JPH07103146B2

JPH07103146B2 - （２″ｒ）−４′−０−テトラヒドロピラニルアドリアマイシンの製造方法

Info

Publication number: JPH07103146B2
Application number: JP17392487A
Authority: JP
Inventors: 智也町並; 健中村; 健西端; 信一近藤; 富雄竹内
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation
Priority date: 1987-07-14
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1995-11-08
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: JPS6419091A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、アンスラサイクリン系抗腫瘍剤の一つである
（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマ
イシンの新規な製造方法に関する。

〔従来の技術〕

４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシンが抗腫
瘍活性を有することは特公昭56-47194号公報に記載され
ている。

次式（Ａ）で示されるダウノマイシン（以下、DMと略称する）より
出発して、後記の式（III）で示される（２″Ｒ）‐
４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシン〔以
下、（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMと略称する〕を製造す
る方法としては、特開昭56-156300号公報に記載の方法
と特開昭55-104299号公報に記載の方法が知られてい
る。前者の方法は、DMを臭素化した後、酸性条件下で処
理して次式（Ｂ）で示される14-ブロモダウノマイシンを生成し、次いで
これを４′‐0-テトラヒドロピラニル化し、続いて加水
分解してから、カラムクロマトグラフィー操作により副
生成物との分離を行うことにより後記の式（III）の
（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMを得る方法である。また、
後者の方法は式（Ｂ）の14-ブロモダウノマイシンを次
式（Ｃ）で示される14-アセトキシダウノマイシンに誘導し、そ
の後、前者の方法と同様に４′‐0-テトラヒドロピラニ
ル化、次いで加水分解し、そして副生成物からの分離と
精製を行うことにより後記の式（III）の（２″Ｒ）‐
４′‐0-THPADMを得る方法である。なお、本発明で述べ
る後記の式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMの絶
対構造は、その誘導体のＸ線回折により決定されている
〔梅沢浜夫等、「ジャーナル・オブ・アンティバイオテ
ィクス（Journal of Antibiotics）」37巻、1094〜1097
頁（1984年）参照〕。また、アドリアマイシンより出発
して（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMを製造する方法として
は特公昭56-47194号及び特開昭62-116591号公報に記載
の方法が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

DMを原料として用いた（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMの製
造方法に於いては、４′‐0-テトラヒドロピラニル化の
工程で、DMの４′位に導入されるテトラヒドロピラニル
基が所望の（２″Ｒ）配置を有する化合物が生成され、
その他に、その立体異性体として、４′‐0-テトラヒド
ロピラニル基が（２″Ｒ）配置を有する化合物も副生
し、さらには４′位に加えて９位までテトラヒドロピラ
ニル化された9,4′‐ジ‐0-テトラヒドロピラニル化合
物が副生されることを避けることができない。このた
め、DMから出発して所望の（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADM
を製造する場合に目的物の収率が著しく低下するものと
なっている。

このような低い収率を改善する方途としては、上記の２
種の副生成物を回収し、適当な合成中間体に戻して再利
用（リサイクル）する方法があるが、前項で述べた二つ
の既知の方法では中間体である14-ブロモダウノマイシ
ンが不安定である等の原因により、副生成物の回収と、
再利用法が確立されていない。

本発明者らは、安定な合成中間体を経由することによっ
て、この問題を解決し、テトラヒドロピラニル化の工程
で得られる主生成物より（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMを
得るとともに、テトラヒドロピラニル化工程の副生成物
を回収して、高収率で安定な合成中間体に戻し、再利用
（リサイクル）する新しいプロセスを開発することによ
り、DMを原料とした場合にも（２″Ｒ）‐４′‐0-THPA
DMの製造を総体的に収率よく達成しようと研究を重ねて
いる。

