JPH0710780B2 - 薬剤用包被材の水性分散液 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は水性分散液の形の薬剤用包被材、これを用いて
製造された薬剤及びこれから製造された薬剤カプセルに
関する。

従来の技術 水性分散液の形の、水に不溶性でフイルム形成可能のプ
ラスチツク及び、水又はアルカリ可溶性の物質を含む医
薬錠剤用被覆材は西ドイツ国特許第1617351号明細書か
ら公知である。この場合胃液耐性の被覆用としてアルカ
リ可溶性の物質が一緒に使用され、該物質はアルカリ環
境で錠剤被覆から溶出し、その結果孔が生じ、ここを通
つて有効物質が散出する。アルカリ可溶性物質としては
例えば脂肪酸が挙げられる。有効物質の解放は、錠剤が
アルカリ可溶性物質を溶解するpH値の水性媒体に入つた
際に開始される。

上記特許明細書から被覆に、媒体のpH値とは無関係に可
溶性である巨大分子の水溶性物質例えば、ポリエチレン
グリコールを装入することも公知である。アルカリ可溶
性の巨大分子物質の使用はいまだ知られていないが、低
分子のアルカリ可溶性物質同様、これが溶解するpH値で
被覆を拡大透過性にすることは予測された。

分散されたアクリルエステルポリマーと水に不溶性のセ
ルロースエーテルとの組合せは欧州特許出願公開第5207
5号明細書から公知である。これは顕著る有効物質の解
放を生ぜしめる薬剤被覆をもたらす。

西ドイツ国特許出願公開第3127237号明細書によれば胃
液耐性の被覆材の水性分散液をポリエチレングリコール
及びポリビニルピロリドンと組合せ、腸液内で急速に崩
壊する薬剤被覆を得ている。

チーレ（Thiele）及びプフレーゲル（Pflegel）は「フ
アーマチイ」（Pharmazie）、1981年、第858頁〜第859
頁及び1983年、第43頁〜第45頁に、僅かにカルボキシル
基を含有する疎水性アクリル‐／メタクリルエステルポ
リマー98〜99重量％及びアクリル‐／メタクリル酸及び
アクリル‐／メタクリル酸アルキルエステルからなる親
水性コポリマー１〜２重量％（それぞれ全ポリマー含有
量に対して）を含む水性分散液からなる錠剤被覆につい
て記載している。後者のポリマー材料の添加は確かに拡
大透過性を高めるが、アルカリ範囲での急速な有効物質
の解放はもたらさない。親水性ポリマーを２重量％より
も多く添加した場合、被覆は不安定なことが判明してい
る。透明性のpH値依存性は確認されていない。むしろ有
効物質の解放は非孔質の膜を通る拡散によつてのみ起
り、pH値とはほとんど無関係である。

西ドイツ国特許第2135073号明細書から、カルボキシル
基含有モノマー構成成分10〜55重量％を含むポリマーの
薬剤被覆分散液は公知である。こ分散液は腸上方部分の
弱アルカリ媒体内において高カルボキシル基含有量では
迅速にまた低いカルボキシル基含有量では緩慢に溶解す
る薬剤形への被覆を生じる。

これらのポリマーは硬度及び脆性が高いと同時に僅少な
延性を有する。これは例えば胃液耐性的にか又は遅延的
に被覆された顆粒をプレス加工する際に欠点として現わ
れる、すなわち被覆は裂け、有効物質は早期に胃内で放
出されることになる。

西ドイツ国特許第2157435号明細書からはこのポリマー
からなる薬剤カプセルが公知である。クエン酸エステル
のような軟化剤を添加することによつてその脆性は、カ
プセルの製造、充填及び操作が可能である程度に減少さ
れるが、延性は更に高めることが望ましかつた。欧州特
許出願公告第56825号明細書によつても前記形式の水性
分散液かカプセルを製造するに際して軟化剤を添加して
いる。

発明が解決しようとする問題点 水性分散液から製造することのできる胃液耐性及び遅延
性薬剤包被の弾性及び延性を、従来必要とされた常用の
軟化剤の添加なしに改良することにある。

