JPS5888335A - １−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メチルヘプタン及びその製法 - Google Patents
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メチルヘプタン及びその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、鎮痛剤として有用な２−（環式−および非環
式−置換）−５−（１，１−ジメチルヘプチル）フェノ
ール類の合成のための価値ある中間体で６る。１−１−
ベンジルオキシフェニル）−１，ｌ−ジメチルへブタン
（米国特許第４，２８５゜８６７号および第４．２８４
８２９号に記載）の新規で有効な製法に関する。さらに
明確には、それは、トリメチルアルミニウムによる１−
（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メ
チルへブタンのメチル化よシ成る。上記のクロルヘプタ
ン反応体は、塩化水素を用いた１−（８−ベンジルオキ
シフェニル）−１−メチルへブタン−１−オールの塩素
化によって製造され、このｌ−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）−１−メチルへブタン−１−オール自体は臭化
ｎ−ヘキシルマグネシウムの３−ベンジルオキシフェニ
ルアセトフェノン（８−ヒドロキシアセトフェノンのベ
ンジル化によって製造される）との反応によって製造さ
れる。
式−置換）−５−（１，１−ジメチルヘプチル）フェノ
ール類の合成のための価値ある中間体で６る。１−１−
ベンジルオキシフェニル）−１，ｌ−ジメチルへブタン
（米国特許第４，２８５゜８６７号および第４．２８４
８２９号に記載）の新規で有効な製法に関する。さらに
明確には、それは、トリメチルアルミニウムによる１−
（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メ
チルへブタンのメチル化よシ成る。上記のクロルヘプタ
ン反応体は、塩化水素を用いた１−（８−ベンジルオキ
シフェニル）−１−メチルへブタン−１−オールの塩素
化によって製造され、このｌ−（３−ベンジルオキシフ
ェニル）−１−メチルへブタン−１−オール自体は臭化
ｎ−ヘキシルマグネシウムの３−ベンジルオキシフェニ
ルアセトフェノン（８−ヒドロキシアセトフェノンのベ
ンジル化によって製造される）との反応によって製造さ
れる。
トリアルキルアルミニウム類の塩素化炭化水素との反応
は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、８１ 、９０８〜９１２（
１９６６）中でミラーＣＭｉｌｌｅｒ）によって、Ｊ。
は、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、８１ 、９０８〜９１２（
１９６６）中でミラーＣＭｉｌｌｅｒ）によって、Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３５，５３２（１９７０）でケネデ
ィＣＫｅｎｎｅｄ’／）によって、そしてその中に引用
された参考文献によって、報告されている。ミラーＣＭ
ｉｌｌｅｒ）は、ノ・ロゲン化炭化水素のアルキルアル
ミニウムとの反応について、（アルファーおよびベータ
ー・・ロアルキル）ベンゼンのアルキル化によるアルキ
ルベンゼンの製造が合成の見地から最も有望であること
に特証言及している。
ィＣＫｅｎｎｅｄ’／）によって、そしてその中に引用
された参考文献によって、報告されている。ミラーＣＭ
ｉｌｌｅｒ）は、ノ・ロゲン化炭化水素のアルキルアル
ミニウムとの反応について、（アルファーおよびベータ
ー・・ロアルキル）ベンゼンのアルキル化によるアルキ
ルベンゼンの製造が合成の見地から最も有望であること
に特証言及している。
本発明まで、１−（８−ベンジルオキシフェニル）−１
，１−ジメチルへブタンは、１９８１年８月２５日に発
行された米国特許第４，２８５，８６７号に記載された
ように、３−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造された
。全体の順序は、フェノール性基をベンジル化して３−
ベンジルオキシ安息香酸メチルを生成し、次いで上記の
エーテルエステルをヨウ化メチルマグネシウムと反応さ
せて３−ベンジルオキシベンゼン−２−プロノ々ノール
を得ることより成っていた。このように生成されたプロ
パツール誘導体の、塩酸との反応によって、２−Ｃ８−
ベンジルオキシフェニル）−２１０ルフロパンが得られ
このものをその後臭化７４−ヘキンルマグネシウムと反
応させると１−（８−ベンジルオキシフェニル）−１、
１−ジメチルへブタンが得られた。
，１−ジメチルへブタンは、１９８１年８月２５日に発
行された米国特許第４，２８５，８６７号に記載された
ように、３−ヒドロキシ安息香酸メチルから製造された
。全体の順序は、フェノール性基をベンジル化して３−
ベンジルオキシ安息香酸メチルを生成し、次いで上記の
エーテルエステルをヨウ化メチルマグネシウムと反応さ
せて３−ベンジルオキシベンゼン−２−プロノ々ノール
を得ることより成っていた。このように生成されたプロ
パツール誘導体の、塩酸との反応によって、２−Ｃ８−
ベンジルオキシフェニル）−２１０ルフロパンが得られ
このものをその後臭化７４−ヘキンルマグネシウムと反
応させると１−（８−ベンジルオキシフェニル）−１、
１−ジメチルへブタンが得られた。
今や、１−（８−ベンジルオキシフェニル）−１，１−