前述のように式（Ａ）のダウノマイシン（DM）を出発原
料として式（Ｂ）の14-ブロモダウノマイシンを中間体
として経由して後記の式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐0
-THPADMを製造する方法（特開昭55-104299号及び特開昭
56-156300号）では、テトラヒドロピラニル化の工程で
多量の副生成物を生ずるため、これら従来の方法では低
い収率で目的化合物が収得されているのみである。中間
体の14-ブロモダウノマイシンは固体状で−10℃で１週
間程度保存した時にも、７位に結合したアミノ糖が解離
することに原因して当初の約2/3しか14-ブロモダウノマ
イシンが残存しないほどに不安定である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の後記の式（III）の（２″Ｒ）‐
４′‐0-THPADMの製造法を改良する研究を行っている過
程において、中間体の14-ブロモダウノマイシン又は14-
ヨードダウノマイシンのブロモ基やヨード基より安定性
が高く、またフロロ基のように反応性の低くないクロロ
基に着目して、新規化合物である14-クロロダウノマイ
シンの創製に成功し、またこの化合物の効率の良い製造
方法を開発することに成功した。すなわち、本発明者ら
は、DMをオルト蟻酸アルキルエステルの存在下にケター
ル化及び臭素化して後記の式（Ｅ）で示される14-ブロ
モ‐13-ジアルキルケタールダウノマイシンを生成し、
これを酸の水溶液で酸性条件下で加水分解処理して、式
（Ｂ）の14-ブロモダウノマイシンの水溶液を収得する
一連の反応を継続的に行い、その後に、この式（Ｂ）の
化合物の水溶液に金属塩化物、好ましくはアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の塩化物を多量に加えると、式
（Ｂ）の14-ブロモダウノマイシンの14-ブロモ基と金属
塩化物とのハロゲン交換反応が起り、後記の式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシンの生成とこの生成物の塩析と
が効率よく起こり、14-クロロダウノマイシンが簡便な
方法で単離されること、またこの化合物が14-ブロモダ
ウノマイシンに比べて極めて安定であること及び14-ク
ロロダウノマイシンが後記の式（III）の（２″Ｒ）‐
４′‐0-THPADMの合成のための中間体として利用でき且
つ安定であって再回収、再利用できることを見いだし
た。

また、本発明者らは、このように14-ブロモダウノマイ
シンのハロゲン交換反応と塩析による生成物の単離を極
めて効率よく行って、ダウノマイシンから14-クロロダ
ウノマイシンを高収率で製造できることを知見した。

従って、先に本発明者らは、14-クロロダウノマイシン
についての発明を完成し、また次式（Ａ）で示したダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で次式（Ｄ） CH(OR)₃ （Ｄ）〔式中、Ｒは低級アルキル基である〕のオルト蟻酸アル
キルエステル及び臭素化剤と反応させて次式（Ｅ）〔式中、Ｒは前記の意味をもつ〕で示される14-ブロモ
‐13-ジアルキルケタールダウノマイシン又はその酸付
加塩を生成し、次にこの式（Ｅ）の化合物を酸の水溶液
で酸性条件下で加水分解し、この加水分解で生成された
次式（Ｂ）で示される14-ブロモダウノマイシンの酸付加塩を含む
含水の反応液に過剰量の固体状の金属塩化物を加えて溶
解して反応させ、式（Ｂ）の14-ブロモ化合物の14-ブロ
モ基のハロゲン交換反応を行って次式（Ｉ）で示される14-クロロダウノマイシンの酸付加塩を生成
させ且つ同時に塩析により式（Ｉ）の化合物の酸付加塩
を含水の反応液から沈澱させて採取し、更に、所望なら
ば、得られた14-クロロダウノマイシン酸付加塩を弱ア
ルカリ性条件下で処理して遊離塩基の形の14-クロロダ
ウノマイシンを生成することを特徴とする、式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシン又はこれの酸付加塩の製造法
について発明を完成して特許出願した（本出願人の出願
に係る昭和62年６月12日出願の特願昭62-145339号（特
開平1-117893号）；発明の名称「14-クロロダウノマイ
シン及びその製造方法」）。

