ナトリウム溶液200mlを添加した。その混合物
を、還流下で１時間加熱し、冷却し、そして10％塩酸を
添加することによって酸性にした。その得られた溶液を
蒸発せしめ、そして水100mlをその残渣に添加した。そ
の得られた酸溶液を、酢酸エチルにより抽出し、そして
その乾燥された抽出物を蒸発せしめ、酢酸エチルから結
晶化した後、62〜64℃（分解）の融点（この後m.p.とす
る）を有するN−（4,4−ジ（チエン−２−イル）ブテン
−３−イル）ニペコチン酸を得た。
例２ 無水エーテル30ml中、n−ブチルリチウム34mlの溶液
を、窒素下で−65℃に冷却し、そして無水エーテル10ml
中、３−ブロモチオフェン5.3mlを、10分間にわたって
滴下した。その反応混合物を、−65℃で１時間攪拌し、
そして無水エーテル10ml中、エチル４−ブロモブチレー
ト2.7mlをゆっくり添加した。その反応物を、４時間攪
拌し、そしてその温度は−20℃に上昇した。水20mlを添
加し、そしてその混合物を、５分間攪拌し、その後水性
層を除去した。エーテル層を、水20mlにより洗浄し、そ
して混合された水性相を、エーテル50mlにより抽出し
た。その混合された有機相を、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥せしめ、そして蒸発した後、油状物として１−ブロ
モ−4,4−ジ（３−メチルチエン−２−イル）ブト−３
−エン9gを得た。この化合物を、さらに精製しないで、
例１のｂ）の方法に従って得られたエチルペコレートと
カップリングするために使用し、それによってN−（4,4
−ジ（３−メチルチエン−２−イル）ブト−３−エン）
ニペコチン酸塩酸塩を得た。
Rf＝0.38（MeOH;シリカゲル） 例３〜11 下の第Ｉ表に示されている式Ｉの化合物は、例１（方法
Ａ）及び例２（方法Ｂ）に記載されている方法に類似し
て調製された。
例13 上の成分を十分に混合し、そして硬質ゼラチンカプセル
中に置く。そのようなカプセルを、１日に１〜５度治療
を必要として経口投与し、中枢神経系におけるGABAのエ
ルジック活性を増強する。
例13 化合物を、2/3のコーンスターチと共に十分に混合し、
そして粉末化した。得られた粉末を、乾燥せしめ、残る
成分と共に混合し、そして錠剤に圧縮する。
このようにして調製されたカプセル又は錠剤を、経口投
与する。同様に、式Ｉの他の化合物を使用することがで
きる。
薬理学的試験 シナプトソーム[3H]GABA取込み シナプトソーム調製物中への[3H]GABAの取込みを次のよ
うに濾過アッセイ（Fjalland,Acta Pharmacol.et.toxic
ol.（1978），42,73〜76）によりアッセイした。ラット
脳組織（その種類に依存して500〜1,500mg）をずはやく
切除し、そして手動性テフロン／ガラスPotter-Elvehje
mホモジナイザーを用いて氷冷却された0.32Mのスクロー
ス20ml中で均質化した。その均質物を４℃で600Gで10分
間遠心分離し、そしてペレットを捨てた。上清液を４℃
で48,000Gで20分間再遠心分離した。前記ペレットを氷
浴上で、初期脳組織1g当たり氷冷却された緩衝液（120m
MのNaCl,9.18mMのKCl,2.30mMのCaCl2,4.0mMのMgSO4,12.