ジメチルへブタンは、先に公知の合成によって得られる
よりもはるかに高収率で容易に製造されることができる
ことがわかった。その方法は、多段階法であるが、８−
ヒドロキシアセトフェノンをベンジル化し、続いてこの
ベンジルエーテルを臭化ｎ−ヘキシルマグネシウムと反
応させて１−（３−−＜ンジルオキシフェニル）−１−
メチルへブタン−１−オールを生成することより成る。
ジメチルへブタンは、先に公知の合成によって得られる
よりもはるかに高収率で容易に製造されることができる
ことがわかった。その方法は、多段階法であるが、８−
ヒドロキシアセトフェノンをベンジル化し、続いてこの
ベンジルエーテルを臭化ｎ−ヘキシルマグネシウムと反
応させて１−（３−−＜ンジルオキシフェニル）−１−
メチルへブタン−１−オールを生成することより成る。
その後このアルコールを塩化水素で処理すると、相当す
る塩素化化合物が得られこのものを次にトリメチルアル
ミニウムとの反応によってメチル化シて、１−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）−１，１−ジメチルへブタンを
得る。こうして得られた生成物は、先行技術の方法によ
って生成された生成物よりもさらに簡単に精製される。
る塩素化化合物が得られこのものを次にトリメチルアル
ミニウムとの反応によってメチル化シて、１−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）−１，１−ジメチルへブタンを
得る。こうして得られた生成物は、先行技術の方法によ
って生成された生成物よりもさらに簡単に精製される。
ここに記載され、例示された、■−（８−ベンジルオキ
シフェニル）−１、１−ジメチルへブタン製造の総工程
は、第一段階として、３−ヒドロキシアセトフェノンの
ベンジル化より成る。この反応は、酸受容体の存在にお
いて、反応に不活性な溶媒中、温度約５０℃から溶媒の
還流温度までで、３−ヒドロキシアセトフェノンと塩化
ベンジルまたは臭化ベンジルとを反応させることによっ
て実施される。一般に、８−ヒドロキシアセトフェノン
と塩化ベンジルまたは臭化ベンジルとは、当モルまたは
ほぼ当モル割合；すなわち１：ｌないし０．９ ： １
、で反応させられる。経済的な見地から、より高価な３
−ヒドロキシアセトフェノン反応体の利用度をより大き
なものとするためにやや過剰の塩化または臭化ベンジル
が用いられる。
シフェニル）−１、１−ジメチルへブタン製造の総工程
は、第一段階として、３−ヒドロキシアセトフェノンの
ベンジル化より成る。この反応は、酸受容体の存在にお
いて、反応に不活性な溶媒中、温度約５０℃から溶媒の
還流温度までで、３−ヒドロキシアセトフェノンと塩化
ベンジルまたは臭化ベンジルとを反応させることによっ
て実施される。一般に、８−ヒドロキシアセトフェノン
と塩化ベンジルまたは臭化ベンジルとは、当モルまたは
ほぼ当モル割合；すなわち１：ｌないし０．９ ： １
、で反応させられる。経済的な見地から、より高価な３
−ヒドロキシアセトフェノン反応体の利用度をより大き
なものとするためにやや過剰の塩化または臭化ベンジル
が用いられる。
酸受容体は、用いられる塩化または臭化ベンジルの量を
基にして当モル量で使用される。適当な酸受容体は、ア
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩および、重
合体に結合したＮ（ＣＪｓ）ｚ基を有するポリスチレン
ビーズより成るもののような陰イオン交換樹脂、である
。
基にして当モル量で使用される。適当な酸受容体は、ア
ルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩および、重
合体に結合したＮ（ＣＪｓ）ｚ基を有するポリスチレン
ビーズより成るもののような陰イオン交換樹脂、である
。
各反応に適する溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン
、テトラヒドロフラン、ベンゼン１、トルエンおよびジ
オキサンである。
、テトラヒドロフラン、ベンゼン１、トルエンおよびジ
オキサンである。
ベンジルエーテルは、標準方法によって反応混合物から
分離され、真空蒸留によって精製され東。
分離され、真空蒸留によって精製され東。
ヘンシル基の作用は、フェノール性のヒドロキシ基を保
護することである。適当な保護基は、後に続く上記８−
（保護されたヒドロキシ）アセトフェノンの反応を妨げ
ずしかも容易に除去されてヒドロキシ基を再生させるも
のである。代表的な保護基は、ベンジル基に加えて、メ
チル基、エチル基および、置換基が例えば炭素原子ｌな
いし４個を有するアルキル基、ハロゲン（Ｃ１，Ｂｒ、
Ｆ。
護することである。適当な保護基は、後に続く上記８−
（保護されたヒドロキシ）アセトフェノンの反応を妨げ
ずしかも容易に除去されてヒドロキシ基を再生させるも
のである。代表的な保護基は、ベンジル基に加えて、メ
チル基、エチル基および、置換基が例えば炭素原子ｌな
いし４個を有するアルキル基、ハロゲン（Ｃ１，Ｂｒ、
Ｆ。
Ｉ）および炭素原子１ないし４個を有するアルコキシ基
である置換されたベンジル基である。
である置換されたベンジル基である。
保護基の厳密な化学構造は、その重要性がそれらの上記
のように働く能力に存するので、この発明に対して臨界
的ではない。
のように働く能力に存するので、この発明に対して臨界
的ではない。
適当な保護基の選択と確認は、当分針に習熟した人によ
って容易に行なわれることができる。ある基のヒドロキ
シ基保護基としての適合性および有効性は、そのような
基を上に示した反応順序に用いることによって決定され
