DE3787657T2 - Aminosäure-Derivate. - Google Patents

Aminosäure-Derivate.

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DE3787657T2 DE87300064T DE3787657T DE3787657T2 DE 3787657 T2 DE3787657 T2 DE 3787657T2 DE 87300064 T DE87300064 T DE 87300064T DE 3787657 T DE3787657 T DE 3787657T DE 3787657 T2 DE3787657 T2 DE 3787657T2
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Description

  • Im letzten Jahrzehnt hat intensive pharmakologische Forschung stattgefunden, die γ-Aminobuttersäure (im weiteren als GABA bezeichnet), einen Neurotransmitter im zentralen Nervensystem, betrifft.
  • Erhöhte GABAerge Aktivität ist nützlich in der Behandlung von Angst, Schmerz, Epilepsie und Muskel- und Bewegungsstörungen. Außerdem können Verbindungen mit erhöhter GABAerger Aktivität als Sedativa verwendet werden.
  • In der US-Patentschrift No. 4,383,999 (Smithkline Beckmann Corporation) sind einige Derivate von N-(4-Phenyl-3- butenyl)azaheterozyklischen Carbonsäuren beschrieben, die außerdem unter anderem Phenyl, -Fluorophenyl, Cyclohexyl oder Thienyl in der 4-Position besitzen.
  • Gemäß J.Pharm.Exp.Therap. 228 (1984), 109 ff. sind N-(4,4- Diphenyl-3-butenyl)nipekotinsäure (bezeichnet als SK&F 89976A), N-(4,4-Diphenyl-3,3-butenyl)guvacin (bezeichnet als SK&F 100330A), N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-β-homoprolin (bezeichnet als SK&F 100561) und N-(4-Phenyl-4-(2-thienyl)- 3-butenyl)nipekotinsäure (bezeichnet als SK&F 100604J) oral wirksame Inhibitoren der GABA-Aufnahme.
  • CA-102 : 160041s offenbart N-(4,4-Diphenyl-3-butenyl)-3- piperidincarbonsäure, die ein spezifischer GABA-Aufnahme- Inhibitor ist.
    • DETAILLIERTE PRAXIS DIESER ERFINDUNG
  • Es ist nunmehr festgestellt worden, daß neuartige Verbindungen der allgemeinen Formel I, angegeben in Anspruch 1 unten GABA-Aufnahme-Inhibitoreigenschaften zeigen und nützliche pharmakologische Eigenschaften im zentralen Nervensystem besitzen, d. h. eine selektive Steigerung der GABA-Aktivität. Überraschenderweise sind diese Wirkungen denjenigen von zuvor bekannten Verbindungen überlegen. Verbindungen von Formel I können zur Behandlung von z. B. Schmerz, Angst, Epilepsie, bestimmten Muskel- und Bewegungsstörungen und anderen neurologischen Störungen oder als Sedativa und Hypnotika verwendet werden.
  • Es werden Verbindungen offenbart, in denen Pyrrolyl 2- Pyrrolyl oder 3-Pyrrolyl ist, Furanyl, 2-Furanyl oder 3- Furanyl ist, Pyridinyl (Pyridyl) 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist und Thienyl 2-Thienyl oder 3-Thienyl ist. Außerdem ist Halogen vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor. Die Niederalkylgruppe enthält weniger als 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weniger als 5 Kohlenstoffatome, und einige bevorzugte Alkylgruppe sind Methyl und Ethyl. Die Niederalkoxygruppe enthält weniger als 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise weniger als 5 Kohlenstoffatome, und einige bevorzugte Alkoxygruppen sind Methoxy und Ethoxy. Bevorzugt ist (Niederalkyl)thienyl 3- Methylthien-2-yl. Spezifische Beispiele für substituierte Gruppen R¹ und R² sind N-Methylpyrrol-2-yl und N- Methylpyrrol-3-yl.
  • Offenbarte Verbindungen sind zum Beispiel:
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-3-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-3-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(Furan-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(Furan-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(Furan-3-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(Furan-3-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-2-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-2-yl)but-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-3-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-3-yl)but-3-en-1-yl)guvacin
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-4-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(Phenyl-4-(pyridin-4-yl)but-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(N-methylpyrrol-2-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(N-methylpyrrol-2-yl)but-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(N-methylpyrrol-2-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(N-methylpyrrol-3-yl)but-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(pyridin-3-yl)but-2-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(pyridin-3-yl)but-2-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-en-1-yl)guvacin,
  • N-(4-(3-Methyl-2-thienyl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure,
  • N-(4-(3-Methyl-2-thienyl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin, und Salze derselben.
