JPH07103129B2

JPH07103129B2 - ペニシラン酸誘導体の改良された新規合成方法

Info

Publication number: JPH07103129B2
Application number: JP62502758A
Authority: JP
Inventors: ハンセン、エリック・トーンガード
Priority date: 1986-04-10
Filing date: 1987-03-24
Publication date: 1995-11-08
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: DE3780112D1; DK161707B; EP0262202B1; WO1987006230A1; KR880701240A; DK632187D0; JPS63503072A; DK161707C; EP0262202A1; IE870792L; KR950001026B1; US4816580A; DE3780112T2; IE59213B1; DK632187A; ATE77821T1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジ
アラルキルで処理することによって、6,6−ジハロ−お
よび６−モノハロペニシラン酸またはその誘導体を脱臭
素化および／または脱ヨウ素化する新規方法に関する。
本発明に従って合成する化合物は、例えばβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤として、またはβ−ラクタマーゼ阻害剤およ
び他の有用なβ−ラクタムを合成するための中間体とし
て有用な薬学的および化学的性質を有する。

とりわけ、本発明は、式I: ［式中、R¹はクロロ、ブロモまたはヨード、R⁵は水素、
カルボキシレート塩形成カチオン、カルボキシ保護基ま
たは生理的条件下に容易に加水分解されるエステル形成
残基、ｎは０〜２の整数を表す。］で示される６α−ハロ化合物を合成する改良された新規
方法であって、式II: ［式中、R¹、R⁵およびｎは前記と同意義であり、R²はブ
ロモまたはヨードを表す。］で示される6,6−ジハロ化合物を、実質的に１モル当量
の亜リン酸ジアルキル、トリアルキルまたはジアラルキ
ルで処理することを含んで成る方法に関する。

式III: ［式中、R⁵およびｎは前記と同意義である。］で示される脱ハロゲン化化合物の合成方法であって、式
IV: ［式中、R⁵およびｎは前記と同意義であり、R³およびR⁴
はそれぞれブロモまたはヨードであるか、R³およびR⁴の
一方がブロモまたはヨードで、他方が水素である。］で示される6,6−ジハロまたは６−モノハロ化合物を、R
³およびR⁴の一方がブロモまたはヨードであるか、両方
がブロモまたはヨードであるかに応じて少なくとも１モ
ル当量、または少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアル
キル、トリアルキルまたはジアラルキルで処理すること
を含んで成る方法にも、同じ方法を適用することができ
る。

同様の脱ハロゲン化がこれまでに報告されており、6,6
−ジブロモおよび６−モノブロモペニシラン酸またはそ
の誘導体の脱臭素化が特に注目されている。

米国特許第4,180,506号には、パラジウム／カーボン触
媒の存在下に6,6−ジブロモペニシラン酸を接触水添す
ることによって、６α−および６β−ブロモペニシラン
酸の混合物が得られることが記載されている。

欧州特許第0013617号には、6,6−ジブロモペニシラン酸
またはその誘導体の種々のエステルを、トリアルキルま
たはトリアリールスズ水素化物で還元して、選択的に６
β−ブロモ異性体を得ることが記載されている。

同様に、米国特許第4,397,783号には、種々の6,6−ジハ
ロペニシラン酸誘導体のトリアルキル−またはトリアリ
ールスズ還元により、選択的に６β−ハロ異性体を得る
ことが記憶されている。

欧州特許第0092286号には、3.5未満のpKa値を有する酸
と共に亜鉛を用いて、６α−ブロモおよび／または6,6
−ジブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドおよびその誘
導体を脱臭素化することによる、ペニシラン酸1,1−ジ
オキシドおよびその誘導体の合成が記載されている。

欧州特許第0129360号および米国特許第4,468,351号に
は、反応不活性水性溶媒中における、ビスルファイト塩
による、６−モノブロモ−および6,6−ジブロモペニシ
ラン酸およびその種々の誘導体の脱臭素化が記載されて
いる。

欧州特許第0138282号および第0139048号には、酸と共に
マグネシウムを用いて、6,6−ジブロモ−および６α−
ブロモペニシラン酸1,1−ジオキシドを脱臭素化するこ
とが記載されている。

しかし、従来の脱ハロゲン化方法は、一般に、高価なお
よび／もしくは危険な、しばしば毒性のある試薬を用い
ること、並びに／または除去が困難でありおよび／もし
くは更に精製を行う必要のある望ましくない副生成物が
生成することにより、工業的規模で行うことが困難であ
るという共通の欠点がある。

