JPH0710701A - 眼内灌流・洗浄剤および眼球保存剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる眼内灌流・洗浄剤および眼球保存剤。 【効果】本発明の製剤は、眼内組織、特に、眼科手術の
際生理的損傷を最も受けやすい角膜（内皮）細胞の保護
という点で優れているので、各種眼科手術を安全に行う
ことができる。また、本発明の製剤は、眼球の各組織を
損傷することなくその生理機能を長期間維持するので、
角膜、網膜や水晶体などの眼球組織の保存のため有利に
用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な眼内灌流・洗浄
剤および眼球保存剤に関する。さらに詳しくは、本発明
はアスコルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる有用な眼内灌流・洗浄剤および眼球保存剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、白内障手術や角膜、虹彩および硝
子体移植などの眼科手術の進歩と普及に伴い、これらの
眼科手術時に眼内組織を保護するための優れた眼内灌流
・洗浄剤が求められている。眼科手術時の眼内組織保護
が不充分で、眼内組織が生理的損傷を受けた場合、術後
の経過を悪くし、角膜混濁、緑内障や網膜炎などを併発
するおそれがある。上記の眼内灌流・洗浄剤としては自
然の房水に近い組成のものが好ましいが、従来、眼内灌
流・洗浄剤として生理食塩液、乳酸リンゲル液、ＢＳＳ
（Ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
（商品名）およびＢＳＳ ＰＬＵＳ（商品名）などが主
に用いられている。しかしながら、これら眼内灌流・洗
浄剤は眼内組織、特に、眼科手術の際生理的損傷を最も
受けやすい角膜（内皮）細胞の保護という点で未だ充分
満足すべきものとは言い難い。したがって、眼科分野に
おいて、眼内組織、特に角膜（内皮）細胞の、より優れ
た保護作用を有する眼内灌流・洗浄剤が求められている
のが現状である。

【０００３】一方、角膜、網膜および水晶体などの眼球
組織移植手術の際にはドナーから摘出した眼球組織をレ
シピエントに移植するまでの間、摘出した眼球組織の生
理機能を維持させなければならない。摘出した眼球組織
の生理機能を維持させるため、種々の眼球保存剤が試み
られているが、これら保存剤の有効期限は最大わずか２
週間程度に過ぎない。たとえば、現在日本国内において
眼球保存剤として３．５％デキストラン含有のグルコー
スフォスフェートリンゲル液が一般的に使用されている
が、そこに含まれているデキストラン（ＤＸ）は保存初
期に（数日で）角膜（上皮、実質、内皮）に浸透し、こ
れが各組織に水分を引き込み角膜の著明な膨潤を引き起
こすと言われている。また、デキストランは角膜内皮と
デスメ膜との接着を弱め、内皮細胞の機能を低下させる
と言われている。そこで、デキストランの代わりにコン
ドロイチン硫酸（ＣＳ）を用いた眼球保存剤などが検討
されているが、これら欠点が充分改善されたとは言い難
い。従って、現在のところ充分満足すべき眼球保存剤は
見あたらないのが現状である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、本発明者らは、アスコルビン酸とトコフェロール
とのリン酸ジエステル化合物およびその薬理学的に許容
できる塩の薬効を鋭意検討するうちに、これら化合物が
優れた眼内組織保護作用を示すことを見出し、この新知
見に基づいてさらに検討を重ね本発明の眼内灌流・洗浄
剤および眼球保存剤を完成するに至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式

【０００６】

【化２】

【０００７】［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる眼内灌
流・洗浄剤および眼球保存剤に関する。

【０００８】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤に用いられる本化合物は、例えば特公平２−４４４７
８号公報や特公平５−２３２７４号公報記載の方法また
はこれらに準じて適宜合成することができる。

【０００９】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤に用いられる本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予
防・治療剤、美肌作用を有する化粧品（特公平２−４４
４７８号）、抗炎症剤（特公平１−２７００４号）、抗
潰瘍剤（特開昭６３−２７０６２号）さらに虚血性臓器
障害予防・治療剤（特開平２−１１１７２２号）など種
々の用途が既に知られている。

【００１０】しかしながら、これら化合物が、眼内灌流
・洗浄剤および眼球保存剤の成分として有用であること
は未だ知られていない。

【００１１】上記の式で表される本化合物は、遊離のも
のであっても、その薬理学的に許容できる塩であって
も、本発明の目的のため適宜に用いることができる。そ
の塩としては、たとえばナトリウム塩やカリウム塩など
のアルカリ金属塩あるいはカルシウム塩やマグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以
外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいず
れのものであっても適宜使用することができる。

【００１２】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤には、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種また
は２種以上を適宜組み併せて含有させることもできる。