問題点を解決するための手段 カルボキシル基含有エマルジヨン・ポリマーの水性分散
液の乾燥に際して生じるポリマーフイルムの引裂き強さ
（DIN53455により測定）は高い延性の、水に不溶性でフ
イルム形成可能のポリマーのラテツクスを一定量加える
ことによつて著しく高め得ることが判明した。同様に初
めに適度に高められた引裂き強さの範囲内で重要な、引
張り強さの上昇を得ることもできる。

次に Ａ）メタクリル酸50重量％及びアクリル酸エチル50重量
部％からなるコポリマー及び Ｂ）メタクリル酸メチル33重量％及びアクリル酸エチル
67重量％からなるコポリマーのラテツクス混合物から種
々の混合比で製造したフイルムにつき、引裂き強さの測
定値（破断時の伸び：未展延状態での長さに対し）及び
引張り強さ（展延破断時の引張り力）の測定値を示す： フイルム形成可能の高延性ポリマーを僅かに添加しただ
けで引張り強さ及び引裂き強さが著しく改良されること
は予測できなかつた。胃液耐性はこの添加によつても不
変である。腸液内での有効物質の迅速又は遅い解放は必
要に応じてポリマーＡの内のカルボキシル含有量を変え
ることによつて、ポリマーＢの不存在におけると同様容
易に調整することができる。

使用 新規の包被材分散液は、有効物質の解放が遅らされた薬
剤形、特に胃中に不変状態で通過しまたその有効物質を
腸内で初めて最終的に放出する薬剤形を、水性被覆剤分
散液を使用して製造するのに適している。この場合有効
物質の解放は包被の厚さ、ポリマーの混合比及び他の成
形成分等に応じて胃の酸性pH-範囲で、完全ではあるが
多少とも浸透性のポリマー層を介しての拡散によつて開
始され、次いでpH5以上でポリマーＡの溶解傾向によつ
て増大する。最後にポリマーＡの大部分がフイルム帯域
から溶出すると、包被は崩解し、薬剤の内容物が解放さ
れる。有効物質の解放量が胃内において全投与量の５％
よりも少ない場合、胃液耐性の薬剤形、又は有効物質解
放の遅延した又は遅い調剤という。遅延薬剤形を他の体
腔（例えば直腸、膣、口、鼻、耳道）或いは眼又は皮膚
に使用する場合、ポリマー包被の所望の浸透性又は崩壊
傾向はこの範囲内の環境、特にpH-値及び電解質濃度に
応じて適合させることができ、必要な場合には更に緩衝
剤を一緒に使用することによつて薬剤形内で安定化させ
ることもできる。

カルボキシル基含有ポリマーは水相に分散されたラテツ
クス粒子の形で存在する。この種のラテツクスの製造は
西ドイツ国特許第2135073号明細書及び西ドイツ国特許
出願公開第3134222号明細書に記載されている。しかし
このポリマーの分散液が単独でフイルム形成可能である
必要はない。従つて低いメタクリル酸エステルのような
硬化性コモノマーが、分散液を単独で被覆剤として使用
した場合よりも、大きい割合でポリマー内に含まれてい
てもよい。

カルボキシル基含有ポリマーは少なくとも、pH範囲５〜
８の部分で水溶性でなければならないが、この範囲の下
方ではなお水不溶性であつてもよい。水に分散可能であ
るためには、少なくともpH5以下で水不溶性でなければ
ならない。pH8以上では一般に水溶性であるが、この特
性は本発明にとつて重要ではない。あらゆる場合にラテ
ツクス粒子Ａ及びＢの水性分散液は、カルボキシル基含
有ポリマーが溶解されないpH値を有する。

一般にポリマーは水相でビニルモノマーのラジカル乳化
重合によつて製造される。ビニルモノマーの１部、有利
には10〜70重量％、特に25〜55重量％は少なくとも１個
のカルボキシル基を含む。この種の有利なビニルモノマ
ーはアクリル酸‐及びメタクリル酸であるが、マレイン
酸、フマル酸、クロトン酸又はイタコン酸を使用するこ
ともできる。ビニルモノマーの残りの部分はカルボキシ
ル基を含まず、前記のカルボン酸のエステル、特にアル
キル基中の炭素原子数が１〜８のアルキルエステル、ア
クリル‐又はメタクリルニトリル、スチロール、α‐メ
チルスチロール、ビニルトリオール、塩化ビニル、又は
脂肪酸のビニルエステル例えば酢酸ビニルから成つてい
てもよい。親水性化可能の中性コモノマー、例えばアク
リルアミド、メタクリルアミド、ビニルピロリドン又
は、アクリル‐又はメタクリル酸のヒドロキシアルキル
エステルを一定量でエマルジヨンポリマーの構造に関与
させることができる。これは特殊な場合にのみ望まれる
低いpH-値ですでに被覆に特定の分散透過性をもたら
す。