66mMのNa2HPO4,2.97mMのNaH2PO4及び10.0mMのグルコー
ス、pH7.4）50体積に再懸濁した。
リン酸緩衝液300μｌに希釈されたこのシナプトソーム
懸濁液〔約0.1mgのタンパク質（ラットの前脳）〕50μ
ｌ及び水中、試験物質の溶液100μｌを、30℃で８分間
プレインキュベートした。次に、50μｌの[3H]GABA（最
終濃度、0.9nM）及びラベルされていないGABA（最終濃
度、25nM）を添加し、そしてインキュベーションをさら
に８分間続けた。次に、シナプトソームを、真空下で、
Whatman GF/Fガラス繊維フィルターを通しての急速な濾
過により回収した。フィルターをそれぞれ10mlの氷冷却
された等張塩溶液により２度洗浄し、そしてフィルター
上にトラップされたトリチウムを4mlのFilter-Count（P
ackard）において従来のシンチレーションカウンティン
グにより評価した。非−キャリヤー−仲介取込みをニペ
コチン酸（500μＭ）の存在下で決定し、そして合計の
結合から引き算し、キャリヤー−仲介[3H]GABA取込みを
得た。その結果はIC50−値として与えられた。
得られた値は、３〜５の異なった濃度の試験化合物を用
いて、２つの別々の実験からの平均である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２１１

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式I: 〔式中、R1及びR2は同じか又は異なり、そしてそれぞれ
    はフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わ
    し、それらのそれぞれは、1,2又は３個のハロゲン又は
    低級アルキルによって置換され得、そしてR3は３−カル
    ボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−1,2,5,
    6−テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシ
    メチルピロリジン−１−イルを表わす〕で表わされる１
    −アミノブト−３−エン誘導体又はそれらの塩。
  2. 【請求項２】前記置換基がクロロ又はメチル基であるこ
    とを特徴とする請求の範囲第１項記載の誘導体。
  3. 【請求項３】前記R1及びR2のそれぞれが、場合によって
    は、低級アルキルによって置換されたチエニルである請
    求の範囲第１又は２項記載の誘導体。
  4. 【請求項４】前記R1及びR2が３−メチルチエン−２−イ
    ルであり、そして前記R3がニペコチン酸である請求項１
    〜３のいづれか１項記載の誘導体。
  5. 【請求項５】次の式I: 〔式中、R1及びR2は同じか又は異なり、そしてそれぞれ
    はフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わ
    し、それらのそれぞれは、1,2又は３個のハロゲン又は
    低級アルキルによって置換され得、そしてR3は３−カル
    ボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−1,2,5,
    6−テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシ
    メチルピロリジン−１−イルを表わす〕で表わされる１
    −アミノブト−３−エン誘導体又はそれらの塩を含んで
    成る鎮痙性組成物。
  6. 【請求項６】25mg〜1gの前記誘導体又はそれらの塩を投
    与単位形に含む請求の範囲第５項記載の組成物。
  7. 【請求項７】次の式I: 〔式中、R1及びR2は同じか又は異なり、そしてそれぞれ
    はフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わ
    し、それらのそれぞれは、1,2又は３個のハロゲン又は
    低級アルキルによって置換され得、そしてR3は３−カル
    ボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−1,2,5,
    6−テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシ
    メチルピロリジン−１−イルを表わす〕で表わされる１
    −アミノブト−３−エン誘導体又はそれらの塩を含んで
    成るGABA−取込み阻害剤。
  8. 【請求項８】次の式I: 〔式中、R1及びR2は同じか又は異なり、そしてそれぞれ
    はフラニル、チエニル、ピリジル又はピロリルを表わ
    し、それらのそれぞれは、1,2又は３個のハロゲン又は
    低級アルキルによって置換され得、そしてR3は３−カル
    ボキシピペリジン−１−イル、３−カルボキシ−1,2,5,
    6−テトラヒドロピリド−１−イル又は３−カルボキシ
    メチルピロリジン−１−イルを表わす〕で表わされる１
    −アミノブト−３−エン誘導体又はそれらの塩の製造方
    法であって、次の一般式IV: 〔式中、R1及びR2はそれぞれ上に定義した通りであり、
    そしてＲ′3は、カルボキシ基が保護されるという条件
    により前記R3と同じ意味を有する〕の誘導体を加水分解
    し、そして所望により、前記式Ｉの誘導体をその塩に転
    換し、又は塩を式Ｉの誘導体に転換することを特徴とす
    る方法。
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