【００１３】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤は、予め液剤の形にしておいてもよく、あるいは固形
剤として使用時に溶解して用いてもよい。固形剤は、た
とえば精製水や生理食塩液などに溶解、懸濁または乳化
させるのがよい。固形剤としては錠剤、顆粒剤や散剤な
どが挙げられ、これらは公知の方法により適宜製造する
ことができる。これらの製剤は、無菌濾過や加熱滅菌な
どの公知の方法により無菌とするのがよい。

【００１４】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤に用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性
に優れているので、各種眼科手術の際および眼球保存の
際有利に用いられる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、
ＤＬ−α−トコフェロールリン酸ジエステルナトリウム
（以下ＥＰＣ−Ｎａと略称する）のＬＤ₅₀：経口投与１
０ｇ／ｋｇ（ラット）以上、皮下注射７９３ｍｇ／ｋｇ
（ラット）以上］。

【００１５】本発明の製剤を眼内灌流・洗浄剤として用
いる場合の本化合物の濃度は、使用する本化合物の種類
などによっても異なるが、最終濃度として、通常約０．
０１μｇ／ｍｌ〜２００μｇ／ｍｌ程度、好ましくは約
０．５μｇ／ｍｌ〜１０μｇ／ｍｌ程度がよい。

【００１６】本発明の製剤を眼球保存剤として用いる場
合の本化合物の濃度は、使用する本化合物の種類、眼球
の状態、眼球保存温度、目的とする保存時間などによっ
て異なるが、使用時の最終濃度としては、通常約５×１
０^-9ｇ／ｍｌ〜５×１０^-3ｇ／ｍｌ程度、好ましくは約
５×１０^-8ｇ／ｍｌ〜５×１０^-5ｇ／ｍｌ程度がよい。

【００１７】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤を液剤とした時のｐＨは、公知の方法によって、約
６．５〜７．５程度に調整するのがよい。

【００１８】本発明の眼内灌流・洗浄剤および眼球保存
剤を液剤としたときの浸透圧は、公知の方法によって、
約０．５〜５圧比、好ましくは約０．８〜２圧比に調整
するのがよい。また、その液剤のｐＨは、公知の方法に
よって、約３〜１０、好ましくは約４〜９程度に調整す
るのがよい。

【００１９】本発明の製剤を眼内灌流・洗浄剤として用
いる場合、本発明の目的に反しない限り、通常眼内灌流
・洗浄剤に用いられるその他の成分、たとえば塩化カル
シウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸ナ
トリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン
酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの各種の電
解質、ブドウ糖などの単糖類、グルタチオンおよびグル
タチオンジスルフィドなどのペプタイド類、ペニシリン
Ｇなどの抗生物質などを通常用いられる量適宜配合する
ことができる。

【００２０】本発明の製剤を眼球保存剤として用いる場
合、本発明の目的に反しない限り、通常眼球保存剤に用
いられる成分、たとえば栄養剤、等張化剤、ｐＨ調整
剤、防腐剤、溶解剤、粘性剤などを通常用いられる量適
宜含有させてもよい。それらの成分としては、たとえば
糖類、塩類、アミノ酸や有機酸などが例示される。糖類
としては、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、デキストロース、
マンニトールが例示される。塩類としては、塩化ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙
げられる。アミノ酸としては、グリシン、グルタミン
酸、リジンが例示される。さらに、有機酸としてはクエ
ン酸、酢酸、乳酸が例示される。本発明の眼球保存剤に
は、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分、
たとえば免疫抑制剤、抗生物質や虚血性疾患治療剤など
を適宜配合させてもよい。

【００２１】本発明の製剤を眼球保存剤として用いる場
合の眼球保存温度は、使用する本化合物の種類や用量、
眼球の状態、目的とする保存時間などによっても異なる
が、通常約−５℃〜２０℃、好ましくは０℃〜１５℃程
度がよい。

【００２２】本発明の製剤を眼球保存剤として用いる場
合、目的に応じて、眼球自体をそのまま保存してもよい
し、眼球の各組織、たとえば強角膜、網膜および水晶体
保存であってもいずれでもよい。

【００２３】本発明の製剤を眼球保存剤として用いて眼
球を保存する際は、公知の眼球保存用容器や装置を適宜
使用することができる。

【００２４】

【実施例】以下、実験例および実施例を挙げて、本発明
をさらに詳細に説明する。

【００２５】［実験例１］角膜保護に対する本化合物の
効果 Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロールリン酸
ジエステルモノカリウム（以下、ＥＰＣ−Ｋと略称す
る。）の角膜組織保護作用を評価するため、ＥＰＣ−Ｋ
を配合した製剤およびＥＰＣ−Ｋを除いた製剤を調製
し、ウサギ強角膜片を用いて内皮細胞の保護作用につい
て、比較検討した。