  • Verbindungen von Formel I können als geometrische und optische Isomere existieren und alle Isomere und Gemische derselben sind hierin eingeschlossen. Isomere können mit Hilfe von Standardverfahren getrennt werden, wie etwa mit chromatographischen Techniken und fraktionierter Kristallisation.
  • Eine Ausführungsform dieser Erfindung sind nicht-toxische, pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen von Formel I. Salze schließen diejenigen ein, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind, wie etwa Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Milch-, Malein- und Phthalsäure.
  • Verbindungen von Formel I können durch N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
  • H-R'³ (II)
  • wobei R'³ dieselbe Bedeutung wie R³ hat, mit der Maßgabe, daß die Carboxygruppe z. B. durch eine Estergruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
  • wobei R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind und X Halogen darstellt, hergestellt werden. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, z. B. Kaliumcarbonat, bei z. B. Raumtemperatur für von etwa 1 bis 12 Tage durchgeführt werden. Das Lösungsmittel kann geeigneterweise Aceton oder N,N-Dimethylformamid sein. Verbindungen von Formel I können durch Hydrolyse des resultierenden Esters, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einer Mischung einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und eines Alkohols, wie etwa Methanol oder Ethanol, für etwa 0,5 bis 4 Stunden hergestellt werden.
  • Verbindungen von Formel III können durch Umsetzen der geeigneten disubstituierten Ketone mit einem Grignard- Reagenz, d. h. Cyclopropylmagnesiumbromid, gefolgt von Ringöffnung des Zwischenproduktes Cyclopropylcarbinolderivat durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Essigsäure, hergestellt werden. Alternative Bedingungen umfassen die Verwendung von Trimethylsilylchlorid und Lithiumiodid in z. B. Dichlormethan.
  • Verbindungen von Formel I sind nützlich, weil sie pharmakologische Aktivität im Menschen besitzen. Insbesondere sind die Verbindungen von Formel I als Inhibitoren der GABA-Aufnahme nützlich.
  • Für die obigen Indikationen wird die Dosierung in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung von Formel I, von der Art und Weise der Verabreichung und von der gewünschten Therapie variieren. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse mit einer Dosierung von etwa 15 mg bis etwa 2 g an Verbindungen von Formel I erhalten, geeigneterweise 1-5 mal täglich verabreicht, fakultativ in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Üblicherweise umfassen für orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen von etwa 25 mg bis etwa 1 g der Verbindungen von Formel I, vermischt mit einem pharmazeutischen Trägermittel oder Verdünnungsmittel. Keine toxischen Wirkungen sind bei diesen Gehalten beobachtet worden.
  • Die Verbindungen von Formel I können in Form des pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verabreicht werden. Solche Säureadditionssalzformen zeigen ungefähr dieselbe Größenordnung an Aktivität wie die freien Basenformen.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Formel I oder ein pharmazeutisches annehmbares Salz derselben umfaßt, und üblicherweise enthalten solche Zusammensetzungen auch ein pharmazeutisches Trägermittel oder Verdünnungsmittel. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können mit konventionellen Techniken hergestellt werden, um in konventionellen Formen, z. B. Kapseln oder Tabletten, aufzutreten.
  • Die verwendeten pharmazeutischen Trägermittel können konventionelle feste oder flüssige Trägermittel sein. Beispiele für feste Trägermittel sind Laktose, Terra Alba, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägermittel sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. In ähnlicher Weise kann das Trägermittel oder Verdünnungsmittel Material zur Verzögerung für beliebige Zeit einschließen, das in der Technik gut bekannt ist, wie etwa Glyceryl- Monostearat oder Glyceryldistearati allein oder vermischt mit einem Wachs.
  • Wenn ein festes Trägermittel für orale Verabreichung verwendet wird, kann die Zubereitung tablettiert werden, in eine Hartgelatine-Kapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in der Form eines Trochiscus oder einer Pastille vorliegen. Die Menge an festem Trägermittel wird in breitem Maße variieren, aber üblicherweise wird sie etwa 25 mg bis etwa 1 g sein. Wenn ein flüssiges Trägermittel verwendet wird, kann die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer weichen Gelatine-Kapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie etwa einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension auftreten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können unter Befolgung der konventionellen Techniken der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden, einschließlich Vermischen, Granulieren und Verpressen oder in verschiedener Art und Weise Vermischen und Auflösen der Bestandteile, wie angemessen, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben.
  • Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der den Wirkstoff effektiv zum geeigneten oder gewünschten Ort transportiert, wie etwa oral oder parenteral, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
  • Die in der vorstehenden Beschreibung und in den folgenden Beispielen und Ansprüchen offenbarten Merkmale können, sowohl einzeln als auch in irgendeiner Kombination derselben, Gegenstand zur Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Formen sein.
  • Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel I und Zubereitungen, die diese enthalten, wird weiter in den folgenden Beispielen veranschaulicht, die jedoch nicht als beschränkend gedacht sein sollen. Die Beispiele veranschaulichen einige bevorzugte Ausführungsformen.
  • Im weiteren ist T.l.c. Dünnschichtchromatographie, THF ist Tetrahydrofuran und EtOH ist Ethanol.
    • Beispiel 1 Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol
  • Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (5,29 g, 0,22 mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) wurde Cyclopropylbromid (26,35 g, 0,22 mol) in Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für eine Stunde erhitzt, nachdem die anfängliche exotherme Reaktion abgeklungen war, bevor N-Methylpyrrol-2-ylphenylketon (13,3 g, 0,072 mol) (J.White and G. McGillivray, J.Org.Chem., (1985), , 2961) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) tropfenweise eingebracht wurde. Nach Erhitzen der Reaktionsmischung bei Rückfluß für 3 Stunden wurde sie abgekühlt und gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung (95 ml) und Wasser (150 ml) wurden zugegeben. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Flashchromatographie des Verdampfungsrückstandes auf Silicagel, Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (9 : 1), lieferte die Titelverbindung als ein Öl (9,9 g, 46%), die bei Stehenlassen fest wurde. T.l.c. rf = 0,35 (SiO&sub2;, Heptan/THF (7 : 3)).
    • Ringöffnung von Cyclopropylcarbinol: Methode A 1-Brom-4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en
  • Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol wurde in Essigsäure (60 ml) gelöst und eine Mischung aus Essigsäure (30 ml) und 48%iger Bromwasserstoffsäure (15 ml) wurde bei 5ºC zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und in Wasser gegossen (300 ml). Die resultierende Emulsion wurde mit Ethylacetat extrahiert (2 · 100 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Konzentrat, das etwas Essigsäure enthielt, wurde durch eine Silicasäule (Merck Art 9385) mit Heptan/Tetrahydrofuran (19 : 1) als Elutionsmittel hindurchgegeben. Nach weiterer Flashchromatographie im selben Lösungsmittelsystem wurde das reine Bromid (Z-Isomer) erhalten. T.l.c. rf = 0,35 (SiO&sub2;, Heptan/THF (9 : 1)).
    • Methode B (G. Balme. G. Fournet und J. Gore. Tetrahedron. Lett. (1905). 1907 4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl-chlorid und -iodid
  • Cyclopropyl-(N-methylpyrrol-2-yl)phenylmethanol (6,46 g, 28,4 mmol) wurde in Dichlormethan (200 ml) gelöst und Lithiumiodid (4,56 g, 31,4 mmol) wurde eingebracht. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt und Chlortrimethylsilan (3,6 ml, 28,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung filtriert und zu einem dunkelgrünen Öl (7,28 g) eingedampft. Flashchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385), Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (19 : 1), lieferte die Titelverbindungen als ein Öl (6,3 g, 64%) (eine Mischung von E- und Z-Isomeren). T.l.c. rf = 0,29 (SiO&sub2;, Heptan/THF (9 : 1)).
    • R-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1- yl)nipekotinsäureethylester
  • 4-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl-chlorid und -iodid (3,0 g, 8,7 mmol) wurden in wasserfreiem Aceton (50 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (4,8 g, 34,8 mmol), Natriumiodid (1,3 g, 8,7 mmol) und das R-Enantiomere von Ethylnipekotat (1,462 g, 9,3 mmol) (A.M. Akkerman et al., Rec.Trav.Chem., 1951, , 899; G. Bettoni et al., Gazz.Chem.Ital., 1972, , 189) wurden zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Tage gerührt, filtriert und zu einem gummiartigen Rückstand eingedampft, der durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt wurde. Die Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (19 : 1) lieferte den Titelester (1,74 g, 54%) als ein Öl, T.l.c. rf = 0,06 (SiO&sub2;, Heptan/THF (9 : 1)).
    • R-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1- yl)nipekotinsäure-hydrochlorid (NO-05-0356)
  • R-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1- yl)nipekotinsäureethylester (1,74 g, 4,7 mmol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 10 N Natriumhydroxidlösung (8,9 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Der pH wurde mit 4 N Salzsäurelösung auf 5 eingestellt und die Lösung wurde mit Dichlormethan (4 · 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der Verdampfungsrückstand wurde mit Wasser (100 ml) und Aktivkohle behandelt. Filtration durch einen Millipore- Filter ergab eine Lösung, die gefriergetrocknet wurde, um das Produkt als einen cremigen Feststoff (1,53 g, 82%) zu ergeben. Es wurde festgestellt, daß die E- und Z-Isomere durch HPLC getrennt werden konnten.