更に、本発明者らは、今回本発明者らが創製した14-ク
ロロダウノマイシンは、14-ブロモダウノマイシンと異
なり、固体状で−10℃で１週間程度保存しても殆んど分
解しないので、工業的規模の合成の原料として取扱い易
いことを見出した。また、14-クロロダウノマイシンは
有機溶剤の溶液中でも可成り安定であり、しかも14-ク
ロロダウノマイシンを有機溶剤にとかした溶液が多少の
量の水を含有し且つ酸性化合物を含有している場合に
も、14-クロロダウノマイシンの分解率は同じ条件下に
置かれた、14-ブロモダウノマイシンの分解率に比べて
著るしく低いことを見出した。従って、有機溶剤中の溶
液として14-クロロダウノマイシンを酸触媒の存在下
に、3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと反応させてテトラヒド
ロピラニル化する反応段階中では、反応系を極度に無水
状態にする注意をしなくとも、この反応段階中に原料の
14-クロロダウノマイシンそれ自体が分解する恐れは小
さい。それ故、14-クロロダウノマイシンのテトラヒド
ロピラニル化の反応段階は、工業的規模で実施する際に
極度に無水状態を保つ注意と設備を要せず、簡便に操作
できる利点があることが見出された。

更に、原料の14-クロロダウノマイシンがテトラヒドロ
ピラニル化の反応段階中に分解し難いことは、最終目的
化合物である式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADM
の収率を向上することに寄与していることが見出され
た。

従って、第１の本発明によると、次式（Ｉ）で示した14-クロロダウノマイシン又はその酸付加塩を
酸触媒の存在下に3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと反応させ
てテトラヒドロピラニル化し、生成された次式（II）で示した（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを、副生した（２″Ｓ）‐14
-クロロ‐４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシ
ン及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐0-テトラヒドロピラニル
ダウノマイシンから分離して収得し、次にこの式（II）
の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロキシ基に変換して次
式（III）で示した（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを生成することを特徴とする、式（II
I）の（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアド
リアマイシンの製造方法が提供される。

また、第２の発明によると、次式（Ｉ）で示した14-クロロダウノマイシン又はその酸付加塩を
酸触媒の存在下に3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと反応させ
てテトラヒドロピラニル化し、生成された次式（II）で示した（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを、副生した（２″Ｓ）‐14
-クロロ‐４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシ
ン及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐0-テトラヒドロピラニル
ダウノマイシンから分離して収得し、次にこの式（II）
の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロキシ基に変換して次
式（III）で示した（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを生成し、また副生した次式（IV）で示される前記の（２″Ｓ）‐14-クロロ‐４′‐0-テ
トラヒドロピラニルダウノマイシン及び次式（Ｖ）で示される前記の14-クロロ‐9,4′‐ジ‐0-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを回収し、回収された式（I
V）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を酸性条件下で加水
分解して14-クロロダウノマイシンを再生させ、再生さ
れた14-クロロダウノマイシンを再び酸触媒の存在下に
3,4-ジヒドロ‐2H-ピランとの反応によりテトラヒドロ
ピラニル化して前記の式（II）の化合物を生成し、ここ
で生成した式（II）の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロ
キシ基に変換して前記の式（III）の（２″Ｒ）‐４′
‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシンを生成する
ことを特徴とする、式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐0-
テトラヒドロピラニルアドリアマイシンの製造方法が提
供される。

以下に第１の本発明の方法を説明する。

第１の本発明の方法では、先づ第１段階として、有機溶
剤中で前記の式（Ｉ）14-クロロダウノマイシンまたは
その塩を酸触媒の存在下に3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと
反応させてテトラヒドロピラニル化する。この反応に用
いる溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、或いはこれらの混合溶媒が用いら
れる。反応温度は０〜50℃の範囲が望ましく反応時間は
１〜72時間が望ましい。このテトラヒドロピラニル反応
の段階で用いる酸触媒は、d-カンファースルホン酸、p-
トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸；三フッ化ボ
ロン等のルイス酸；及び塩酸、硫酸等の鉱酸から適当に
選択される。

テトラヒドロピラニル化反応で得られた反応溶液は、生
成した所期の式（II）の化合物と、副生した式（IV）の
化合物と式（Ｖ）の化合物を含有するから、この反応溶
液を炭酸水素ナトリウムの如き弱アルカリ金属塩で中和
し、そしてクロロホルムの如き非混和性の有機溶剤で抽
出すると、式（II）の化合物、式（IV）の化合物及び式
（Ｖ）の化合物が抽出剤の有機溶媒中に抽出される。抽
出溶液中に含まれるこれらのテトラヒドロピラニル化生
成物はシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーで分離すると、主生成物である所望の式（II）の
（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒドロピラニ
ルダウノマイシンと、式（IV）の（２″Ｓ）‐14-クロ
ロ‐４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシンと、
式（Ｖ）の14-クロロ‐9,4′‐ジ‐0-テトラヒドロピラ
ニルダウノマイシンとが別々に分離できる。