る。そのため、それは、容易に除去されて７ヒドロキシ
基の復原ができる基であるべきである。好ましい保護基
であるベンジル基は、触媒による水添分解または酸加水
分解によって除去される。
って容易に行なわれることができる。ある基のヒドロキ
シ基保護基としての適合性および有効性は、そのような
基を上に示した反応順序に用いることによって決定され
る。そのため、それは、容易に除去されて７ヒドロキシ
基の復原ができる基であるべきである。好ましい保護基
であるベンジル基は、触媒による水添分解または酸加水
分解によって除去される。
総工程の次の段階は、アセチル側鎖を所望の長さに延ば
しそして同時に上記の側鎖のケト基をヒドロキシ基に変
えろことより成る。これは、反応に不活性な溶媒中、温
度約−１Ｏ℃ないし５０℃での臭化１−ｎ−ヘキシルマ
グネシウムとのグリニヤール反応によって都合よく達成
される。適する溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはジエチルエーテルである。より完全な臭化ｎ−
ヘキシル反応体の利用度を確実にするために、過剰、一
般に５チ過剰までのマグネシウムが用いられる。グリニ
ヤール試薬とアセトフェノン誘導体とは、はぼ等モル割
合；すなわち、約１０：１．０ないし約１６１０ないし
１．０／で反応させられる。
しそして同時に上記の側鎖のケト基をヒドロキシ基に変
えろことより成る。これは、反応に不活性な溶媒中、温
度約−１Ｏ℃ないし５０℃での臭化１−ｎ−ヘキシルマ
グネシウムとのグリニヤール反応によって都合よく達成
される。適する溶媒は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたはジエチルエーテルである。より完全な臭化ｎ−
ヘキシル反応体の利用度を確実にするために、過剰、一
般に５チ過剰までのマグネシウムが用いられる。グリニ
ヤール試薬とアセトフェノン誘導体とは、はぼ等モル割
合；すなわち、約１０：１．０ないし約１６１０ないし
１．０／で反応させられる。
反応混合物はその後、アルコールを再生させるために水
で処理して加水分解される。
で処理して加水分解される。
それから、こうして生成された１−（８−ベンジルオキ
シフェニル）−１−メチルへブタン−１−オールは、過
剰の塩化水素水溶液との反応によって、相当する１−（
８−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メチ
ルへブタンに変えられる。第三アルコール基は、環境温
度で過剰の塩酸水溶液とともにかくはんするだけで、容
易に塩素原子によって置き換えられる。ヒドロキシ誘導
体１モルあたりＨＣｌｌＯモルまでのモル比が特に有用
である。さらに高い比率も用いることができるが、何の
利点もない。環境温度より高いかまたは低い温度は有効
であるが、一般に反応混合物の加熱または冷却の必要性
を省くために避けられる。
シフェニル）−１−メチルへブタン−１−オールは、過
剰の塩化水素水溶液との反応によって、相当する１−（
８−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メチ
ルへブタンに変えられる。第三アルコール基は、環境温
度で過剰の塩酸水溶液とともにかくはんするだけで、容
易に塩素原子によって置き換えられる。ヒドロキシ誘導
体１モルあたりＨＣｌｌＯモルまでのモル比が特に有用
である。さらに高い比率も用いることができるが、何の
利点もない。環境温度より高いかまたは低い温度は有効
であるが、一般に反応混合物の加熱または冷却の必要性
を省くために避けられる。
別法として、ヒドロキシ基は、増化水素を臭化水素また
は沃化水素で置換することによって、臭素または沃素に
よって置き換えられることができる。
は沃化水素で置換することによって、臭素または沃素に
よって置き換えられることができる。
しかしながら、簡易性と経済的な理由で、塩酸水溶液が
他の・・ロゲン化剤の使用よりも有利である。
他の・・ロゲン化剤の使用よりも有利である。
塩素誘導体は、水と混和しない溶媒で抽出することによ
って回収される。
って回収される。
塩素誘導体は、その後、反応に不活性な溶媒中でのトリ
メチルアルミニウムとの反応によってメチル化される。
メチルアルミニウムとの反応によってメチル化される。
この反応のための代表的な溶媒は、ジクロルメタン、ヘ
キサン、キシレン、トルエン、ジエチルエーテル、シク
ロにフランおよび塩化メチルである。この反応は、約−
５０℃ないし１０℃で、約１５〜２５時間行なわれる。
キサン、キシレン、トルエン、ジエチルエーテル、シク
ロにフランおよび塩化メチルである。この反応は、約−
５０℃ないし１０℃で、約１５〜２５時間行なわれる。
塩素誘導体およびトリメチルアルミニウムはｌ：１ない
しｌ：３のモル比で反応させられる。メチル化生成物は
、反応混合物の慎重な加水分解、例えば、同時に濃塩酸
を添加しながらそれを氷に添加すること、によって回収
される。生成物は、加水分解混合物から有機相を分離し
、そこから有機溶媒を除去することによって単離される
。
しｌ：３のモル比で反応させられる。メチル化生成物は
、反応混合物の慎重な加水分解、例えば、同時に濃塩酸
を添加しながらそれを氷に添加すること、によって回収
される。生成物は、加水分解混合物から有機相を分離し
、そこから有機溶媒を除去することによって単離される
。
このようにして製造された１−（８−ベンジルオキシフ
ェニル）−１，１−ジメチルへブタンは、特に鎮痛剤の
合成のための、価値ある中間体である。それは、公知技
術に従って臭素で臭素化することにより、（２−ベンジ
ルオキシ−１−ブロム−４−（１，１−ジメチルヘプチ