    • Beispiel 2 N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester
  • 1-Brom-4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en (4,58 g, 15,9 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (115 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (8,78 g, 63,6 mmol) wurde eingebracht, gefolgt von Ethylnipekotat (3,25 g, 20,7 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 12 Tage gerührt, filtriert und eingedampft, um ein braunes Öl (6,4 g) zu ergeben. Säulenchromatographie auf Silicagel (Merck Art 15111), Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (19 : 1), lieferte die Titelverbindung als ein Öl (3,68 g, 63%). T.l.c. rf = 0,31 (SiO&sub2;, THF/Heptan (3 : 7)).
    • N-(4-N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure-Hydrochlorid (NO-05-0165)
  • N-(4-N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester (2,75 g, 7,5 mmol) wurde in Ethanol (70 ml) gelöst. 10 N Natriumhydroxidlösung (14 ml) wurde eingebracht und die Lösung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie auf 0ºC abgekühlt wurde. Der pH wurde mit 4 N Salzsäurelösung auf 7 eingestellt und die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (4 · 100 ml) extrahiert (Emulsion). Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit einer Mischung aus gesättigter Salzlösung (20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und durch "Hyflo" filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 150 ml Wasser gelöst, entfärbt (Kohle) und gefriergetrocknet. Die Titelaminosäure wurde als ein dickes weißes Pulver (Z-Isomer) erhalten (1,83 g, 72%). T.l.c. rf = 0,33 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol (4 : 1)).
    • Beispiel 3 2-Benzoyl-N-ethylpyrrol
  • 2-Benzoylpyrrol (Lit. wie in Beispiel 1) (10,27 g, 0,06 Mol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (120 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (2,016 g, 0,084 mol) (60%ige ölige Dispersion) in trockenem N,N-Dimethylformamid (120 ml) kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und Wasser (100 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (11,74 g, 98%). T.l.c. rf = 0,53 (SiO&sub2;, Dichlormethan/Methanol (98 : 2)).
  • Dieses Keton wurde in eine Mischung von 4-(N-Ethylpyrrol-2- yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl-chlorid und -iodid mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode (unter Verwendung von Methode B) umgewandelt.
    • R-N-((4-N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester
  • 4-(N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl-chlorid und -iodid (3,16 g, 9 mmol) wurden in wasserfreiem Aceton (50 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (4,97 g, 36 mmol), Natriumiodid (2,7 g, 18 mmol) und das R-Enantiomere von Ethylnipekotat (1,93 g, 13,7 mmol) wurden eingebracht. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 10 Tage gerührt, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385), Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (19 : 1) gereinigt, was den Titelester (1,50 g, 43%) als einen Gummi lieferte. T.l.c. rf = 0,21 (SiO&sub2;, Heptan/THF (4 : 1)).
    • R-N-((4-N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure
  • R-N-((4-N-Ethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester (0,14 g, 0,4 mmol) wurde mit der in Beispiel 1 umrissenen Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein gefriergetrockneter Feststoff (Z-Isomer) (54 mg, 33%) erhalten: Schmp. 56,5-60ºC (Zersetzung).
    • Beispiel 4 N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacinmethlester
  • 4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl-chlorid und -iodid (1,46 g, 4,3 mmol) (Beispiel 1) wurden in wasserfreiem Aceton (30 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (2,37 g, 17,2 mmol), Natriumiodid (0,645 g, 4,3 mmol) und Guvacinmethylester-Hydrochlorid (0,995 g, 5,6 mmol) wurden zugegeben. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt und aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, um den Titelester (1,1 g, 72%) als rehbraunes Öl zu ergeben (Mischung der E- und Z-Isomere). T.l.c. rf = 0,05 (SiO&sub2;, Heptan/THF (9 : 1)).
    • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin- Hydrochlorid (Mischung der E- und Z-Isomere) (NO-05-0387)
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin (1,02 g, 2,9 mmol) wurde mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein gefriergetrockneter Feststoff (0,64 g, 52%) erhalten; Schmelzpunkt: 81,5-84ºC (E- und Z-Isomere).
    • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacinmethylester
  • 1-Brom-4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en (0,60 g, 2,08 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (20 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (1,10 g, 8 mmol) wurde eingebracht, gefolgt von Guvacinmethylester-Hydrochlorid (0,37 g, 2,08 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 10 Tage gerührt und aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, um den Titelester (Z-Isomer) (380 mg, 52%), als ein Öl zu ergeben. T.l.c. rf = 0,32 (SiO&sub2;, Heptan/THF (9 : 1)).