驚くべきことに、約０〜100℃、好ましくは約０〜40℃
の適当な水性溶媒中で、亜リン酸ジアルキル、トリアル
キルまたはジアラルキルで処理することによって、6,6
−ジハロ−および６−モノハロペニシラン酸またはその
誘導体（1,1−ジオキシドを含む）の脱ハロゲン化が容
易に行えることがわかった。これにより、所望の６α−
ハロペニシラン酸もしくはペニシラン酸またはその誘導
体が、良好乃至優れた収率で、純度の高い状態で得られ
る。その上、この方法は、所望の生成物の収率または品
質を損なうことなく、容易に大規模化し得ることがわか
った。

従って、本発明の主な目的は、６α−ハロペニシラン酸
およびペニシラン酸または1,1−ジオキシドを含むそれ
らの誘導体を合成するための、簡単かつ経済的で、工業
的に適用し得る方法を提供することである。

前記ホスファイト試薬において、アルキルとは直鎖また
は分枝状のC₁-C₄アルキル、とりわけメチルまたはエチ
ルであり、アラルキルは、ベンジルまたはフェネチルで
ある。

適当な水性溶媒には、水、および水と反応不活性有機溶
媒、例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン
などとの混合物がある。

本発明の方法は、脱ハロゲン化反応中に緩衝物質として
作用する無機または有機弱塩基の存在下に行うことが好
ましい。例えば１〜４モル当量の炭酸ナトリウムもしく
はカリウムまたはトリエチルアミンが、通例この目的の
ために適当である。

本発明の方法は、とりわけ６α−ブロモ−および６α−
ヨードペニシラン酸の合成およびペニシラン酸スルホン
の合成に有用である。

式（Ｉ）〜（IV）において、種々のR⁵の定義を以下によ
り詳細に記載する：（１）R⁵がカルボキシレート塩形成カチオンである場
合、化合物（Ｉ）〜（IV）は、R⁵が水素である前記式で
示される化合物の薬学的に許容し得る塩である。前記化
合物の薬学的に許容し得る塩には、ナトリウム、カリウ
ムおよびジシクロヘキシルアミンの塩が含まれるが、そ
れらに限定されるものではない。

（２）「カルボキシ保護基」とは、ペニシリンの分野に
おいて通例用いられ、触媒エステル交換、加水分解また
は水添分解によって容易に除去し得るカルボキシ保護基
を意味する。本発明においては、このような基の例とし
てアリルおよびベンジルを用いるが、これらに限定され
るものではない。

（３）生理的条件下に加水分解され得るエステル形成残
基には、既知のアルカノイルオキシアルキル、アルコキ
シカルボニルオキシアルキルおよびラクトニルエステル
基が含まれるが、これらに限定されるものではない。こ
のような基の好ましい例として、本発明においてはピバ
ロイルオキシメチルを用いる。

6,6−ジハロおよび６−モノハロ出発物質（II）及び（I
V）は、既知の化合物であるか、または当業者によく知
られている方法によって合成し得る。しかし、6,6−ジ
ハロペニシラン酸は、1:1のモル比でジメチルスルホキ
シドと溶媒和結晶を形成し得、これは非溶媒和酸よりも
安定であることがわかった。これらの溶媒和物は、本発
明の方法の出発物質として有利に使用し得、それ自体本
発明の一部となっている。

以下の製造例および実施例によって、本発明を更に説明
するが、本発明はこれらによって制限されるものではな
い。

製造例１ 6,6−ジブロモペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物ジブロモペニシラン酸（20g、22.7ミリモル）を、エタ
ノール（60ml）に溶解し、ジメチルスルホキシド（2m
l）を加えた。−10℃で１時間攪拌した後、沈澱した生
成物を濾取し、冷エタノールおよびヘキサンで洗浄し
た。乾燥後、生成物22.65g（93.0％）、▲［α］²⁰ _D▼
＋175.3°（c0.5、MeOH）が得られた。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.54
（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.71（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.78（ｓ、1H）、8.52（bs、1H）であっ
た。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。

元素分析実測値:C27.60、H3.54、Br36.36、N3.24、S14.56 計算値：C₈H₉Br₂NO₃S、C₂H₆OSとして C27.47、H3.46、Br36.56、N3.20、S14.67 製造例２ 6,6−ジブロモペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物ジブロモペニシラン酸（100g、278.51ミリモル）を、40
℃のイソプロパノール（300ml）に溶解した。ジメチル
スルホキシド（25ml）を加え、室温で１時間および−10
℃で１時間攪拌後、沈澱した生成物を濾取し、冷イソプ
ロパノールおよびヘキサンで洗浄した。乾燥後、生成物
118.70g（97.5％）、▲［α］²⁰ _D▼＋175.0°（c0.5、M
eOH）が得られた。