ル）ベンゼンとしても知られる１−（３−ベーンジルオ
キシ−４−ブロムフェニル−１，１−ジメチルへブタン
に変えられる。
ェニル）−１，１−ジメチルへブタンは、特に鎮痛剤の
合成のための、価値ある中間体である。それは、公知技
術に従って臭素で臭素化することにより、（２−ベンジ
ルオキシ−１−ブロム−４−（１，１−ジメチルヘプチ
ル）ベンゼンとしても知られる１−（３−ベーンジルオ
キシ−４−ブロムフェニル−１，１−ジメチルへブタン
に変えられる。
機械的にかくはんされた、アセトン４看中の８−ヒドロ
キシアセトフェノン１に４Ｉ（７，８５モル）、無水炭
酸カリウム１，０８５ｋｇ （７，５モル）および塩化
ベンジル０．９４５ ｋ、９ （７，５モル）の混合物
を、２４時間還流温度に加熱し、その後炭酸カリウム０
．１．０３５ Ｊｃｇ （０，７５モル）および塩化ベ
ンジル０．０９４５ｋｇ（０，７５モル）を添加して還
流を続けた。７２時間還流した後この添加をくり返１〜
、そして還流を９６時間続けた。反応物を冷却し、濾過
して、濾液を回転蒸発させて濃縮した。それからこの濾
液を０．２０２ｋｇ （２，０モル）のトリエチルアミ
ンで処理し、−夜かくはんした。反応物を１リツトルの
エーテルで希釈して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物
を蒸留して、表題化合物１．４２１１１９（８６チ）を
油として得た。
キシアセトフェノン１に４Ｉ（７，８５モル）、無水炭
酸カリウム１，０８５ｋｇ （７，５モル）および塩化
ベンジル０．９４５ ｋ、９ （７，５モル）の混合物
を、２４時間還流温度に加熱し、その後炭酸カリウム０
．１．０３５ Ｊｃｇ （０，７５モル）および塩化ベ
ンジル０．０９４５ｋｇ（０，７５モル）を添加して還
流を続けた。７２時間還流した後この添加をくり返１〜
、そして還流を９６時間続けた。反応物を冷却し、濾過
して、濾液を回転蒸発させて濃縮した。それからこの濾
液を０．２０２ｋｇ （２，０モル）のトリエチルアミ
ンで処理し、−夜かくはんした。反応物を１リツトルの
エーテルで希釈して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物
を蒸留して、表題化合物１．４２１１１９（８６チ）を
油として得た。
ＢＰ １６０°Ｃ（０，８）ル）
ＩＲＣＣＨＣｌ、）１６９５．１６０５．１５９５、■
４９８および１４４３ｃＩｎ−’ ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ２．５．２ （ｓ 、 ＣＨ
ｓ ）、５．０３（Ｓ 、 ＣＨ２）および７．０〜７
．７ （ｍ 、 Ｐｈ）テトラヒドロフラン８．５１中
のマグネシウム１８６Ｆ（７，６５モル）のスラリーに
、２時間かけてｌ−ブロムへ＋＋ン１．０２８１ （７
，２９モル）を加えた。得られるグリニヤール溶液を２
５℃まで冷却させた。テトラヒドロフランｌｃ中の８−
ベンジルオキシアセトフェノン１．０９８１ｃｇ（４，
８６モル）の溶液を、このグリニヤール溶液に８時間か
けて添加した。水浴を用いて反応温度を１２°〜１８℃
π保った。添加が終ると同時に反応物を２５℃で一夜か
くはんした。テトラヒドロフラン１２０ｍ１中６１．５
ｆ （８，４２モル）の水の溶液を１５分間でこの反
応物に加え、そしてさらに２０分かくはんした後、エー
テル中２．５Ｍの臭化ヘキシルマグネシウムＱ４４０．
＃（１，１モル）ヲ加、ｔた。反応物をさらに２０時間
かくはんしてから、氷水６Ｅおよび塩化アンモニウム７
５０ ｆ （１４，２モル）の混合物にゆっくり加えて
反応を停止させた。有機抽出物を除き、水性抽出物をｌ
ｅのエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩
化ナトリウム１リツトルで洗浄し、硫酸マグネシウム上
て乾燥させ、蒸発させると、表題化合物１．４２４ｋｇ
（９４％）が油として得られた。
４９８および１４４３ｃＩｎ−’ ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ２．５．２ （ｓ 、 ＣＨ
ｓ ）、５．０３（Ｓ 、 ＣＨ２）および７．０〜７
．７ （ｍ 、 Ｐｈ）テトラヒドロフラン８．５１中
のマグネシウム１８６Ｆ（７，６５モル）のスラリーに
、２時間かけてｌ−ブロムへ＋＋ン１．０２８１ （７
，２９モル）を加えた。得られるグリニヤール溶液を２
５℃まで冷却させた。テトラヒドロフランｌｃ中の８−
ベンジルオキシアセトフェノン１．０９８１ｃｇ（４，
８６モル）の溶液を、このグリニヤール溶液に８時間か
けて添加した。水浴を用いて反応温度を１２°〜１８℃
π保った。添加が終ると同時に反応物を２５℃で一夜か
くはんした。テトラヒドロフラン１２０ｍ１中６１．５
ｆ （８，４２モル）の水の溶液を１５分間でこの反
応物に加え、そしてさらに２０分かくはんした後、エー
テル中２．５Ｍの臭化ヘキシルマグネシウムＱ４４０．
＃（１，１モル）ヲ加、ｔた。反応物をさらに２０時間
かくはんしてから、氷水６Ｅおよび塩化アンモニウム７
５０ ｆ （１４，２モル）の混合物にゆっくり加えて
反応を停止させた。有機抽出物を除き、水性抽出物をｌ
ｅのエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩
化ナトリウム１リツトルで洗浄し、硫酸マグネシウム上
て乾燥させ、蒸発させると、表題化合物１．４２４ｋｇ
（９４％）が油として得られた。
Ｐ Ａ／ Ｒ（ＣＤＣｌ ３） δ ０．８８ （ｍ
、 ＣＨｓ ） 、１．２０（ｍ 、 ＣＨ２）、１
．５１ （ｓ 、 ＣＨｓ ）、１．７２（ｓ、ＯＨ）