    • N-(4-(N-Nethylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacin- Hydrochlorid Z-Isomer NO-05-0227
  • N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)guvacinmethylester wurde mit der in Beispiel 1 dargestellten Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein gefriergetrocknetes weißes Pulver erhalten (60 mg, 38%); Schmelzpunkt: 70ºC.
    • Beispiel 5 Cyclopropylphenyl-(4-pyridyl)methanol
  • Magnesiumspäne (2,65 g, 0,109 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden tropfenweise mit Cyclopropylbromid (13f2 ml, 0,109 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, nachdem die anfängliche exotherme Reaktion nachgelassen hatte und dann wurde 4-Benzoylpyridin (10 g, 0,0545 Mol) eingebracht. Erhitzen bei Rückfluß wurde für 2 Stunden fortgesetzt, die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und gesättigte Ammoniumchloridlösung (70 ml) wurde zugegeben. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfen ergab einen rohen festen Rückstand (6,23 g), der aus Toluol umkristallisiert wurde, um den Titelalkohol zu ergeben (2,57 g, 21%), Schmp. 171-172ºC. T.l.c. rf = 0,065 (SiO&sub2;, THF/Heptan (3 : 7)).
    • 1-Brom-4-phenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en
  • Cyclopropylphenyl-4-(4-pyridyl)methanol (2,4 g, 10,6 mmol) wurde in Essigsäure (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine 47%ige Lösung von Bromwasserstoff (5 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden und bei 40ºC für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (100 ml) gegossen und diese wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (40 ml) und gesättigter Salzlösung (40 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Eindampfung ergab ein Rohprodukt (3,26 g), das durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt wurde. Elution mit Heptan/Ethylacetat (7 : 3) lieferte ein Öl (1,38 g, 45%), das bei Stehenlassen fest wurde. T.l.c. rf = 0,13 (SiO&sub2;, Heptan/Ethylacetat (7 : 3)).
    • N-(4-Phenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure, Ethylester
  • 1-Brom-4-phenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en (1,0 g, 3,5 mmol), Ethylnipekotat (0,72 g, 4,6 mmol) und Kaliumcarbonat (1,93 g, 14,0 mmol) wurden bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Flashchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt wurde. Elution mit Dichlormethan/Ethanol/25%iger Ammoniumlösung (190 : 9 : 1) lieferte die Titelverbindung als ein Öl. T.l.c. rf = 0,23 (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;/EtOH/NH&sub3; (190 : 9 : 1)).
    • N-(4-Phenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäurehydrochlorid (NO-05-0358)
  • N-(4-Phenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester wurde mit der in Beispiel 1 umrissenen Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein gefriergetrockneter Feststoff erhalten.
    • Beispiel 6 2-Methylphenyl-4-pyridylmethanol
  • Magnesiumspäne (3,2 g, 0,131 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden tropfenweise mit 2-Bromtoluol (15 g, 0,087 mol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, nachdem der anfängliche Rückfluß nachgelassen hatte. Nach Abkühlung wurde 4- Pyridylcarboxyaldehyd (14,38 g, 0,131 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) langsam eingebracht und anschließend wurden die Reaktionsmischung bei Rückfluß für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wurde aufgearbeitet wie in Beispiel 5 (Grignard-Reaktion), um den Titelalkohol zu ergeben (5,92 g, 34%). T.l.c. rf = 0,24 (SiO&sub2;, Ethylacetat).
    • 4-(2-Methylbenzoyl)pyridin
  • Pyridiniumchlorchromat (9,29 g, 43,1 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und eine Lösung von 2- Methylphenyl-4-pyridylmethanol (5,72 g, 28,7 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde sofort dunkel und wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (350 ml) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde durch "Hyflo" filtriert und zu einem dunklen Öl (11,26 g) eingedampft. Flashchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385), Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (4 : 1), lieferte die Titelverbindung (2,74 g, 48%) als ein Öl. T.l.c. rf = 0,45 (SiO&sub2;, Ethylacetat).
  • Dieses Keton wurde mit der in Beispiel 1 (Methode A) beschriebenen Methode in 1-Brom-4-(2-methylphenol)-4-(4- pyridyl)but-3-en überführt.
    • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipecotinsäureethylester
  • 1-Brom-4-(2-methylphenyl-4-(4-pyridyl)but-3-en (1,9 g, 7,6 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (30 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (4,2 g, 30,4 mmol) und Ethylnipekotat (2,39 g, 15,2 mmol) wurden eingebracht. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt, Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (7 : 3), um den Titelester (0.67 g, 41%) als ein rötliches Öl zu liefern (eine Mischung der E- und Z-Isomere). T.l.c. rf = 0,08 (SiO&sub2;; Heptan/THF (7 : 3)).
    • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure
  • N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(4-pyridyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester (0,67 g, 1,8 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 10 N Natriumhydroxidlösung (3,42 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden gerührt und der pH wurde mit 4 N Salzsäure auf 5 eingestellt. Die Lösung wurde auf eine Säule aus Dowex- 50WX8-Ionenaustauscherharz (H&spplus;-Form) aufgebracht. Elution mit Wasser. gefolgt von verdünnter Ammoniaklösung, lieferte die Titelsäure (180 mg, 30%).
    • Beispiel 7 2-Methylphenyl-(3-methyl-2-thienyl)methanol
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Bromtoluol (35,55 g, 0,208 mol), Magnesiumspänen (5,1 g, 0,208 mol) und 3- Methylthiophen-2-aldehyd (23,6 g, 0.187 mol) mit der in Beispiel 6 beschriebenen Methode unter Verwendung von Diethylester (150 ml) als Lösungsmittel hergestellt. Die Ausbeute betrug 36,0 g (88%). T.l.c. rf = 0,39 (SiO&sub2;, Heptan/THF (7 : 3)).
    • 3-Methyl-2-(2-methylbenzoyl)thiophen
  • 2-Methylphenyl-(3-methyl-2-thienyl)methanol (36,0 g, 0,165 mol) wurde in Dichlormethan (400 ml) gelöst und Mangandioxid (58 g, 0,667 mol) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 18 Stunden erhitzt, abgekühlt und weiteres Mangandioxid (30 g, 0,34 mol) wurde eingebracht; Rückfluß wurde für weitere 18 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und zu einem Rückstand (32 g) eingedampft, der in vacuo (0,2 mm Hg) destilliert wurde. Fraktionen, die bei 100-120ºC (4,8 g) und 120-132ºC (21,0 g) siedeten, wurden gesammelt, die die Titelverbindung als ein Öl (25,8 g, 72%) ergaben.
  • Das Keton wurde mit der in Beispiel 1 (Methode A) beschriebenen Methode in 1-Brom-4-(2-methylphenyl)-4-(3- methyl-2-thienyl)but-3-en überführt.
    • R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1- yl)nipekotinsäureethylester
  • 1-Brom-4-(2-methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en (3,0 g, 9,34 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (40 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (1,38 g, 10 mmol) Kaliumiodid (0,2 g, 1 mmol) und das R-Enantiomer von Ethylnipekotat (1,57 g, 10 mmol) wurden eingebracht. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch "Flash"-Chromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt, Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (4 : 1), um den Titelester (2,4 g, 65%) als ein Öl zu liefern. T.l.c. rf = 0,40 (SiO&sub2;, Heptan/THF (7 : 3)).
    • R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1- yl)nipekotinsäure (NO-05-0340)
  • R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3-methyl-2-thienyl)but-3-en-1- yl)nipekotinsäureethylester (1,4 g, 3,52 mmol) wurde mit der in Beispiel 1 dargestellten Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein Feststoff (1,1 g, 85%) erhalten; Schmelzpunkt: 65-67ºC.
    • Beispiel 8 Cyclopropyl-2-furylphenylmethanol
  • Zu einer Suspension von Magnesiumspänen (D,26 g, 10,5 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (6 ml) wurde Cyclopropylbromid (1,28 g, 10,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Rückfluß für 1 Stunde erhitzt, nachdem die anfängliche exotherme Reaktion nachgelassen hatte, bevor 2-Benzoylfuran (12 g, 7,0 mmol) als eine Lösung in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde aufgearbeitet, wie in Beispiel 1 beschrieben, um den Titelalkohol als ein Öl zu ergeben. T.l.c. rf = 0,23 (SiO&sub2;, Heptan/THF (7 : 3)).
  • Diese Verbindung wurde mit der in Beispiel 1 (Methode A) beschriebenen Methode direkt in 1-Brom-4-(2-furanyl)-4- phenylbut-3-en überführt.
    • N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester
  • 1-Brom-4-(2-furanyl)-4-phenylbut-3-en (0,23 g, 0,83 mmol) wurde in wasserfreiem Aceton (10 ml) gelöst und getrocknetes Kaliumcarbonat (0,46 g, 3,32 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Ethylnipekotat (0,16 g, 1 mmol). Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für 9 Tage gerührt, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Merck Art 9385) gereinigt, Elution mit Heptan/Tetrahydrofuran (7 : 3), um den Titelester (140 mg, 47%) als ein Öl zu liefern. T.l.c. rf = 0,36 (SiO&sub2;, Heptan/THF (7 : 3)).