カルボキシル基含有モノマーの量はその都度、ポリマー
がpH5〜８の範囲内で水溶性でありまた有効物質が所望
のpH-値で解放されるように計量する。ポリマーＡを単
独で検査した場合、その溶解速度はカルボキシル基含有
量に依存する。親水性コモノマーは溶解速度を早める方
向で、また疎水性コモノマーは溶解速度を遅らせる方向
で影響を及ぼす。本発明では厚さ10〜20μｍのフイルム
の形でpH7.5の人工腸液内で適度の撹拌下に最高60分以
内に溶解するポリマーを水溶性と見做す。本発明による
被覆にあつては遅延された水溶性は、崩壊点が高いpH値
方向に移動することによつて達成される。

溶解速度は分子量にも関連する。分子量の平均値は一般
に500,000以下、有利には50,000〜300,000の範囲内にあ
る。

フイルム形成可能のポリマーは同時に水に分散されたラ
テツクス粒子の形で存在し、同様に有利には適用なビニ
ルモノマーのラジカル乳化重合によつて得られる。フイ
ルム形成可能の水性ポリマー分散液は多数市販されてお
り、その製造は多くの印刷物から一般に公知である。

フイルム形成可能のエマジヨンポリマーとは、水性の薬
剤被覆分散液を常用の条件下に使用した場合に該ポリマ
ーが被覆された粒子に固着するフイルムを生じるポリマ
ーを意味する。一般にこの種のフイルム形成は室温です
でに生じるが、一層高い乾燥温度を使用することもでき
る。フイルム形成可能のポリマーは一般に水性ラテツク
スの形でDIN53787による最小フイルム形成温度が60℃以
下、有利には40℃以下であるように選択する。ポリマー
Ａ及びＢから形成されたフイルムの延性を高める本質的
な要因は、ポリマーＢが高い延性を有することである。
これは室温では少なくとも50％、有利には100％よりも
高くあるべきである。この条件は一般に、急激な凍結温
度（DIN53445によるＴλmax値）が80℃以下、有利には4
0℃以下である場合に満たされる。

エマルジヨンポリマーは、カルボキシル基含有ポリマー
と同じビニルモノマーから構成されていてもよいが、カ
ルボキシル基含有コモノマー成分は極く僅かであるか又
はまつたく存在しない。親水性コモノマーも、該ポリマ
ーが胃‐腸区間の生物学的pH-範囲１〜８で水に不溶性
であるような限定量でのみ重量される。pH8以上で初め
て水溶性であるという条件はこのポリマーの使用可能性
を阻止するものではない。

高い延性はポリマー構造に多量の軟性コモマーが含まれ
ることを前提とする。

これにはまずアクリル酸のアルキルエステルが属する。
これは一般にポリマーの40〜80重量％を構成する。拡散
錠剤に不溶性被覆を製造するための市販の薬剤被覆分散
液はこの要件を満たし、本発明の目的に特に適してい
る。

包被材はタイプＡ及びＢのラテツクスを混合することに
よつて有利に製造されるが、この場合双方のポリマー形
の重量部の混合割合は60:40以上及び95:5以下、有利に
は70:30〜85:15である。混合すべき分散液が互いに相容
性でなければならないことはもちろんである。例えばこ
れらは逆に作用する乳化剤を含んでいてはならない、さ
もないとこれにより凝固が生じる恐れがあるからであ
る。

混合比は被覆材の最小フイルム形成温度に影響を及ぼ
す。これはポリマーＡ及びＢの出発ラテツクスの最小フ
イルム形成温度間にある。これが好ましくないほど高い
場合には、軟化剤としてフイルム内に残存するか又は揮
発性溶剤として乾燥時に除去されるフイルム形成助剤を
添加することによつて、下げることができる。この種の
フイルム形成助剤の例はエチレン‐又はプロピレングリ
コール、グリセリン、クエン酸エステル及びポリエチレ
ングリコールである。

