JPS604146A - ３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノ−ルの分離方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬理学的に有効な化合物として世界市場に供給されてい
る「ジヒドロキシジブチルエーテル」は、ヒドロキシル
化されたエーテルの異性体混合物よりなっている。この
ような混合物の製造は、１級または２級アルコールから
脂肪族エーテル類を製造するいくつかの方法のうちの１
つを用いて行なうことができる。たとえば触媒量の硫酸
の存在下で１．３−ブタンジオールを加熱することによ
りえられる。このような条件では、１級および２級アル
コール成分と、それと同種または異種のアルコール成分
との反応による生成物の混合物が、１．３−ブタンジオ
ール、あるいは綜合によって生じるエーテルの脱水や酸
化反応によって誘導される生成物の混合物と共にえられ
る。この反応混合物を分別蒸溜することにより、容易に
同定しえないがガスクロマトグラフ分析で検出されうる
程度の低い割合で多くの副生成物が種々の量混入したヒ
ドロキシル化エーテルの異性体混合物かえられる。この
ヒドロキシル化エーテルの異性体混合物は、分析を目的
とするような特殊な方法を用いることにより単一の成分
に分離することができるが、それは非経済的であり工業
的には利用し難い。

本発明者らの分析の結果、ジヒドロキシジブチルエーテ
ル混合物中にはつぎのヒドロキシル化エーテルの各異性
体が存在することが確認された。それら各異性体の化学
＃ｌ造は、下記の４−（３−ヒドロキシブトキシ）−２
−ブタノール（式％式％ −ル（式（Ｋ））および３−（３−ヒドロキシ−１−メ
チルプロポキシ）−１−ブタノール（式（５））である
。

これらのエーテルは天然にはラセミ混合物およびメソ休
として存在するものである。

Ｈ３ ■ Ｈ３ Ｈ３ Ｃ旧 夏 １　。

ＣＩ＋３ 本出願人のベルギー特許第７０９．３３６号明細書によ
ると、化合物（１）はジオキサン中で１．３−ブタンジ
オールを水酸化ナトリウムとｐ−トルエンスルホクロラ
イドとを用いて５０〜６０℃で処理することにより製造
される。これらの条件では１級の水酸基が選択的に反応
する。しかしながら少量の異性体（組の生成は完全には
避けられない。

また、化合物圓が、α−メチル−γ−メトキシプロパツ
ールを硫酸でエーテル化し、ついで生成するメトキシエ
ーテルをヨウ素化水素酸で脱アルキル化することにより
製造されることが知られている。この方法では使用する
試薬の選択性が低いため、高純度の生成物をうろことが
できない。化合物ｌは一般的にコラゴク（ｃｏｌａｇｏ
ｇｕｅ）および鎮痛作用を有するとされている。

一方、化合物（１１の製造は文献には示されていないが
、ポリマージシーナル９．５５３（１９７７）にはティ
・フジラニ（Ｔ、Ｆｕｊｉｒｒａｎｉ）　、エイヂ・ツ
ジ（Ｈ，Ｔｓｕｊｉ）　、ニス・サキ（Ｓ、５ａｋｉ）
によッて、ポリエーテルカーボネートポリマーのアルカ
リ加水分解によりごく少量が分析を目的として合成され
たと報告されている。しかしながら、その化合物につい
ての薬理活性は報告されていない。

また、異性体混合物のうちの一成分が、いくつかの不斉
中心をもつ化合物のラセミ体の一方と同様、異性体混合
物やラセミ混合物そのものと比較して異なった、または
より好ましい薬理学的活性（副作用および作用強度など
に関する限りにおいて）を発揮することが知られている
。

本発明は特殊な薬理活性を有する前記化合物（Ｉｌｌ、
そのジアステレオマーおよび光学活性体に関する。さら
に不飽和脱水生成物を含有する不純物や［ジヒドロキシ
ジブチルエーテル」として商品化されている混合物中に
存在する化合物（Ｉｌおよび（ｍｌから化合物（１）を
分離し、単離精製する過程を含む化合物ｆｉｌの製造方
法、および化合物（１）のラセミ体の単離方法、および
化合物（Ｉ）を有効成分とする医薬組成物に関する。不
飽和脱水生成物を含有する不純物の除去は、脂肪族炭化
水素、たとえばヘキサン、ヘプタン、リグロインなどを
含まない溶媒で希釈されているかまたはされていない市
販の混合物である「ジヒドロキシジブチルエーテル」を
脂肪族炭化水素で抽出する操作を繰り返すことにより行
なわれる。