NMR−スペクトルは製造例１のものと同じであった。

製造例３ 6,6−ジヨードペニシラン酸、ジメチルスルホキシド溶
媒和物 6,6−ジヨードペニシラン酸（11.60g、25.6ミリモル）
を、約30℃でエタノール（15ml）に溶解し、その溶液に
ジメチルスルホキシド（2.5ml）を攪拌しながら加え
た。即座に沈澱した白色結晶生成物を、０〜５℃で更に
30分間攪拌した。結晶を濾取し、氷冷エタノール、次い
でヘキサンで洗浄し、乾燥後、所望の標記化合物12.46g
（91.6％）、▲［α］²⁰ _D▼＋195.7°（c0.5、メタノー
ル）が得られた。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.53
（ｓ、3H）、1.68（ｓ、3H）、2.72（ｓ、6H）、4.50
（ｓ、1H）、5.75（ｓ、1H）、および10.33（bs、1H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。

実施例１ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート水（400ml）中の、粗6,6−ジブロモペニシラン酸（71.8
g、〜0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モ
ル）の溶液に、攪拌下、10℃で亜リン酸ジエチル（28.3
ml、0.22モル）を、温度が15℃を越えないように20分間
にわたって加えた。添加完了後、混合物を２時間攪拌
し、濾過した。酢酸エチル（400ml）を加え、リン酸（8
4％）でpHを2.0に調節した。有機相を分離し、水（200m
l）で洗った。冷却しながらジシクロヘキシルアミンで
見掛けのpHを7.5に上げ、標記化合物を結晶化した。濾
過および乾燥して、標記化合物56g（61％）を得、残り
の液体を濃縮して、同品質の２次結晶（32.5g、35％）
を得た。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.0〜2.2
（ｍ、20H）、1.58（ｓ、3H）、1.61（ｓ、3H）、2.95
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.74（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.33（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）、9.2（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。

実施例２ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ヨードペニシラネ
ート実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジヨードペ
ニシラネートを80％の収率で標記化合物に変換した。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.0〜2.0
（ｍ、20H）、1.57（ｓ、3H）、1.63（ｓ、3H）、2.97
（ｍ、2H）、4.33（ｓ、1H）、4.91（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1
H）、5.40（ｄ、Ｊ＝1.4Hz、1H）、8.20（bs、2H）であ
った。内部標準としてテトラメチルシランを使用した。

実施例３ジシクロヘキシルアンモニウムペニシラネート・1,1−
ジオキシド酢酸エチル（75ml）および水（50ml）の混合物に、6,6
−ジブロモペニシラン酸・1,1−ジオキシド（7.82g、〜
0.02モル）およびトリエチルアミン（16.6ml、0.12モ
ル）を加え、この混合物を５℃に冷却後、亜リン酸ジエ
チル（6.4ml、0.05モル）を加えた。温度は、直ちに25
℃に上昇した。45分間攪拌後、混合物のpHを、塩酸（4
N）で1.0に調節し、有機相を分離し、水（２×25ml）で
洗った。ジシクロヘキシルアミンで見掛けのpHを7.5に
調節し、混合物を蒸発させて、標記生成物結晶6.7g、80
％）を得た。

NMR−スペクトル（CDCl₂）のシグナルは、δ＝1.0〜2.3
（ｍ、20H）、1.50（ｓ、3H）、1.62（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、3.38（ｄ、2H）、4.10（ｓ、1H）、4.60
（ｔ、1H）、9.1（bs、2H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。

実施例４アリルペニシラネート・１β−オキシドアリル６α−ブロモペニシラネート・１β−オキシドを
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記化合物を70％
の収率で得た。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.25
（ｓ、3H）、1.72（ｓ、3H）、3.33（ｄ、2H）、4.52
（ｓ、1H）、4.70（ｍ、2H）、4.97（ｔ、1H）、5.35
（ｍ、2H）、5.9（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。

実施例５アリルペニシラネート・１α−オキシドアリル６β−ブロモペニシラネート・１α−オキシドを
出発物質として使用し、室温で一晩反応させる以外は、
実施例３に記載の方法と同様にして、標記生成物を60％
の収率で得た。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.36
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、3.50（ｍ、2H）、4.41
（ｓ、1H）、4.64（ｍ、1H）、4.70（ｍ、2H）、5.35
（ｍ、2H）、5.90（ｍ、1H）であった。内部標準として
テトラメチルシランを使用した。

実施例６ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート実施例１に記載の方法と同様にして、6,6−ジブロモペ
ニシラン酸を亜リン酸トリエチルと反応させて65％の収
率で標題生成物に変換した。