【００２６】［被験物質］後記の実施例１に示したＥＰ
Ｃ−Ｋを配合した製剤およびその処方からＥＰＣ−Ｋを
除いた製剤を用いて試験した。

【００２７】［試験方法］眼に異常のない日本白色種雄
性ウサギ６匹を用い、屠殺後眼球を摘出して強角膜片と
した。ＥＰＣ−Ｋ配合の製剤に６眼、ＥＰＣ−Ｋを除い
た製剤に６眼を割り当てた。各々の強角膜片を６穴のプ
レートにとり、各製剤を入れ４℃で保存し、各製剤は毎
日交換した。７日後に角膜を固定して内皮の走査型電子
顕微鏡標本を作製して鏡検を行った後、角膜内皮の写真
撮影を行い、六角形細胞数の割合を計測した。

【００２８】［試験結果］鏡検観察を行った結果、ＥＰ
Ｃ−Ｋを配合した処方においては以下の表１に示すとお
り、六角形細胞の割合が高く、より優れた角膜の保護作
用があると認められた（図１および図２参照）。図１よ
り明らかなように、本発明の製剤を用いた場合、六角形
細胞の変性が少なく、大きさバラツキも対照群に比べ軽
度であった。また、図２より明らかなように、本化合物
を除いた処方の製剤を用いた場合、図の中央部の矢印で
示した細胞のように、正常な形態である六角形から変性
し、多角・巨大化した細胞が顕著に認められた。

【００２９】

【表１】 六角形細胞の割合 ＥＰＣ−Ｋ配合の製剤 ７０．８ ± ３．８＊ ＥＰＣ−Ｋを除いた製剤 ６５．５ ± ４．５ ＊：対照群に対し有意差あり（ｐ＜０．０５）

【００３０】［実施例１］下記の成分を用いて、公知の
方法により無菌製剤を調製して眼内灌流・洗浄剤および
眼球保存剤とする。 ＥＰＣ−Ｋ ７０．６μｇ 塩化ナトリウム ０．７７５ｇ 塩化カリウム ０．０４１ｇ 塩化カルシウム二水和物 ０．０１７２ｇ 硫酸マグネシウム七水和物 ０．０２１８ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．０１６ｇ リン酸水素二ナトリウム ０．１０３１ｇ クエン酸ナトリウム ０．０９ｇ グルコース ０．７８２ｇ コンドロイチン硫酸ナトリウム ２．５ｇ ペニシリン Ｇ ２０，０００Ｕ 精製水 適量 全量 全量１００ｍｌ ｐＨ ７．４３

【００３１】［実施例２］下記の成分を用いて、公知の
方法により無菌製剤を調製して眼内灌流・洗浄剤および
眼球保存剤とする。 ＥＰＣ−Ｋ ０．１ｍｇ 塩化ナトリウム ０．６６ｇ 塩化カリウム ０．０３６ｇ 塩化カルシウム二水和物 ０．０１８ｇ 硫酸マグネシウム七水和物 ０．０３ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．２５ｇ クエン酸 ０．０８ｇ 酢酸ナトリウム三水和物 ０．０６ｇ グルコース ０．１５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 精製水 適量 全量 １００ｍｌ ｐＨ ６．６

【００３２】［実施例３］下記の成分を用いて、公知の
方法により無菌固形剤および無菌液剤を調製し、使用時
に固形剤を液剤に溶解する。 （１）液剤 塩化ナトリウム ０．７ｇ 塩化カリウム ０．０４ｇ 塩化カルシウム二水和物 ０．０２ｇ 硫酸マグネシウム七水和物 ０．０３ｇ 炭酸水素ナトリウム ０．３ｇ クエン酸 ０．１ｇ 酢酸ナトリウム三水和物 ０．１ｇ 水酸化ナトリウム 適量 塩酸 適量 精製水 適量 全量 １００ｍｌ ｐＨ ７．３ （２）固形剤 ＥＰＣ−Ｋ １ｍｇ グルコース ０．１５ｇ

【００３３】

【発明の効果】本発明の製剤は、眼内組織、特に、眼科
手術の際生理的損傷を最も受けやすい角膜（内皮）細胞
の保護という点で優れているので、各種眼科手術を安全
に行うことができる。また、本発明の製剤は、眼球の各
組織を損傷することなくその生理機能を長期間維持する
ので、角膜、網膜や水晶体などの眼球組織の保存のため
有利に用いることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実験例１において、本発明の製剤を用
いた場合の走査型電子顕微鏡による角膜内皮細胞写真の
トレースを示す。

【図２】図２は、実験例１において、本化合物を除いた
処方の製剤を用いた場合の走査型電子顕微鏡による角膜
内皮細胞写真のトレースを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の式 【化１】 ［式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、同一または異なって水素原
   子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
   ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
   なる眼内灌流・洗浄剤および眼球保存剤。