因みに、前記の従来方法で生成した（２″Ｒ）‐14-ブ
ロモ‐４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシン及
び（２″Ｓ）‐14-ブロモ‐４′‐0-テトラヒドロピラ
ニルダウノマイシンは、上記と同様のシリカゲル、カラ
ムクロマトグラフィーによる分離精製操作にかけると、
この過程でも可成りの割合が分解（アミノ糖部分の解
離）する。

第１の本発明の方法では、第２段階として、単離した式
（II）の化合物を、ジメチルスルホキシド、等の有機溶
媒にとかした溶液中で式（II）の化合物の14-クロロ基
を14-ヒドロキシ基に変換する反応を行う。この式（I
I）の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロキシ基に変換す
る反応は、式（II）の化合物を直接に、水酸化アルカリ
金属又は炭酸アルカリ金属塩で加水分解して行うことも
できる。しかし、好ましくは、式（II）の化合物の14-
クロロ基を14-ヒドロキシ基に転化する反応は、式（I
I）の化合物を次式（VI）〔式中、Ｒは水素原子又はアルキル基又はアラルキル
基、好ましくは低級アルキル基であり、Ｍはアルカリ金
属又はアルカリ土類金属である〕で示される有機カルボ
ン酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、好まし
くはアルカン酸アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属
塩、殊に好ましくは蟻酸リチウムと反応させて次式（VI
I）〔式中、Ｒは使用したカルボン酸のカルボキシル基に結
合していた水素原子、あるいはアルキル基又はアラルキ
ル基、好ましくは低級アルキル基である〕で示されるエ
ステル化合物を生成し、この式（VII）で示されるエス
テル化合物をアルカリ性条件下で加水分解して式（II
I）の（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアド
リアマイシンを生成することから成るのがよい。

式（II）の（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒ
ドロピラニルダウノマイシンを式（VI）の有機カルボン
酸のアルカリ金属塩、例えば蟻酸リチウムと反応させる
と、式（VII）の（２″Ｒ）‐14-0-アシル‐４′‐0-テ
トラヒドロピラニルアドリアマイシンを生成する。この
反応に用いる溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸アルキルさ
らにはアセトン等のケトン類が用いられる。反応温度は
０〜50℃が望ましく、反応時間は１〜48時間が望まし
い。かくして得られた式（VII）のエステル化合物を不
活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはこれらより成る混合溶
媒中で重曹水を加え10〜40℃で加水分解すると、式（II
I）の（２″Ｒ）‐４′‐0-THPADMを製造することがで
きる。

第２の本発明の方法においては、式（Ｉ）の化合物のテ
トラヒドロピラニル化反応段階と、式（II）の化合物を
式（III）の化合物へ転化する反応段階は、第１の本発
明の方法における対応の反応段階と同様に実施できる。

第１の反応段階で副成され且つ式（II）の化合物からク
ロマトグラフィー的に分離された式（IV）の化合物及び
式（Ｖ）の化合物は、これらを不活性の有機溶媒にとか
し、この不活性溶媒中で強酸により加水分解処理して、
14-クロロダウノマイシン塩酸塩に戻し、再利用するこ
とができる。この加水分解反応で用いられる不活性有機
溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、アセトン等のケトン類及びジメチルスルホキ
シドやN,N′‐ジメチルホルムアミドが挙げられる。強
酸としては有機酸特にスルフォン酸や鉱酸を用いること
ができる。

第２の本発明の方法によると、式（III）の（２″Ｒ）
‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシンはダ
ウノマイシン塩酸塩より、20.8％の収率で得られる。こ
れは従来の方法（特開昭55-104299号公報記載の方法で
は収率6.9％、特開昭56-156300号公報記載の方法では収
率8.7％）に比べると大幅な収率向上である。