、１．８ （ｍ 、 ＣＨ２）、５．０２（ｓ。
、 ＣＨｓ ） 、１．２０（ｍ 、 ＣＨ２）、１
．５１ （ｓ 、 ＣＨｓ ）、１．７２（ｓ、ＯＨ）
、１．８ （ｍ 、 ＣＨ２）、５．０２（ｓ。
ＣＨ２）および６．７〜７．６ （ｍ 、 ＰｈＨ）１
−（３−−＜ンジルオキシフェニル）−１−メチルヘプ
ｐン−１−オール６６０ ｔ （２，１１モル）および
濃塩酸１，７（Ｎ？の混合物を、４０分間はげしくかく
はんした。この反応物を６００ゴのへキサンで希釈して
、各層を分離した。有機抽出物を、飽和重炭酸す） Ｉ
Ｊウム５００ Ｆ！１１、飽和塩化ナトリウム５００ｍ
１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発
させて、６６４ｒ（２，０＆）の中間体１− （８−ベ
ンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メ、チルへ
ブタンを得た。
−（３−−＜ンジルオキシフェニル）−１−メチルヘプ
ｐン−１−オール６６０ ｔ （２，１１モル）および
濃塩酸１，７（Ｎ？の混合物を、４０分間はげしくかく
はんした。この反応物を６００ゴのへキサンで希釈して
、各層を分離した。有機抽出物を、飽和重炭酸す） Ｉ
Ｊウム５００ Ｆ！１１、飽和塩化ナトリウム５００ｍ
１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして蒸発
させて、６６４ｒ（２，０＆）の中間体１− （８−ベ
ンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メ、チルへ
ブタンを得た。
ジクロルメタン６６０１１Ｊ中の上記塩化物の溶液を、
１．９βのジクロルメタンに溶解させたヘキサン中の２
５％トリメチルアルミニウム（３，２８Ｍ）９４７ ｍ
ｌの溶液に加えた。この添加は１．５時間で完了したが
、この間反応温度は一１８°がら一２０℃に保たれた。
１．９βのジクロルメタンに溶解させたヘキサン中の２
５％トリメチルアルミニウム（３，２８Ｍ）９４７ ｍ
ｌの溶液に加えた。この添加は１．５時間で完了したが
、この間反応温度は一１８°がら一２０℃に保たれた。
反応物を一１５℃でさらに１時間、そして−８℃で一夜
、かくはんした。それから、同時に５４０ ｍｌの濃塩
酸をゆっくり加えながら、このものを２βの氷にゆっく
り加えることによって反応を停止させた。有機層を分離
し、水性層を５００ｍ１のジクロルメタンで抽出した。
、かくはんした。それから、同時に５４０ ｍｌの濃塩
酸をゆっくり加えながら、このものを２βの氷にゆっく
り加えることによって反応を停止させた。有機層を分離
し、水性層を５００ｍ１のジクロルメタンで抽出した。
合わせた有機抽出物を５００ｄの飽和重炭酸す） ＩＪ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発さ
せて油とした。この粗生成物を蒸留して、５２５？（８
０％）の表題化合物を油として得た。
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発さ
せて油とした。この粗生成物を蒸留して、５２５？（８
０％）の表題化合物を油として得た。
ＢＰ １６８°〜１７６°Ｃ（０，８）ル）ＩＲ（Ｃ
ＨＣＬ３） １６０４および１５８１ｃｒｎ−１ＨＲＭ
Ｓ （ｍｌ ｅ ） ８１０２３５１（Ａ／” 、’Ｃ
ｕＨｓｎＯとしでの計算値： ８１０，２２８９ ） ２２５．１８０４（Ａ／＋ＣａＨｒｓ、Ｃ＋６ＨＩｑＯ
としての計算値：２２５．１２７５） ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ０．８２ （ｍ 、 ＣＨｓ
）、■、１７（ｍ 、 ＣＨ２）、１２３（８，ＣＨ
ｓ）、１．５（ｍ 、 ＣＨ２）、５．００ （ｓ 、
ＣＨ２）および６．６〜７．５ （ｍ 、 Ｐｈ
Ｈ）ジクロルメタン８００ｍ１中の１−ベンジルオキシ
−８−（１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼン４２．６
ｆ （０，１３４モル）およびｔ−ブチルアミン１２
．２９（０，２００モル）の、−７８℃の溶液に、ジク
ロルメタンｌＱＱｍｊ中の臭素２７．２ ｆ（０，１５
１モル）の溶液を加えた。それから、この反応混合物を
２５℃まであたため、飽和亜硫酸ナトリウム５００ｄお
よびエーテル５００ｍ１に加えた。有機抽出物を、５０
０ ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム２部で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とした。粗生成
物を、１０チェーチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル
１００ｆ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、４１．９ ｆ （８０％ ）の表題化合物を油とし
て得た。
ＨＣＬ３） １６０４および１５８１ｃｒｎ−１ＨＲＭ
Ｓ （ｍｌ ｅ ） ８１０２３５１（Ａ／” 、’Ｃ
ｕＨｓｎＯとしでの計算値： ８１０，２２８９ ） ２２５．１８０４（Ａ／＋ＣａＨｒｓ、Ｃ＋６ＨＩｑＯ
としての計算値：２２５．１２７５） ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）δ ０．８２ （ｍ 、 ＣＨｓ
）、■、１７（ｍ 、 ＣＨ２）、１２３（８，ＣＨ
ｓ）、１．５（ｍ 、 ＣＨ２）、５．００ （ｓ 、
ＣＨ２）および６．６〜７．５ （ｍ 、 Ｐｈ