異性体（１１および（５）からの異性体（ｌ［ｌの分離
は、１級および２級の水酸基のトリチルクロライドに対
する反応性の相異を利用し、それぞれの条件に応じて行
なう。実際には、室温から１００′Ｃまでの温度でピリ
ジン（溶媒とし一〇もまたよく使用される）の存在下に
アルコールとトリフェニルメチルクロライドとを反応さ
せる古典的なトリチル化法を実施すると、反応は選択的
には進まず、１級および２級の両方の水酸基が（試薬が
不足した状態であっても）トリチル化される。また、室
温でトリエチルアミンと触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下に非極性溶媒（たとえばＣＨ２ＣＩ２な
ど）中でトリフェニルメチルクロライドと反応させると
選択性が驚くほど上昇する。これらのような条件下では
、実際、化合物（Ｉｌｌおよび（２）に存在する１級水
酸基だけが反応し、それぞれモノトリチルエーテル側お
よびジトリチルエーテルＭが生成する。一方化合物（Ｉ
）およびｍに存在している２級水酸基は反応せずに残る
。

ＣＨ３ ｌ１３ ≧ ■ １１３ 反応しなかった４−（３−ヒドロキシブトキシ）−２−
ブタノール（Ｉ）は、この段階で反応生成物を繰り返し
水で洗い、その水を熱温することにより高純度にて容易
に抽出され、再生されうる。

つづくモノトリチルエーテル（財）からのジトリチルエ
ーテルＭの分離は、これら２つの化合物の直鎖および分
枝鎖脂肪族アルコール（たとえばＣｌ３０１１、Ｅｔｏ
ｌｌ、プロパツール、イソプロパツールなど）に対する
１０％から９０％に及ぶ予想外の驚くべき溶解性の差に
基づいて行なわれる。結果として、化合物偵とＭの混合
物を上記のアルコールまたはアルコールと脂肪族炭化水
素の混合物で処理することによりジトリチルエーテルＭ
が結晶性固体として生成し、溶液中に残ったモノトリチ
ルエーテル（財）がら濾過することにより分離される。

最後に、精製された化合物（財）とＭをジオキサンやメ
チレンクロライドのような溶媒中で、たとえばＨＣＩや
１（Ｂｒのような無機酸または酢酸のような有機酸で酸
加水分解することによりそれぞれ異性体（創および（Ｉ
Ｎ）が純粋な状態でえられる。

上記の方法は以下の理由により工業的価値を有している
。１）操作が容易であること。２）用いる試薬が安価で
あること。トリフェニルメチルクロライドは例外である
が、トリフェニルメチルカルビノールとして再生され、
ついでハロゲン化することにより再使用しうる。３）異
性体（ｎ）の他に異性体（１１と（１１）もまた純粋な
形でうることができること。

かくしてえられた化合物（Ｉｌは２種のラセミ休（３Ｒ
”、３′Ｒ”）と（３Ｒ”　、　３′ｓ”　）の混合物
よりなる。空間配置が確定されていない２つの異性体の
１つは、この混合物を芳香族アシルハライド（たとえば
ベンゾイルクロライド、ｐ−ニトロベンゾイルクロライ
ド、２．４−ジニトロベンゾイルクロライドなど）で処
理し、アシル誘導体を純粋なラセミ化合物として分離し
、分別的に結晶化し、ついでそのラセミアシル誘導体を
加水分解することにより純粋な状態で車離しうる。

たとえば、ラセミ混合物（１）をピリジン中でｐ−二ト
ロベンゾイルクロライドで処理し、えられる生成物をメ
タノールから結晶化させることにより純粋なうセミ化合
物（Ｉｌのビス−ロー二トロペンゾエイトが単離される
。これから酸加水分解（たとえば１１Ｃ１またはＨ２ｓ
ｏ４存在下ジオキサン／水申）またはアルカリ加水分解
（たとえば［を回申に０１１）により純粋なラセミ化合
物そのものが単離されうる。