また、既知の上記二つの方法では、（２″Ｒ）‐４′‐
0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシンの純品の結晶
は得られていないが、本発明の方法では、式（III）の
（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマ
イシンを回収、精製する段階で蟻酸−蟻酸ナトリウム緩
衝液を用いる酸性水抽出法を行うことにより、（２″
Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアドリアマイシン
が良く精製できて純品の結晶として得られる。従って本
発明は、収率が高く、純度の高い（２″Ｒ）‐４′‐0-
テトラヒドロピラニルアドリアマイシンを製造する方法
を提供している。

本発明の方法で出発化合物として用いられる式（Ｉ）の
14-クロロダウノマイシンは新規化合物であるから、こ
こでこれの合成法について説明する。これらの合成方法
では、前述したように、式（Ａ）のダウノマイシン又は
その酸付加塩を式（Ｄ）のオルト蟻酸アルキルエステル
及び臭素等の臭素化剤と反応させる。ここで用いられる
式（Ｄ）のオルト蟻酸アルキルエステルとしては、オル
ト蟻酸メチル、オルト蟻酸エチルなどのオルト蟻酸の低
級（C₁〜C₆）アルキルエステルが挙げられる。このよう
にすると、DMのケタール化と臭素化反応とが起る。この
反応の反応温度は０〜30℃、反応時間は30分〜４時間が
望ましい。この反応により得た式（Ｅ）の14-ブロモ‐1
3-ジアルキルケタールダウノマイシンを不活性溶媒中で
酸の水溶液により加水分解処理する。この反応は０〜50
℃の反応温度で、１〜48時間行うのが望ましい。前述の
不活性溶媒としては、メタノールやエタノールなどのア
ルコール類、アセトンなどのケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンやジメトキシエタンなどのエーテル類
が挙げられる。加水分解に用いる酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸などの強い鉱酸の外に、メタン
スルホン酸やトルエンスルホン酸などの有機スルホン酸
類の如き強い有機酸が挙げられる。かくして得られた14
-ブロモダウノマイシン酸付加塩を含む含水の反応液か
ら、有機溶媒のみを除去したのち、得られた水溶液に金
属の塩化物を固体状で多量に加えると、塩析も起り、14
-クロロダウノマイシン塩酸塩が沈澱するから、これを
採取、乾燥すると、粉末として得られる。ここで用いる
金属の塩化物としては、リチウム、ナトリウムやカリウ
ムなどのアルカリ金属塩化物のほかに、バリウムなどの
アルカリ土類金属塩化物が挙げられる。

なお、14-クロロダウノマイシンの製造は、次の如くす
ると、連続的に且つ簡便に実施できる。すなわち、式
（Ａ）のダウノマイシン又はその酸付加塩を有機溶剤溶
液中で式（Ｄ）のオルト蟻酸アルキルエステル及び臭素
化剤と反応させて式（Ｅ）の14-ブロモ‐13-ジアルキル
アセタールダウノマイシン又はその酸付加塩を生成し、
この式（Ｅ）の化合物を含む反応液に酸化プロピレンを
加えて該反応液中に存在する副生の臭化水素と反応さ
せ、捕捉して除去し、得られた反応液から、有機溶剤を
留去して濃縮し、この濃縮液に対して、反応生成物を溶
解しない有機溶剤（例えばイソプロピルエーテル）を加
え、これにより式（Ｅ）の化合物を沈澱させ、この沈澱
した式（Ｅ）の化合物を採取し、この化合物を前出の不
活性有機溶剤、好ましくはアセトンと酸の水溶液との混
合液に溶解して、式（Ｅ）の化合物の加水分解を行って
式（Ｂ）の14-ブロモダウノマイシンを得、この反応液
を水非混和性の有機溶剤で洗滌し、反応に用いた有機溶
媒と反応副生物を除去し、洗滌された式（Ｂ）の化合物
の水溶液に、アルカリ金属塩化物又はアルカリ土類金属
塩化物、好ましくは塩化ナトリウム又は塩化カリウムの
過剰量を固体状で少量づつ加えて反応させることにより
式（Ｂ）の化合物の14-ブロム基を14-クロロ基と交換す
るハロゲン交換反応を行うと共に、塩析も起させると、
生成した式（Ｉ）の14-クロロダウノマイシンの塩酸塩
が沈澱として得られる。