Ｈ）ジクロルメタン８００ｍ１中の１−ベンジルオキシ
−８−（１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼン４２．６
ｆ （０，１３４モル）およびｔ−ブチルアミン１２
．２９（０，２００モル）の、−７８℃の溶液に、ジク
ロルメタンｌＱＱｍｊ中の臭素２７．２ ｆ（０，１５
１モル）の溶液を加えた。それから、この反応混合物を
２５℃まであたため、飽和亜硫酸ナトリウム５００ｄお
よびエーテル５００ｍ１に加えた。有機抽出物を、５０
０ ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム２部で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発させて油とした。粗生成
物を、１０チェーチル−ヘキサンで溶離するシリカゲル
１００ｆ上のカラムクロマトグラフィーによって精製し
て、４１．９ ｆ （８０％ ）の表題化合物を油とし
て得た。
ＩＲＣＣＨＣＩ、＞ １５８７．１５７０および１４８
■Ｃｌｎ−’ ＭＳ （ｍｌｅ ） ３９０．３８８（Ａ／＋）、３０
９．２９９および９１ ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）δ ０，８０（ｍ、末端メチル
）、１．２０ （ｓ 、 、ｇｅｍジメチル）、５．０
５ （ｓ 。
■Ｃｌｎ−’ ＭＳ （ｍｌｅ ） ３９０．３８８（Ａ／＋）、３０
９．２９９および９１ ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ ）δ ０，８０（ｍ、末端メチル
）、１．２０ （ｓ 、 、ｇｅｍジメチル）、５．０
５ （ｓ 。
ベンジル性メチレン）、６．８ （ｍ 、 ＡｒＨ）お
よび７．３５ （ｍ 、 、ＡｒＨおよびＰｈ、ＩＩ）
テトラヒドロフラン１５ｍ１中の１−ブロム−２−ベン
ジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼ
ン８，８９ｙ（０，０１０モル）の溶液を、７０〜８０
メツシユのマグネシウム金属０．３６Ｆ（０，０１５モ
ル）にゆっくり加えた。こうして得た混合物を２０分間
還流させた後、−１０℃に冷却した。沃化第一銅（０，
１１５ｙ、０．００６モル）を添加して、１０分間かく
はんを続けた。こうして得られた混合物に、テトラヒド
ロフラン５ｍｌ中のメチルビニルケト７０．７０１４（
０，０１０ｍ１ ）の溶液を、反応温度が０℃より低く
保持できるような速度でゆっくり添加した。この反応混
合物をさらに３０分間（ｔ〈０℃）かくはんしてから、
１Ｎ塩酸１００ｍ！／および氷１００ｆに添加した。反
応停止させた反応物を、１５Ｑｉｙ／づつのエーテルで
３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を、Ｌｏｏｍ／
づつの水で２度、１００１づツノ飽和塩化す） ＩＪウ
ムで２度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させて油とした。この油を、２０％エーテル−シクロ
へキサンで溶離する、シリカゲル１８０２上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１．０７ｆ（２８
％）の表題化合物を油として得た。
よび７．３５ （ｍ 、 、ＡｒＨおよびＰｈ、ＩＩ）
テトラヒドロフラン１５ｍ１中の１−ブロム−２−ベン
ジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル）ベンゼ
ン８，８９ｙ（０，０１０モル）の溶液を、７０〜８０
メツシユのマグネシウム金属０．３６Ｆ（０，０１５モ
ル）にゆっくり加えた。こうして得た混合物を２０分間
還流させた後、−１０℃に冷却した。沃化第一銅（０，
１１５ｙ、０．００６モル）を添加して、１０分間かく
はんを続けた。こうして得られた混合物に、テトラヒド
ロフラン５ｍｌ中のメチルビニルケト７０．７０１４（
０，０１０ｍ１ ）の溶液を、反応温度が０℃より低く
保持できるような速度でゆっくり添加した。この反応混
合物をさらに３０分間（ｔ〈０℃）かくはんしてから、
１Ｎ塩酸１００ｍ！／および氷１００ｆに添加した。反
応停止させた反応物を、１５Ｑｉｙ／づつのエーテルで
３回抽出した。合わせたエーテル抽出物を、Ｌｏｏｍ／
づつの水で２度、１００１づツノ飽和塩化す） ＩＪウ
ムで２度、洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸
発させて油とした。この油を、２０％エーテル−シクロ
へキサンで溶離する、シリカゲル１８０２上のカラムク
ロマトグラフィーによって精製して、１．０７ｆ（２８
％）の表題化合物を油として得た。
ＰＭＲａＣＤＣ１３ＴＭ８０．８０ （ｍ、末端側鎖メ
チル）１．２２ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル）、２．０
８（ｇ。
チル）１．２２ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル）、２．０
８（ｇ。
ＣＨ３Ｃｏ）、２．７２（ｍ、２つのメチレン）、５．
００ （ｓ 、ベンジルエーテルメチレン）、６．６〜
６．８ （ｍ 、 ＡｒＨ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ 、 ＡｒＨ）および７．２２ （ｂｓ、ＰｈＨ）
メタ） −ル５ ｍｌ中０’）０．５ ｆ （１，３１
ミリモル）の４−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１