純粋なラセミ化合物（Ｉｌそのものは「ジヒドロキシジ
ブチルエーテル」として商品化されている異性体（１１
、（頁）およびｌの混合物を過剰のｐ−ニトロベンゾイ
ルクロライドで処理し、えられる誘導体の混合物を繰り
返して分別的に結晶化させ、ついで、かくして単離され
た純粋なうセミ化合物のビス−ｐ−ニトロベンゾエイト
を加水分解することによってもまたえられる。

化合物（頁）（そのジアステレオマーおよび光学活性体
を含む）は肝障害予防および胆汁分泌作用の他、胆石や
異常脂血症の予防や治療に有効であることが判明してお
り、著明な利尿作用を有している。

本化合物は経口および非経口的に、バイアル、シロップ
、慮滴剤、ゼラチン火剤、錠剤、顆粒剤といった適正な
剤形で投与しうる。

１日あたりの用量は５０〜２０００ｍｇである。このよ
うな製剤では化合物（Ｉ）は単独で、あるいは異性体（
１）および圓と併用して活性成分とすることができる他
、比率をいろいろと変化させてもまた薬理学的に有効で
ある。とくに化合物（Ｉ）、（Ｈ）および（５）の比率
がそれぞれ１３：６０：２７であると好ましい。

以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、もとより本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。

なお、以下の実施例において沸点および融点は正確な値
ではなく、各化合物の同定および純度ハ元素分析（Ｃ，
Ｈ，Ｎ）　ヤＩＲ，ＵＶ、ＨオＪ：び１３Ｃ−ＨＨＲ分
光分析を用いて決定した。

実施例１ 〔「ジヒドロキシジブチルエーテル」の精製〕ａ）１．
３−ブタンジオール３５都を触媒量の９Ｎ硫酸（２４０
ｄ　）の存在下、１７０℃で１時間加熱した。

反応中に生成した水を真空下で除去したのち、反応混合
物を冷却し、希ＮａＯＨにて中和し、ついで真空下で蒸
溜することにより９　Ｋ９の「ジヒドロキシジブチルエ
ーテル」をえた。沸点は１５６〜ｂ ガスクロマトグラフ分析（カーボワックス２０８カラム
）によると水晶は３つのエーテルの異性体（１）、（１
１およびｌの混合物よりなり、不純物は主に不飽和脱水
生成物であることがわかった。

ｂ）この混合物を加熱し、撹拌しながら等容量の石油エ
ーテルで処理した。炭化水素相を捨て、残留物を再び石
油エーテルで処理した。この操作を不飽和生成物がガス
クロマトグラフ分析でもはや検出されなくなるまで繰り
返した。

生成物を真空下で蒸溜した。沸点は１５６〜ｂ 実施例２ 〔トリフェニルメチルクロライドとの反応〕２．４４Ｋ
ｙの「ジヒドロキシジブチルエーテル」（実施例１に記
載した方法で精製したもの）を５４ｊ！のＣ１１２ＣＩ
２に溶かした溶液に、４−ジメチルアミノピリジン９６
９、トリエチルアミン３．６Ｋｙおよびトリフェニルメ
チルクロライド６Ｋｙを加えた。この混合物を室温で撹
拌しながら４８時間放置し、ついで熱温水を加えて各層
を分離せしめた。有機層を水で数回洗浄し、水層を集め
て真空下で蒸発せしめ、残留物をアセトンとエチルエー
テルで処理した。分離された有機塩および無機塩を濾過
し、溶液を蒸発せしめた。油性残留物を真空下で蒸溜す
ることにより、１６５ｇの４−（３−ヒドロキシブトキ
シ）−２−ブタノールｍがラセミ体およびメソ体の混合
物としてえられた。

沸点：１５Ｇ〜１６１℃／２０釦 １３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３　）　： δ２３．５（Ｃ−１と　Ｃ−４’　）、３８．４（Ｃ−
３と　Ｃ−２’　）、 ６５．８（Ｃ−２またはＣ−３’　）、６６．０（Ｃ−
２またはＣ−３’　）、６８、８（Ｃ−４またはＣ−１
”）、 ６９．０（Ｃ−４またはｃ−ｉ’　＞ 実施例４ａ）に記載されている方法に従って、３０ｄの
ピリジンに溶解した３２ｇの異性体混合物としての（Ｉ
ｌを、８４（］の］ｐ−ニトロベンゾイルクロライで処
理することにより、（Ｔ）の２つの異性体のうちのどち
らか１万のビス−ｐ−ニトロベンゾエイト（融点８４〜
８６℃、［を叶より）３０ｇが単離された。その空間配
置は決定されなかった。