ポリマーＢとの関係でポリマーＡの成分を増大させた場
合には、一般に有効物質透過性を生じるpH-値以上で、
被覆された薬剤形内に閉入された有効物質の解放速度は
早くなる。ポリマーＡの含有量が少ない場合被覆膜は透
過性になり、保持されるが、ポリマーＡの含有量が高い
場合には、これが透過性になるpH値に達した後直ちに崩
壊し、これは特に被覆された粒子が膨張により破裂する
場合にいえる。

ポリマーＡ及びＢは一般に水性被覆材の10〜40重量％を
構成する。残りは水、水に溶けた乳化剤及び場合によつ
ては添加剤である。

ポリマーＡ及びＢの他の被覆材は常用の溶解又は懸濁し
た助剤及び添加剤を含んでいてもよい。すでに記載した
フイルム形成助剤の他に添加剤として例えば貯蔵剤、粘
稠剤、艶出剤、染料及び顔料を挙げることができる。

揮発性被覆材の粘度は有利には10〜1000cPの間である。
そのpH値は６以下、一般には２〜５である。

被覆された薬剤形 本発明によれば、封入された有効物質を予定のpH-値で
意図的に放出させたいすべての薬剤形を被覆することが
できる。有効物質の解放は相容性を改良するため少なく
とも10〜60分間にわたつて遅らされるか又は、体腔又は
皮膚での長期治療で数カ月まで維持できる。

錠剤、糖衣剤、丸薬、顆粒、結晶、粉末、場合によつて
はゼラチンカプセルを被覆することもできる。顆粒又は
ペレツトは本発明による材の使用下に常用の顆粒化法に
より製造することができる。顆粒は被覆するか又は錠剤
にプレスすることもできる。

包被法は通常の薬剤被覆材分散液で使用できる方法に相
当する。有利には缶糖衣法であり、この場合被覆材を断
続的にか又は連続的に、回転する薬剤形に注入又は噴霧
する。その際一般には熱風を吹き付けて乾燥する。更に
流動床法も有利であり、これは40〜60℃の空気温度で有
利に実施される。

しかし薬剤をポリマー内に封入することもできる。この
場合例えば有効物質をラテツクスに溶解又は懸濁させ、
混合物をフイルム状に乾燥させるか、又は薬剤含有の他
の材料例えば紙、繊維、プラスタ等をポリマーフイルム
で被覆する。この場合フイルムをまず薬剤とは別個に製
造し、後の加工工程で初めて一緒にすることができる。

pH-に依存する解放特性は10〜30μｍの層厚で顕著に現
われる。顆粒、粒子及び結晶の被覆では、これは10〜20
重量％の塗布量に相応し、錠剤、糖衣剤又はカプセルで
は３〜５重量％の塗布量に相当し、これはそれぞれ被覆
した粒子の重量に対する数値である。この範囲以下では
拡散による解放はpHに依存する代りに時間に依存し始
め、この範囲以上では溶解範囲のpH値で解放は次第に遅
延することが予想される。

薬剤カプセル 新規分散液の優れた用途は薬剤カプセルの製造である。
差込みカプセルを製造するには自体公知の方法で研磨し
た心棒を分散液に浸漬し、所望の場合には残りの層が乾
燥に際して所望の層厚を生じるまでしずくを切る。次い
で層を有利には心棒の回転下に熱風流中で25〜50℃で乾
燥させる。乾燥した層の上縁を常法で切断し、心棒を抜
き取り、それぞれ適合する大きさの２成分を差込んでカ
プセルにする。カプセルの壁厚又は、浸漬及び滴下後に
心棒に残留する層の厚さは分散液の粘度によつて調整可
能である。粘度は種々の方法で、すなわちカルボキシル
基含有ポリマーＡの膨張開始範囲にまでpH-値を上げる
ことによつて、又は膨張作用を有する輝発性又は非輝発
性軟化剤例えばエチレングリコール、プロピレングリコ
ール又はグリセリンを添加することによつて、又は水溶
性の高分子粘稠剤例えばセルロースエーテル、ポリエチ
レングリコール、ポリアクリル酸又はポリビニルピロリ
ドンを添加することによつて高めることができる。この
添加により分散液のチキソトロピー化が達成される。種
々のタイプの粘稠化添加剤を同時に使用することもでき
る。カプセルの壁厚は心棒の浸漬及び乾燥を何回も繰返
すことによつて高めることもできる。