以下に参考例及び実施例をあげて本発明を更に詳細に説
明する。

参考例１ダウノマイシンより14-クロロダウノマイシン及びその
塩酸塩の製造ダウノマイシン塩酸塩（4.94g）をメタノール（50ml）
とジオキサン（50ml）の混液に溶解し、この溶液にオル
ト蟻酸メチル（4.4ml）と臭素（0.60ml）を加えて、10
〜15℃で１時間攪拌した。反応液に酸化プロピレンを加
え４℃で30分撹拌したのち、反応液を1/4量まで濃縮し
た。この濃縮液をイソプロピルエーテル（530ml）に注
加し、生じた14-ブロモ‐13-ジアセタールダウノマイシ
ン臭化水素酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、イソプ
ロピルエーテル（70ml）で更に洗滌した。

この沈澱にアセトン（185ml）と0.25N臭化水素酸（185m
l）を加え溶解させ、加水分解のため２日間室温で撹拌
した。この加水分解の反応液にイソプロピルエーテル
（210ml）を加え、振とう撹拌したのち静置し上層を分
離し除いた。この操作をさらに２回繰り返し、得られた
14-ブロモダウノマイシン臭化水素酸塩を含む水溶液を
氷冷しつつ、固体の塩化ナトリウム（65g）を小量ずつ
加えて反応を行い且つ塩析した。生じた14-クロロダウ
ノマイシン塩酸塩の赤色沈澱を遠心分離して集め、20％
塩化ナトリウム水溶液で洗滌した。沈澱を濾過して集
め、更に20％塩化ナトリウム水溶液で洗滌したのち、乾
燥して粗14-クロロダウノマイシン塩酸塩5.0gを得た。

この粗生成物を７％炭酸水素ナトリウム水溶液の235ml
に溶解し、生成した14-クロロダウノマイシン（遊離塩
基）を塩化メチレンの450mlで１回、200mlで３回、更に
塩化メチレンとメタノールの混液（6:1）の210mlで２回
抽出した。抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥した後、約35mlまで減圧濃縮した。この濃縮液をイソ
プロピルエーテルの180mlに滴下し、生じた14-クロロダ
ウノマイシン（遊離塩基）を濾過して集めた。収量3.65
g、融点:174〜176℃（分解点）マススペクトル（FD）:m/e562(M+1)⁺ この14-クロロダウノマイシン（遊離塩基）の3.6gを塩
化メチレンとメタノールの混液（3:1）の50mlに溶解
し、氷冷下に1N-塩化水素‐塩化メチレン溶液の6.4mlを
徐々に加えた。この溶液をイソプロピルエーテル（280m
l）中に滴下し、生じた沈澱を濾過して集め、イソプロ
ピルエーテルで洗滌して14-クロロダウノマイシン塩酸
塩3.83g（収率73％）を得た。

融点:166〜167℃ NMR:δppm（D₂0）;1.35（５′位‐メチル）、2.60〜2.9
6（10位‐メチレン）、3.79（３′位‐メチン）、3.90
（４位‐0-メチル）、4.28（５′位‐メチン）、5.49
（１′位‐メチン）、7.33（２位及び３位‐メチン）、
7.60（１位‐メチン）。

実施例１（イ）14-クロロダウノマイシンのテトラヒドロピラニ
ル化反応 14-クロロダウノマイシン塩酸塩（精製品;3.83g）を乾
燥したDMF（90ml）に溶解し、その溶液に3,4-ジヒドロ
‐2H-ピラン（18ml）と、触媒としてのd-カンファース
ルホン酸ピリジン塩（2.1g）を加え、10℃で攪拌した。
20時間後及び29時間後に、それぞれ3,4-ジヒドロ‐2H-
ピラン（4ml）を加え、且つd-カンファースルホン酸ピ
リジン塩（0.4g）を追加した。混合物を合計44時間攪拌
した。反応液にクロロホルム180mlと１％重曹水（180m
l）を加え、振とう攪拌して抽出した。