これから実施例５に記載されている方法に従って、アル
カリ加水分解することにより９ｇの４−（３−ヒドロキ
シブトキシ）−２−ブタノール（Ｉ）（ラセミ体または
メソ体）かえられた。

沸点：１５６〜ｂ １３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）　： δ２３．５（Ｃ−１と　Ｃ−４’　）、３８、４　（Ｃ
−３と　Ｃ−２’　）、６６．０（Ｃ−２またはＣ−３
’　）、６９．０（Ｃ−４マタハＣ−１’　） 有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させたのち、濾過し、蒸発
せしめた。油性残留物を暖めながらエタノールに溶解し
た。

ゆるやかに結晶化することにより、３−（３−ヒドロキ
シ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノールのジトリ
チル誘導体（化合物Ｍ）とトリフェニルカルビノールの
混合物が析出した。エタノール性の母液を蒸発させ、ヘ
キサンに溶解した。

２４時間後、トリフェニルカルビノールと混ざってさら
にいくらかのジトリチル誘導体Ｍが析出した。これを濾
取し、先に析出したものに追加した。ヘキサン性母液を
中性アルミナで処理し、２時間撹拌した。アルミナは濾
過し、ヘキサンで数回洗った。アルミナをエタノール中
に懸濁せしめ、濾過してエタノールで洗浄した。エタノ
ール性溶液を集めて蒸発させた。３−（３−ヒドロキシ
ブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチル誘導体（化
合物（至））に相当する残留物（３，７Ｎｙ＞を以下の
反応に使用した。

実施例３ （３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール（
、（Ｉｌｌ、ラセミ混合物）） ３７％塩Ｉ　Ｏ，３７ＩＩ　ト１：１塩酸ｏ、３７ρを
、実施例２に示された方法でえられた３−（３−ヒドロ
キシブトキシ）−１−ブタノールのモノトリチル誘導体
（化合物側）　（３，７Ｋｙ）を１４１のジオキサンに
溶かした溶液に加えた。その混合物を１００℃で１時間
加熱した。冷却後、水で希釈し、析出したトリフェニル
カルビノールを濾過して除き、水性溶液を希水酸化ナト
リウムで中和し、ついで蒸発せしめた。固形残留物をア
セトンとエチルエーテルに混合せしめた。無機塩を濾過
し、溶液を蒸発せしめた。油性残留物を真空下で蒸溜す
ることにより、０．７６Ｋｇの３−（３−ヒドロキシブ
トキシ）−１−ブタノール（Ｍ）（ラセミ混合物として
）がえられた。

沸点＝１５６〜１６１℃／２０ｊｗ １３Ｃ４ＨＲ（ＣＤＣｌ３　）　： δ１９．６（Ｃ−４）、 ３Ｂ、８（Ｃ−２’　）　、 ３９．２（Ｃ−２）　、 ５９．３および５９．５（Ｃ−１）、 ６５．９および６６．５（Ｃ−３’　）、６６．２およ
び６６、５（Ｃ−１）、 ７３．８および７４．ＤＣ−３＞ 実施例４ （３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノールの
ビス−ｐ−ニトロベンゾエイト（純粋なラセミ体）） ａ）６２７ｇのｐ−二トロペンゾイルクロライドを、３
−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール（（■
）、実施例３に示されている方法でえられたラセミ混合
物）　２４６Ｑを２．５１１１１２の無水ピリジンに溶
解した溶液に分割して加えた。この混合物を１時間かけ
て１２５℃に加熱した。冷却後、混合物を氷水中に注ぎ
、希塩酸で１１８３に酸性化し、ＣＨ２ＣＩ２で数回抽
出した。

分離もだ有機層を、初め飽和ＮａＨＣＯ，溶液、ついで
水で洗浄し中和した。Ｎａ　２　Ｇｏ　４で乾燥させた
のち、混合物を濾過して蒸発せしめた。油性残留物をメ
タノール処理により固体化させ、ついでメタノールから
結晶化せしめることにより３−（３−ヒドロキシブトキ
シ）−１−ブタノールｆｌ）のヒスーｐ−二゛トロベン
ゾエイト（純粋なラセミ化合物）かえられた。融点は７
７〜７８℃であった。