他の形態のカプセルを箔溶接法により製造することがで
きる。このためには回転可能の加熱ロール又は無端のベ
ルト上に分散液の均一な層を施し、乾燥して厚さ約50〜
150μｍの箔にする。小鉢状の凹部を有するロールを使
用した場合、相応する凹部形状を有する箔を直接製造す
ることができる。またこの種の凹部は後から例えば60〜
100℃の熱で相応する１対のローラを用いて刻印して施
すこともできる。この凹部に液体又は固体の薬剤を適用
量で満たす。一般に同じ方法で製造した第二の箔をこの
上に配置し、薬剤で満たした凹部を加熱工具で同時に溶
接しながら又は２つの箔を凹部の縁で打ち抜いて個々の
カプセルにする。

胃液耐性材料からのカプセルの製造は、胃液耐性被覆で
の硬質ゼラチンカプセルの包被に比べて著しく経済的で
ありまた確実である。

実施例 例 １ 有効物質を制御下に解放する崩壊性錠剤の製造 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなりまた
乾燥物質30％を含むエマルジヨンポリマー1440gを、メ
タクリル酸メチル１重量部及びアクリル酸エチル２重量
部からなりまた同様に乾燥物質含有量30％のエマルジヨ
ンポリマー960gと混合した。これとは別個に滑石360gを
水2730gに懸濁させ、この懸濁液に「ツウイーン80」
（“Tween 80":ポリオキシエチレンソルビタンモノステ
アレート）18gを溶かした。

ラテツクス混合物を水性懸濁性と混合し、粒径0.2〜0.8
mmのアセチルサリチル酸結晶6kgを被覆するために使用
した。このため噴霧懸濁液を貯蔵容器に移し、常に撹拌
しながらホースポンプにより空気圧噴霧ガンに供給し
た。結晶をグラツト（Glatt）社製の流動床装置（WSG
5）内で50℃の通気温度で渦動させ、熱風を下から導入
し、下方に向けて噴射する噴繰ガンを流動床の上方部分
に取付けた。ラテツクス混合物を33g/分の噴霧速度で熱
風を均一に供給しながら噴霧した。その際約35℃の排気
温度を調整した。塗布は170分後に終了した。更に10分
間僅かに渦動させながら熱風を吹き込んで後乾燥し、被
覆した粒子を薄板に拡げ、空気乾燥棚内で40℃で一夜乾
燥した。

被覆した粒子をUSPXXI（パドル法＝Paddle-Methode）に
より試験し、その際撹拌の回転数は100UpMであつた。ま
た有効物質の解放は人工胃液中で２時間以内で５％より
も少なかつた。引続き胃液をpH6.8の人工腸液に代え
た。有効物質の解放は１時間後75％よりも多く、２時間
後には85％よりも多かつた。

被覆した結晶547gを巨大結晶セルロース（Avicel PH10
1）300g及びトウモロコシ殿粉150g並びにステアリン酸
マグネシウム3gと混合し、約15KNの圧縮力を有する偏心
プレス機で直結10mm及び全重量600mgの錠剤にプレスし
た。これらの錠剤はUSP-パドル装置内で100回転／分で
５分以内に崩壊し、その際損傷のない被覆粒子が錠剤包
帯から再放出された。人工胃液での有効物質の解放は２
時間以内で相変らず５％よりも少なく、人工腸液に移し
た後は１時間以内で75％より多く、２時間後には有効物
質の85％よりも多くの量が溶解した。