NMR−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。

実施例７ジシクロヘキシルアンモニウム６α−ブロモペニシラネ
ート 6,6−ジブロモペニシラン酸・DMSO溶媒和物（87.44g、
0.2モル）および炭酸ナトリウム（42.4g、0.4モル）
を、水（400ml）に溶解し、温度が10℃を越えないよう
に、亜リン酸ジエチル（20.2ml、0.22モル）を20分間に
わたって加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチル（40
0ml）を加え、4N−H₂SO₄でpHを1.6に調節した。酢酸エ
チル相を分離し、水（２×100ml）で洗い、約３分の１
の体積となるまで濃縮した後、ヘキサン（200ml）を加
えた。次いで、ジシクロヘキシルアミンで、混合物の見
掛けのpHを7.5に調節した。沈澱した生成物を濾取し、
乾燥して、純粋な標記化合物89.3g（96.8％）を得た。

NMR−スペクトルは、実施例１のものと同じであった。

実施例８ジシクロヘキシルアンモニウム６α−クロロペニシラネ
ート水（10ml）中の、６−クロロ−６−ヨードペニシラン酸
（1.44g、４ミリモル）および炭酸ナトリウム（0.84g、
８ミリモル）の溶液に、攪拌下、０〜５℃で、亜リン酸
ジエチル（0.58ml、4.4ミリモル）を滴下した。添加完
了後、混合物を室温で3.5時間攪拌した。酢酸エチル（2
0ml）を加え、4N塩酸を加えて、混合物の見掛けのpHを
2.0に調節した。相分離後、水相を酢酸エチル（20ml）
で再抽出し、合した有機相を水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、減圧下に蒸発させた。残留油状物をエーテル（10m
l）に溶解し、ジシクロヘキシルアミン（0.8ml、４ミリ
モル）で処理して、結晶生成物を沈澱させた。氷水中で
冷却後、結晶を濾取し、冷エーテルで洗い、乾燥して、
白色結晶として標記化合物1.44g（86％）を得た； ▲［α］²⁰ _D▼＋142.9°（c0.5、メタノール）。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.0〜2.2
（ｍ、20H）、1.60（ｓ、3H）、1.66（ｓ、3H）、3.00
（ｍ、2H）、4.32（ｓ、1H）、4.69（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1
H）、5.25（ｄ、Ｊ＝1.3Hz、1H）および9.0（bs、2H）
であった。内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。

元素分析実測値:C57.65、H8.04、Cl8.40、N6.75、S7.63％計算値：C₂₀H₃₃ClN₂O₃Sとして C57.61、H7.98、Cl8.50、N6.72、S7.63％実施例９ペニシラン酸ナトリウム・1,1−ジオキシド酢酸エチル（50ml）中の、アリル6,6−ジブロモペニシ
ラネート・1,1−ジオキシド（4.31g、10ミリモル）およ
びトリエチルアミン（1.4ml、10ミリモル）の溶液に、
水（5ml）および炭酸水素ナトリウム（2.52g、30ミリモ
ル）を加えた。得られた懸濁液を、攪拌しながら40℃に
加熱し、亜リン酸ジエチル（3.2ml、25ミリモル）を５
分間にわたって滴加した。40℃で４時間攪拌後、混合物
を氷水（25ml）に注いだ。有機相を分離し、水および塩
水で洗い、MgSO₄で乾燥し、濾過した。濾液に、テトラ
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム100mgおよ
びトリフェニルホスフィン200mgを加え、この混合物
を、攪拌下、酢酸エチル（10ml）中のナトリウム２−エ
チルヘキサノエートの1M溶液で処理した。２時間攪拌
後、沈澱を濾取し、酢酸エチルで洗い、乾燥して、灰白
色の結晶として標記化合物2.22g（87％）を得た。

NMR−スペクトル（D₂O、4.66ppm）のシグナルは、δ＝
1.42（ｓ、3H）、1.55（ｓ、3H）、3.38（dd、Ｊ＝16H
z、Ｊ＝1.9Hz、1H）、3.60（dd、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝4.1H
z、Ｈ）、4.17（ｓ、1H）および4.95（dd、Ｊ＝1.9Hz、
Ｊ＝4.1Hz、1H）であった。