−ジメチルヘプチル）フェニルクー２−ブタノンの一１
５℃の溶液に、硼水素化ナトリウム５０ｍｇ（１，８１
ミ１モル）を加えた。この反応混合物を３０分間かくは
んした後、飽和塩化ナトリウム１００ｍ１およびエーテ
ル１５０ｒｎｌに加えた。エーテル抽出物を、飽和塩化
ナトリウム１００ｍ７！で一度洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発させて油とした。この油を、１：
１エーテル：シクロヘキサンで溶離するシリカゲル１０
０ｆ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
４１９〜（８４％）の表題化合物を油として得た。
００ （ｓ 、ベンジルエーテルメチレン）、６．６〜
６．８ （ｍ 、 ＡｒＨ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ 、 ＡｒＨ）および７．２２ （ｂｓ、ＰｈＨ）
メタ） −ル５ ｍｌ中０’）０．５ ｆ （１，３１
ミリモル）の４−〔２−ベンジルオキシ−４−（１，１
−ジメチルヘプチル）フェニルクー２−ブタノンの一１
５℃の溶液に、硼水素化ナトリウム５０ｍｇ（１，８１
ミ１モル）を加えた。この反応混合物を３０分間かくは
んした後、飽和塩化ナトリウム１００ｍ１およびエーテ
ル１５０ｒｎｌに加えた。エーテル抽出物を、飽和塩化
ナトリウム１００ｍ７！で一度洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、蒸発させて油とした。この油を、１：
１エーテル：シクロヘキサンで溶離するシリカゲル１０
０ｆ上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、
４１９〜（８４％）の表題化合物を油として得た。
ＰＭＲＪ ＣＤＣｌｓ Ｏ１８（ｍ 、末端側鎖メ
チル）、１．１０ （ｄ 、 Ｊ ＝７ Ｈｚ、カルビ
ノールメチル）、１．２３ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル
）、２．６〜２．９（ｍ、２つのメチレン）、３．６８
（６重線。
チル）、１．１０ （ｄ 、 Ｊ ＝７ Ｈｚ、カルビ
ノールメチル）、１．２３ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル
）、２．６〜２．９（ｍ、２つのメチレン）、３．６８
（６重線。
カルビノールメチン）、５．００（Ｊｌ、ベンジルエー
テルメチレン）、６．８〜７．８ （ｍ。
テルメチレン）、６．８〜７．８ （ｍ。
ＡｒＨ）および７．８０ （ｂｓ、 ＰｈＨ）４−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル〕
フェニル〕−２−ｙ”タノール８９０ｍ９（１，０２ミ
リモル）、固体の重炭酸ナトリウム８６０η、ｌＯ％炭
素上パラジウム１００ｍｇおよびエタノールｌＱｍｊの
混合物を、１気圧の水素下で２０分間かくはんした。反
応混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土を通して濾過し
、蒸発させて油を得た。この油を、エーテルで溶離する
シリカゲル上の高速カラムクロマトグラフィーによって
精製して、定量的収率の表題化合物を油として得た。
−ベンジルオキシ−４−（１，１−ジメチルヘプチル〕
フェニル〕−２−ｙ”タノール８９０ｍ９（１，０２ミ
リモル）、固体の重炭酸ナトリウム８６０η、ｌＯ％炭
素上パラジウム１００ｍｇおよびエタノールｌＱｍｊの
混合物を、１気圧の水素下で２０分間かくはんした。反
応混合物を、酢酸エチルを用いて珪藻土を通して濾過し
、蒸発させて油を得た。この油を、エーテルで溶離する
シリカゲル上の高速カラムクロマトグラフィーによって
精製して、定量的収率の表題化合物を油として得た。
ＰＭＲａ ＣＣＤＣ１３Ｔ”’０．８５ （ｍ 、末端
側鎖メチル）、１．２５ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル）
、１．６２ Ｃｍ。
側鎖メチル）、１．２５ （ｓ 、 ｇｅｍジメチル）
、１．６２ Ｃｍ。
Ｃ−３メチレン）、２．６（ｍ、Ｃ−４メチレン）、８
．９（？ＦＬ、Ｃ２メチンおよび２つのＯＨ）、６．９
０ （ｄｄ 、 Ｊ＝８および２ Ｈｚ 、 ＡｒＨ）
、６．８６ （Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、ＡｒＨ＞および７．
０２（ｄ、。
．９（？ＦＬ、Ｃ２メチンおよび２つのＯＨ）、６．９
０ （ｄｄ 、 Ｊ＝８および２ Ｈｚ 、 ＡｒＨ）
、６．８６ （Ｊ ＝ ２ Ｈｚ、ＡｒＨ＞および７．
０２（ｄ、。
Ｊ ＝ ８ Ｈｚ 、 ＡｒＨ）
Ｉ Ｒ（ＣＨＣＬ３） ８５９ ？、３’８００．１６
２９および１５７５ｃｍ−’ ＭＳ （ｍ／ ｅ ） ２９２ （ｊＭ” ）、２７４
．２３３．２０７および１８９ 特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド（外
４名）
２９および１５７５ｃｍ−’ ＭＳ （ｍ／ ｅ ） ２９２ （ｊＭ” ）、２７４
．２３３．２０７および１８９ 特許出願人 ファイザー・インコーホレーテッド（外
４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■）反応不活性溶媒中、温度−２０’Ｃないし１０℃で
、１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−