ｂ）ｐ−二トロベンゾイルクロライド２６５ｇを、実施
例１で示した方法により精製した［ジヒドロキシジブチ
ルエーテルＪ　１００ｇを１．２５４の無水ピリジンに
溶解した溶液に分解して加えた。混合物を１時間かけて
１２５℃にまで加熱し、ついで先に述べた方法と同様の
操作を行なった。えられた固体をメタノールから何度も
結晶化することにより、上述の３−（３−ヒドロキシブ
トキシ）−１−ブタノール（１１のビス−ｐ−ニトロベ
ンゾエイト（純粋のラセミ体）がえられた。融点は７１
〜１８℃であった。

実施例５ （３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール（
（■）、純粋なラセミ体）、〕 ４４Ｑの水酸化カリウムを、実施例４で示した方法で製
造した３−（３−ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノー
ルのビス−ｐ−ニトロベンゾエイト（ｌｉｌ！粋のラセ
ミ体）　１２５（］を１．９４のエタノールに溶解した
溶液に加えた。この混合物を１時間還流し、ついで冷却
し、濾過し、蒸発せしめた。残留物を飽和食塩水で処理
し、ＣＨ２ＣＩ２を用いて数回抽出した。

有機層を集め、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｅ溶液、ついで水で
洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したのち、溶媒を蒸発せ
しめた。残留物を蒸溜することにより３−（３−ヒドロ
キシブトキシ）−１−ブタノール（（■）、純粋なラセ
ミ体）が無色の油性物質としてえられた。

沸点：１５６〜ｂ １３Ｃ−１１ＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　：６１９．６（Ｃ
−４）、 ２３．５（Ｃ−４’　）、 ３８゜８（Ｃ−２’　）、 ３９．２（Ｃ−２）、 ５９．３（Ｃ−１）　、 ６６．０（Ｃ−３’　）　、 ６６．２（Ｃ−１’　）　、 ７３．９（Ｃ−３） 実施例６ （３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）−１
−ブタノールｌ〕 １：１塩Ｉｔ！　３０ａｄ　８３７％組９３０ｄ　ヲ、
実施例２で示した方法でえられた３−（１−メチル−３
−ヒドロキシプロポキシ）−１−ブタノール（２）のジ
トリチル誘導体（化合物（Ｖ））３００ｇを１．８ａの
ジオキサンに溶解した溶液に加えた。混合物を１時間か
けて１００℃にまで加熱し、ついで冷却したのち水で希
釈した。析出したトリフェニルカルビノールを濾過し、
水性溶液を希水酸化ナトリウムで中和したのち蒸発せし
めた。エーテルを用いて処理することにより残留物から
無機塩を除去したのち、蒸溜することにより３−（３−
ヒドロキシ−１−メチルプロポキシ）−１−ブタノール
（（］Ｉ１ラセミ体とメソ休の混合物）がえられた。

沸点：１５６〜ｂ １３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３　）　： ６１９．９および２１．４（Ｃ−４と　Ｃ−１″）　、
３９．６（Ｃ−２と　Ｃ−２’　）、 ５９．０および５９．２（Ｃ−１と　Ｃ−３’　）、７
０．５および７１．６（Ｃ−３と　ｃ−ｉ’　）このラ
セミ体とメソ体は、これらのジトリチル誘導体をメチル
エチルケトンから分別的に結晶化せしめ、分離された純
粋な化合物（ラセミ体のジトリチル誘導体：融点１４９
〜１５１℃、メソ体のジトリチル誘導体：融点１３０〜
１３２℃）を既述の条件にて加水分解することにより分
離することができた。

（１）（ラセミ体） 沸点：１５６〜１６１℃７２０１＋１１１３Ｃ−８１４
８（Ｃ［１Ｃ１３）　：６１９．９（Ｃ−４と　ｃ−ｉ
”　）　、３９、６（Ｃ−２と　Ｃ−２’　）　、５９
．２（Ｃ−１と　Ｃ−３’　）、 ７０．５（Ｃ−３と　Ｃ−１’　） （１）　（メソ体） 沸点：１５６〜ｂ １３Ｃ−ＮＯＲ（ＣＤＣｌ３　）　： ６２１．４（Ｃ−４と　Ｃ−１″）　、３９．６（Ｃ−
２と　Ｃ−２’　）　、５９．０（Ｃ−１と　Ｃ−３’
　）　、７１．６（Ｃ−３と　Ｃ−１’　） 実施例７ 剤形：シロップ剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　７ｇ ショ糖　４２　（Ｊ メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエイト０．１５　ｇプロ
ピル−〇−ヒトＯキシ ベンゾエイト　０．０１５（１ 精製水１００ｄにて調製した。