    • N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure
  • N-(4-(2-Furanyl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäureethylester (130 mg, 0,36 mmol) wurde mit der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hydrolysiert. Die Titelsäure wurde als ein gefriergetrockneter Feststoff erhalten. T.l.c. rf = 0,43 (SiO&sub2;, Methanol).
    • Beispiel 9 Herstellung von Kapseln
  • Bestandteile mg pro Kapsel
  • N-(4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure 125
  • Magnesiumstearat 2
  • Lactose 200
  • Die obigen Bestandteile wurden gründlich vermischt und in Hartgelatine-Kapseln gegeben. Solche Kapseln werden Patienten, die einer Behandlung bedürfen, oral 1-5mal täglich verabreicht, um GABAerge Aktivität im zentralen Nervensystem zu erhöhen.
    • Beispiel 10 Herstellung von Tabletten
  • Bestandteile mg pro Tablette
  • N-(4-(N-methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure 200
  • Maisstärke 46
  • Polyvinylpyrrolidon 12
  • Magnesiumstearat 1
  • Die Verbindung wird gründlich mit zwei Dritteln der Maisstärke vermischt und granuliert. Die erhaltenen Granülen werden getrocknet, mit den restlichen Bestandteilen vermischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Die so hergestellten Kapseln oder Tabletten werden oral verabreicht. In ähnlicher Weise können andere Verbindungen von Formel I verwendet werden.
    • PHARMAKOLOGISCHER TEST Einführung
  • Die durch Lärm im DBA/2-Mäusestamm induzierten Konvulsionen werden als ein verläßliches Modell zur Bewertung antiepileptischer Arzneimittelwirkungen angesehen, vgl. E.N. Petersen et al. : Psychopharmacol. (1984), 240, und A.G. Chapman et al.: Arzneim.-Forsch. (1984), 1261. The Rotarod- und Traction-Tests wurden verwendet, um die sedativen Eigenschaften der Test-Arzneimittel zu bewerten.
    • Methoden
  • Männliche DBA/2-Mäuse (8 ± 1 g) wurden in allen Experimenten verwendet. Die Tiere wurden auf dem Rotarod (6 UPM; Stangendurchmesser 2,5 cm) für 1 Minute vortrainiert. Die getesteten Verbindungen wurden intraperitoneal injiziert. 25 Minuten später durchliefen die Tieren einen zweiminütigen Test auf dem Rotarod. Die Anzahl von Versagen, auf dem Stab zu bleiben, wurde gezählt. Einer höheren Fehlerrate als 10 wurde die maximale Bewertung von 10 zugeordnet. Sofort nach dem Rotarod-Test wurden die Tiere mit einem Traction-Test, vgl. Psychopharmacol., oben, getestet. In diesem Test wurde vom Tier gefordert, daß es mit den Vorderpfoten für 5 Sekunden auf einem dünnen Stab (Durchmesser 2,5 mm) griffhält und innerhalb dieses Zeitraums eine Traktionsreaktion zeigt (Greifen auf den Stab mit einem der Hinterbeine). Die Leistung in diesem Test wurden bezogen auf das Fehlen oder das Vorhandensein der Traktionsreaktion in dem 5sekündigen Testzeitraum. Schließlich, nach dem Traction-Test, wurden die Tiere individuell in eine Kammer gegeben, in der sie für 30 Sekunden einem 40 kHz-Sinuston bei 111 dB ausgesetzt wurden. Während dieses Zeitraums wurden die folgenden Verhaltensweisen notiert: "wildes Rennen", klonische Konvulsionen und Tod.
    • Arzneimittel
  • Die getesteten Verbindungen wurden in destilliertem Wasser gelöst oder in 5% Chremophor suspendiert. Das Injektionsvolumen betrug 0,2 ml/Maus.
    • Erhaltene Ergebnisse
  • In Tabelle I unten ist das Verhältnis ED&sub5;&sub0;-Rotarod/ED&sub5;&sub0; tonische Konvulsionen für die getesteten Verbindungen angegeben. NO-05-0340 ist R-N-(4-(2-Methylphenyl)-4-(3- methyl-2-thienyl)but-3-en-1-yl)nipekotinsäure und NO-05-0356 ist R-N-(4-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-phenylbut-3-en-1-yl)nipekotinsäure.
    • Tabelle I
  • Verbindung Verhältnis
  • NO-05-0340 8
  • NO-05-0356 21
  • SK&F 100330A 1
  • SK&F 89976A 5
  • SK&F 100561 7
  • Die in der vorstehenden Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen offenbarten Merkmale können, sowohl einzeln als auch in irgendeiner Kombination derselben, Gegenstand zur Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Formen sein.