実施例10 ピバロイルオキシメチル６α−ブロモペニシラネート酢酸エチル（25ml）中のピバロイルオキシメチル6,6−
ジブロモペニシラネート（1.18g、2.5ミリモル）の溶液
に、水（2.5ml）、炭酸水素ナトリウム（0.63g、7.5ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.35ml、2.5ミリモ
ル）を加えた。得られた混合物を亜リン酸ジエチル（0.
35ml、2.75ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌し
た。不溶性物質を濾過により除去し、酢酸エチルで洗っ
た。濾液の有機相を分離し、水洗し、乾燥（MgSO₄）
し、減圧下に蒸発させた。ジイソプロピルエーテルから
油状残渣を結晶化させ、白色結晶として標記化合物0.79
g（80％）を得た；融点79〜80℃ 元素分析実測値:C42.66、H5.15、Br20.31、N3.53、S8.12％計算値：C₁₄H₂₀BrNO₅Sとして C42.66、H5.11、Br20.27、N3.55、S8.13％実施例11 ベンジル６α−ヨードペニシラネートピバロイルオキシメチル6,6−ジブロモペニシラネート
の代わりにベンジル6,6−ジヨードペニシラネートを用
いる以外は、実施例10に記載の方法と同様にして、無色
油状物として標記生成物を73％の収率で得た。

NMR−スペクトル（CDCl₃）のシグナルは、δ＝1.38
（ｓ、3H）、1.60（ｓ、3H）、4.55（ｓ、1H）、4.97
（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、1H）5.18（ｓ、2H）5.46（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H）および7.35（ｓ、5H）であった。内部標準
としてテトラメチルシランを使用した。

実施例12 ペニシラン酸ナトリウム・1,1−ジオキシド水100ml中の、6,6−ジブロモペニシラン酸・1,1−ジオ
キシド（19.55g、50ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（25.2g、300ミリモル）の18℃の溶液に、亜リン酸ジ
エチル（16.1ml、125ミリモル）を10分間にわたって加
え、これにより、温度は35℃に上昇した。40℃で４時間
後、反応混合物を５℃に冷却した。

酢酸エチル（200ml）を加え、塩酸（4N）でpHを1.5に調
節し、相を分離し、酢酸エチル相をCaCl₂飽和水溶液（2
5ml）で洗い、MgSO₄で乾燥した。

酢酸エチル中のナトリウム２−エチルヘキサノエート
（2N）溶液で、見掛けのpHを7.4に調節した。混合物を
２時間で結晶化させ、濾過し、酢酸エチルおよびヘキサ
ンで洗った。乾燥後、標記化合物9.78g（76.5％）が得
られた。

NMRは実施例９のものと同じであった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）式：または（ｂ）式：［式中、R¹はクロロ、ブロモまたはヨード、R⁵は水素、
カルボキシレート塩形成カチオン、カルボキシ保護基ま
たは生理的条件下に容易に加水分解される残基、ｎは０
〜２の整数を表す。］で示される化合物の製法であって、（ａ）式：または（ｂ）式：［式中、R¹、R⁵およびｎは前記と同意義であり、R²、R³
およびR⁴はそれぞれブロモまたはヨードであるか、R³お
よびR⁴の一方がブロモまたはヨードで、他方が水素であ
る。］で示される化合物を、適当な水性溶媒中で、１〜４モル
当量の弱塩基性緩衝物質の存在下に、約０〜100℃で、
（ａ）実質的に１モル当量、または（ｂ）R³およびR⁴の
一方がブロモまたはヨードであるか、両方がブロモまた
はヨードであるかに応じて少なくとも１モル当量もしく
は少なくとも２モル当量の亜リン酸ジアルキル、トリア
ルキルまたはジアラルキルで処理することを含んで成る
方法。
【請求項２】アルキルが、C₁-C₄アルキルである第１項
記載の方法。
【請求項３】適当な水性溶媒が、水または水と酢酸エチ
ルの混合物である第１項記載の方法。
【請求項４】弱塩基性緩衝物質を、炭酸水素ナトリウム
／カリウム、炭酸ナトリウム／カリウムおよびトリエチ
ルアミンから成る群から選択する第１項記載の方法。
【請求項５】R⁵が水素またはカルボキシレート塩形成カ
チオンである第１〜４項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】R¹およびR²がブロモまたはヨードであり、
ｎが０である第５項記載の方法。
【請求項７】出発物質がジメチルスルホキシド溶媒和物
である第６項記載の方法。
【請求項８】合成される化合物が、ジシクロヘキシルア
ンモニウム６α−ブロモペニシラネートである第６項記
載の方法。
【請求項９】R³およびR⁴がブロモであり、ｎが２である
第５項記載の方法。
【請求項１０】合成される化合物が、ペニシラン酸・1,
1−ジオキシドまたは薬学的に許容し得るその塩である
第９項記載の方法。
【請求項１１】アルキルはメチルまたはエチルであり、
約０〜40℃で行う第６項記載の方法。