１−メチルへブタンを１〜３モル当量のトリメチルアル
ミニウムと反応させることより成る。１−（８−ベンジ
ルオキシフェニル）−１゜ｌ−ジメチルへブタンの製造
方法。 ２）反応不活性溶媒が、ジクロルメタンである、特許請
求の範囲第１項に記載の方法。 ８）１−１１−ベンジルオキシフェニル）−１−メチル
へブタン−１−オールを、過剰の塩化水素水溶液と反応
させることより成る、■−（８−ベンジルオキシフェニ
ル）−１−クロル−１−７’チルへブタンの製造方法。 ４）塩化水素対上記ヘプタツール反応体のモル比が約１
０：１である、特許請求の範囲第３項に記載の方法。 ５）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル
−１−メチルへブタン。 ６）１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−メチル
へブタン−１−オール。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/317,223 US4360700A (en) | 1981-11-02 | 1981-11-02 | Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane |
| US317223 | 1994-10-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5888335A true JPS5888335A (ja) | 1983-05-26 |
| JPS6212773B2 JPS6212773B2 (ja) | 1987-03-20 |
Family
ID=23232676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57192355A Granted JPS5888335A (ja) | 1981-11-02 | 1982-11-01 | １−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−クロル−１−メチルヘプタン及びその製法 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4360700A (ja) |
| EP (1) | EP0079168B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5888335A (ja) |
| KR (1) | KR850001471B1 (ja) |
| AR (1) | AR231966A1 (ja) |
| AT (1) | ATE9088T1 (ja) |
| AU (1) | AU535034B2 (ja) |
| CA (1) | CA1198450A (ja) |
| CS (1) | CS241129B2 (ja) |
| DD (1) | DD208606A5 (ja) |
| DE (1) | DE3260609D1 (ja) |
| DK (1) | DK483782A (ja) |
| ES (1) | ES8401006A1 (ja) |
| FI (1) | FI823721L (ja) |
| GR (1) | GR77726B (ja) |
| GT (1) | GT198277940A (ja) |
| HU (1) | HU187796B (ja) |
| IE (1) | IE54030B1 (ja) |
| IL (1) | IL67144A (ja) |
| IN (1) | IN158311B (ja) |
| NO (1) | NO156008C (ja) |
| NZ (1) | NZ202321A (ja) |
| PH (1) | PH18275A (ja) |
| PL (1) | PL137947B1 (ja) |
| PT (1) | PT75771B (ja) |
| SU (1) | SU1250168A3 (ja) |
| YU (1) | YU242882A (ja) |
| ZA (1) | ZA826792B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010529114A (ja) * | 2007-06-05 | 2010-08-26 | エルジー・ケム・リミテッド | 光学異方性化合物及びこれを含む樹脂組成物 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| US4778931A (en) * | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| DE3617183A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-27 | Bayer Ag | Substituierte benzylether |
| DE3644798A1 (de) * | 1986-12-31 | 1988-07-14 | Hoechst Ag | Neue nitrohaloalkoxybenzole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US831323A (en) * | 1905-09-28 | 1906-09-18 | Concave And Convex Printing Company | Printing-machine. |
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