生成した（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンと（２″Ｓ）‐14-クロロ‐
４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシンと14-ク
ロロ‐9,4′‐ジ‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイ
シンを含むクロロホルム抽出液を１％重曹水（180ml）
で２回、0.1％重曹水（180ml）で２回、さらに水（100m
l）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。
このクロロホルム溶液をシリカゲル250gを充填したカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム‐メタノー
ル（70:1）で展開した。（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′
‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイシンを含む展開液
を集め、濃縮乾固すると、赤色粉末として（２″Ｒ）‐
14-クロロ‐４′‐0-テトラヒドロピラニルダウノマイ
シンの958mgを得た。

また、（２″Ｓ）‐14-クロロ‐４′‐0-テトラヒドロ
ピラニルダウノマイシン及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐0-
テトラヒドロピラニルダウノマイシンを含む展開液を合
わせて濃縮乾固すると、これら副生成物の混合物の3.23
gを得た。

（ロ）（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒドロピラニルアド
リアマイシンの製造実施例１（イ）で得た（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐0
-テトラヒドロピラニルダウノマイシン200mgをジメチル
スルホキシド（6ml）に溶解し、この溶液に蟻酸リチウ
ム‐水和物（204mg）を加え、室温で５時間攪拌した。
反応液を酢酸エチル（35ml）で希釈し、水（35ml）を加
え、振とう攪拌した後、有機層を分離した。この有機層
をさらに水（30mlずつ）で４回洗浄した後、減圧濃縮し
た。この（２″Ｒ）‐14-ホルミル‐４′‐0-テトラヒ
ドロピラニルアドリアマイシンを含む油状物が得られ
た。

この油状物を、テトラヒドロフラン（6ml）に溶解し、
0.1M重曹水（2.4ml）をこれに加え、室温で3.5時間攪拌
して加水分解反応を行った。この反応液に塩化メチレン
（50ml）を加えて希釈し、この混合溶液を水（40mlず
つ）で３回振とうし洗浄した。この塩化メチレン溶液
に、pH3.3の蟻酸‐蟻酸ナトリウム緩衝液（30ml）を、
４回に分けて加えてはよく振とうして抽出した。

抽出液の水層を集め、水酸化ナトリウム溶液を加えて水
溶液をpH7.5に調整した後、塩化メチレン（25ml）に４
回に分けてこの水溶液に加えて、振とう抽出した。塩化
メチレン抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した後、濃縮乾固して、（２″Ｒ）‐４′‐0-テトラヒ
ドロピラニルアドリアマイシンの粗生成物122mgを得
た。この粗生成物を塩化メチレンより結晶化し、さらに
塩化メチレンより再結晶して純品93mgを得た。

融点184〜186℃（分解を伴う）〔α〕▲²⁰ _D▼＋210℃（c0.2、クロロホルム） IR（KBr）;3460（0-メチル及び水酸基）、1720（カルボ
ニル）、1620及び1580cm^-1（キノン）。¹ H-NMR（CDCl₃）δ1.34（５′‐メチル）、1.45-1.87
（テトラヒドロピラニル）、2.10-2.40（８位メチレ
ン）、3.00（３′位メチン）、3.00-3.31（10位メチレ
ン）、3.67（４′位メチン）、3.98-4.05（５′位メチ
ン）、4.09（４位0-メチル）、4.71（２″位メチン、テ
トラヒドロピラニルのアノメリック）、4.75（14位メチ
レン）、5.32（７位メチン）、5.52（１′位メチン、ダ
ウノサミンのアノメリック）、7.40（３位メチン）、7.
79（２位メチン）、8.04（１位メチン）。

なお、後記の実施例２で回収された14-クロロダウノマ
イシン塩酸塩の分を差引いて計算すると、消費された14
-クロロダウノマイシン塩酸塩に基づく（２″Ｒ）‐
４′‐0-THPADMの収率は28％であった。ダウノマイシン
塩酸塩よりの収率は20.8％であった。

実施例２ 14-クロロダウノマイシン塩酸塩の回収実施例１（イ）で得た副生成物の混合物の3.23gをアセ
トン‐0.25N臭化水素酸（1:1）の混液80mlに溶解し、室
温で30時間攪拌して酸性条件下で加水分解した。反応液
にイソプロピルエーテル（45ml）を加えて振とうし、上
澄液を除去した。この操作をさらに２回繰り返した後、
得られた水溶液に塩化ナトリウム（14g）を加えて塩析
し生じた14-クロロダウノマイシンの赤色沈澱を20％塩
化ナトリウム水溶液で洗浄して、14-クロロダウノマイ
シン塩酸塩の粗生成物を得た。これを参考例１に記載の
方法で精製して14-クロロダウノマイシン塩酸塩の粉末
2.34gを得た。