Claims (11)

1. Verbindung, die ein Phenylbutenderivat der allgemeinen Formel I umfaßt
wobei R¹ Phenyl darstellt, fakultativ substituiert durch einen, zwei oder mehr Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Halogen, Niederalkyl und Niederalkoxy besteht, R² Niederalkylthienyl, Niederalkylfuranyl, Niederalkylpyridyl oder Niederalkylpyrrolyl darstellt, von denen jedes mit Halogen substituiert sein kann, wobei die Alkylgruppe ortho zur Gruppenposition der Thienyl-, Furanyl-, Pyridinyl- oder Pyrrolylgruppe angeordnet ist, und wobei R³ 3-carboxypiperidin-1-yl oder 3-Carboxy-1,2,5,6- tetrahydropyridin-1-yl darstellt, oder Salze, Niederalkylester oder Amide derselben, wobei nieder bedeutet, daß die Alkyl- oder Alkoxygruppe weniger als 8 Kohlenstoffatome enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R³ 3-Carboxypiperidin-1- yl oder 3-Carboxy-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R² Pyrrolyl, Furanyl oder Thienyl darstellt, von denen jedes ortho zur Gruppenposition mit einem Alkyl substituiert ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ 2-Methylphenyl ist, R² 3-Methylthien-2-yl ist und R³ Nipekotinsäure ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl ist, R² Methylpyrrol-2-yl ist und R³ Nipekotinsäure ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl ist, R² Methylpyrrol-2-yl ist und R³ Guvacin ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Phenyl ist, R² Ethyl-pyrrol-2-yl ist und R³ Nipekotinsäure ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein Salz, einen Ester oder ein Amid derselben enthält.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, die 25 mg bis 1 g der Verbindung in Dosiseinheitsform enthält.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Leidens des zentralen Nervensystems.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Leidens des zentralen Nervensystems in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon, in der ein pharmazeutisch annehmbares Trägermittel oder Verdünnungsmittel vorhanden ist.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
DK288385D0 (da) * 1985-06-26 1985-06-26 Novo Industri As Aminosyrederivater
DK270488D0 (da) * 1988-05-18 1988-05-18 Novo Industri As Hidtil ukendte o-substituerede ketoximer
DK588189D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Novo Nordisk As Nye heterocykliske carboxylsyrer
US5112980A (en) * 1989-12-27 1992-05-12 Monsanto Company Process of preparing substituted pyridine compounds
US5962449A (en) 1995-04-07 1999-10-05 Novo Nordisk A/S Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
AU3104097A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Ciaran Regan Use of nipecotic acid or guvacine derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegenerative disorders
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE19840611A1 (de) * 1998-09-05 2000-03-09 Klaus Wanner GABA-uptake-Inhibitoren mit Pyrrolidinstruktur
SI1368336T1 (sl) 2001-02-16 2006-10-31 Allelix Neuroscience Inc S tiofenom substituirani aminski derivati kot inhibitorji glyt-1
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7189757B2 (en) * 2001-10-16 2007-03-13 Hypnion, Inc. Treatment of sleep disorders using CNS target modulators
AU2002347906A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-28 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
CN1382441A (zh) * 2002-05-21 2002-12-04 中国科学院上海生命科学研究院 γ－氨基丁酸转运蛋白抑制剂在制备镇痛药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383999A (en) * 1981-05-26 1983-05-17 Smithkline Beckman Corporation Inhibition of GABA uptake by N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their esters
AU552050B2 (en) * 1981-05-26 1986-05-22 Smithkline Beckman Corporation N-substituted azeheterocyclic carboxylic acids and their esters
US4681884A (en) * 1983-09-01 1987-07-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0231996B1 (de) 1993-10-06
IL81179A (en) 1992-02-16
FI870059A0 (fi) 1987-01-07
IL81179A0 (en) 1987-08-31
DE3787657D1 (de) 1993-11-11
US4931450A (en) 1990-06-05
EP0231996A3 (en) 1988-10-19
AU6719387A (en) 1987-07-09
FI870059L (fi) 1987-07-08
EP0231996A2 (de) 1987-08-12
AU600248B2 (en) 1990-08-09
DK165692B (da) 1993-01-04
PT84064B (pt) 1989-07-31
NO170976B (no) 1992-09-28
FI89481B (fi) 1993-06-30
JPS62228073A (ja) 1987-10-06
FI89481C (fi) 1993-10-11
DK3887A (de) 1987-09-17
NO870049D0 (no) 1987-01-06
DK165692C (da) 1993-11-08
PT84064A (en) 1987-02-01
DK3887D0 (de) 1987-01-06
CA1297105C (en) 1992-03-10
JPH0791289B2 (ja) 1995-10-04
NO170976C (no) 1993-01-06
NO870049L (no) 1987-07-08
ES2059360T3 (es) 1994-11-16

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