実施例８ 剤形：カプセル剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　１５０η 軟ゼラチンカプセル　１１０ＯＲ 実施例９ 剤形：点滴剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　３５　ａ 無水エタノール　３５　ａ アネトール　１．５ｇ 精製水１０（ｌｄにてａ製した。

実施例１０ 剤形：カプセル剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） ＝１−ブタノール　１００■ ４−（３−ヒドロキシブトキシ） −２−ブタノール　５０■ 軟ゼラチンカプセル　１００η 実施例１１ 剤形：シロップ剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　４．２ｇ ３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプ ロポキシ）−１−ブタノール　１．８９１１４−（３−
ヒドロキシブトキシ） −２−ブタノール　０．１９ｇ ショ糖　４２　（１ メチル−〇−ヒドロキシベンゾエイト０．１５（］］プ
ロピルーｐ−ヒドロキ シンゾエイト　０．０１５Ｑ 精製水１００ｙｄ、にて調製した。

実施例１２ 剤形：カプセル剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　９０　■ ３−（３−ヒドロキシ−１−メチル プロポキシ）−１−ブタノール　４０．５Ｒｇ４−（３
−ヒドロキシブトキシ） −２−ブタノール　１９．５Ｒｇ 軟ゼラチンカプセル　ｉｏｏ　ＩＲｇ 実施例１３ 剤形：点滴剤 ３−（３−ヒドロキシブトキシ） −１−ブタノール　２１０ ３−（３−ヒドロキシ−１−メチルプ ロポキシ）−１−ブタノール　９．４ＳＩＪ４−（３−
ヒドロキシブトキシ） −２−ブタノール　４．５５（１ 無水エタノール　＋３５ｇ 精製水１００Ｉ１１にて調製した。

特許出願人　イスチチュートφルソ・ファルマコ・シタ
リア・エツセ・ビ・ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　純粋な状態にある式＋１）で表わされる３−（３−
   ヒドロキシブトキシ）−１−ブタノール、その立体異性
   体および光学異性体。 Ｈ３ Ｃ１０ ２ビス−ｐ−ニトロベンゾエイト誘導体が融点＝１８〜
   ７９℃および １３Ｃ−ＨＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　： δ１９．．６（Ｃ−４）、 ２３．４（Ｃ−４’　）、 ３８．８（Ｃ−２’　）、 ３９．２（Ｃ−２）　、 ５９．３（Ｃ−１）　、 ６６．０（Ｃ−３’　）　、 ６６．２（Ｃ−１′　）、 ７３．９（Ｃ−３１ を有することを特徴とする式（１１で表わされる化合物
   のジアステレオマー。 ３　化合物（組、またはその立体異性体、またはその光
   学異性体を有効成分として含有し、薬理学的に許容しつ
   るベヒクルまたは担体を任意に含有することを特徴とす
   る製剤。 ４　化合物（１１および（９）を種々の比率、とくに化
   合物（Ｉｌ、ｍおよび（５）の比率がそれぞれ６０：１
   ３：２７であるように含有し、薬理学的に許容しうるベ
   ヒクルおよび賦形剤を任意に含有することを特徴とする
   製剤。 ５　［ジヒドロキシジブチルエーテル」として商品化さ
   れている混合物の不飽和化合物を脂肪族炭化水素で洗浄
   することにより精製する方法。 ６　「ジヒドロキシジブチルエーテル」として商品化さ
   れている混合物からトリチルクロライドとの反応選択性
   によって化合物（Ｉ）を分離し、化合物（Ｍｌのモノト
   リチル誘導体を単離し、ついでそれを脱トリチル化する
   ことよりなる化合物（Ｉ）の製法。 ７　ラセミ混合物としての化合物（Ｉ［ｌ、または［ジ
   ヒドロキシジブチルエーテル］として商品化されている
   異性体混合物中の化合物ｆｌ）をｐ−ニトロベンゾイル
   クロライドと反応せしめ、化合物（Ｉ［）のビス−ロー
   二トロペンゾエイトを純粋なラセミ化合物として単離し
   、ついでそれを加水分解することよりなる化合物［１）
   のジアステレオマーを分離する方法。