融点165〜166℃ 遊離塩基としてマススペクトル（FD）:m/e562(M+1)⁺ ¹ H-NMRスペクトルは参考例１で得られた14-クロロダウ
ノマイシンに一致した。従って、実施例１（イ）で使用
した14-クロロダウノマイシン塩酸塩（3.83g）のうち2.
34g（回収率61％）が、テトラヒドロピラニル化の副生
成物より回収された。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）で示した14-クロロダウノマイシン又はその酸付加塩を
酸触媒の存在下に3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと反応させ
てテトラヒドロピラニル化し、生成された次式（II）で示した（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを、副生した（２″Ｓ）‐14
-クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラニルダウノマイシ
ン及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐O-テトラヒドロピラニル
ダウノマイシンから分離して収得し、次にこの式（II）
の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロキシ基に変換して次
式（III）で示した（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを生成することを特徴とする、式（II
I）の（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニルアド
リアマイシンの製造方法。
【請求項２】次式（Ｉ）で示した14-クロロダウノマイシン又はその酸付加塩を
酸触媒の存在下に3,4-ジヒドロ‐2H-ピランと反応させ
てテトラヒドロピラニル化し、生成された次式（II）で示した（２″Ｒ）‐14-クロロ‐４′‐O-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを、副生した（２″Ｓ）‐14
-クロロ‐４′‐O-テトラヒドロピラニルダウノマイシ
ン及び14-クロロ‐9,4′‐ジ‐O-テトラヒドロピラニル
ダウノマイシンから分離して収得し、次にこの式（II）
の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロキシ基に変換して次
式（III）で示した（２″Ｒ）‐４′‐O-テトラヒドロピラニルア
ドリアマイシンを生成し、また副生した次式（IV）で示される前記の（２″Ｓ）‐14-クロロ‐４′‐O-テ
トラヒドロピラニルダウノマイシン及び次式（Ｖ）で示される前記の14-クロロ‐9,4′‐ジ‐O-テトラヒド
ロピラニルダウノマイシンを回収し、回収された式（I
V）の化合物及び式（Ｖ）の化合物を酸性条件下で加水
分解して14-クロロダウノマイシンを再生させ、再生さ
れた14-クロロダウノマイシンを再び酸触媒の存在下に
3,4-ジヒドロ‐2H-ピランとの反応によりテトラヒドロ
ピラニル化して前記の式（II）の化合物を生成し、ここ
で生成した式（II）の化合物の14-クロロ基を14-ヒドロ
キシ基に変換して前記の式（III）の（２″Ｒ）‐４′
‐O-テトラヒドロピラニルアドリアマイシンを生成する
ことを特徴とする、式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐O-
テトラヒドロピラニルアドリアマイシンの製造方法。
【請求項３】式（II）の化合物の14-クロロ基を14-ヒド
ロキシ基に変換する反応は、式（II）の化合物を直接
に、水酸化アルカリ金属又は炭酸アルカリ金属塩で加水
分解することから成る特許請求の範囲第１項又は第２項
記載の方法。
【請求項４】式（II）の化合物の14-クロロ基を14-ヒド
ロキシ基に変換する反応は、式（II）の化合物を次式
（VI）〔式中、Ｒは水素原子又は有機基、好ましくは低級アル
キル基であり、Ｍはアルカリ金属又はアルカリ土類金属
である〕で示される有機カルボン酸のアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩、好ましくはアルカン酸アルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、殊に好ましくは蟻酸リ
チウムと反応させて次式（VII）〔式中、Ｒは使用したカルボン酸のカルボキシル基に結
合していた水素原子、又は有機基、好ましくは低級アル
キル基である〕で示されるエステル化合物を生成し、こ
の式（VII）で示されるエステル化合物をアルカリ性条
件下で加水分解して式（III）の（２″Ｒ）‐４′‐O-
テトラヒドロピラニルアドリアマイシンを生成する特許
請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。