例 ２ 有効物質を制御下に解放する包被された粒子の製造 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなるエマ
ルジヨンポリマーを噴繰乾燥することによつて製造した
ポリマー粉末150gを水300gに懸濁させ、1N苛性ソーダ5
0.5gを滴下撹拌しながら加えた。更に約30分間撹拌した
後に生じたラテツクスを、メタクリル酸メチル１重量
部、アクリル酸エチル２重量部、乾燥物質含有量30％の
エマルジヨンポリマー250gと混合した。これとは別個に
水750gにポリオキシエチレンソルビタンモノステアレー
ト（Tween 80）3.3gを溶かし、これに滑石100gを懸濁さ
せ、最後に更に撹拌しながらアセチルクエン酸トリエチ
ルエステル15gを乳化させた。この混合物に上記のラテ
ツクス混合物を撹拌下に注入し、更に10分間完全に均一
になるまで撹拌した。

実験室流動床装置（Uniglatt）中で粒径0.3〜0.8mmのア
セチルサリチル酸結晶1kgを41℃の空気流中で流動さ
せ、全部で600gの噴霧懸濁液をホースポンプを介して噴
霧ノズルに供給した。これは流動床の上部に下方に向け
て噴射するように取付けた。ノズル直径1mm及び噴霧圧
1.8バールで懸濁液を3.5g/分の速度で連続的に噴霧し
た。その際排気温度は約25℃に調整し、全噴霧工程は４
時間後に終了した。結晶を更に約５分間空気流中で僅か
に滑動させ、その後空気中で１夜後乾燥した。

USP-パドル装置での有効物質の解放を例１と同様にして
検査した。すなわち人工胃液中で１時間後2.7％また２
時間後4.0％が放出された。移転後人工腸液内での解放
は更に１時間後62％にまた２時間後85％に達した。

例 ３ 空のカプセルの製造 ポリアクリル酸（Carbopol 934PH） 5.6gを水180gに懸濁させ、これに水60g中のポリエチレ
ングリコール6000 15gの水溶液及び水10g中のポリオキ
シソルビタンモノステアレート（Tween 80）5gの水溶液
を加え、撹拌した。乾燥含有量30％のメタクリル酸及び
アクリル酸エチル等重量部からなるエマルジヨンポリマ
ー240gを、同様に乾燥物質含有量30％のメタクリル酸メ
チル１部及びアクリル酸エチル２部とからなるエマルジ
ヨンポリマー105gと混合し、最初に製造した調剤に撹拌
導入した。混合物を真空撹拌缶に移し、約250mバールの
減圧下に、3N-アンモニア10g及び水64gから製造した稀
アンモニア溶液を滴加した。

上記のように製造した調剤を浸漬槽に移した。ゼラチン
カプセルを製造するのに慣用の浸漬機構で円筒状のVA-
鋼心棒（これは硬質ゼラチンカプセルの製造に際して同
様に慣用のものである）を分散液に浸漬した、その際浸
漬時間は３秒間であり、引続き付着性液状フイルムを空
気中で室温でまた約60％の相対空気湿度で乾燥した。得
られたカプセルは壁厚約200μｍ及びカプセルの大きさ
に相応する寸法を有していた。胃液耐性を試験するため
カプセルの下部に0.3％乳糖／メチレンブルー粉末混合
物250mgを満たし、カプセルを上部圧縮して閉じた。胃
液耐性試験ではUSP-崩壊試験機で人工胃液（0.1N塩酸）
に２時間浸してテストした。この時間内でカプセル壁が
僅かに膨張したことが認められたが、液体がカプセル内
に浸透した事実はなくまた崩壊も生じなかつた。引続き
pH6.8の人工腸液BP80に移した後、内容物は15分以内に
解放され、60分後すべてのカプセル壁は崩壊した。

例 ４ 直接圧縮によるマトリツクス錠剤の製造 メタクリル酸70部とアクリル酸メチルエステル30部とか
らなるエマルジヨンポリマー及び例１で使用した中性エ
マルジヨンポリマーの7:3ラテツクス混合物から、噴霧
乾燥により粉末を製造した。ポリマー粉末170gをテオフ
イリン600g及び巨大結晶セルロース（Avicel PH102）10
0g、滑石（DAB）20g及びステアリン酸マグネシウム（DA
B）10gと混合し、18kVの圧力下に直径12mm及び重量450m
gのマトリツクス錠剤にプレスした。錠剤１個当りテオ
フイリン300mgに相当。

これらの錠剤をUSP-崩壊テスト機でpH5の燐酸塩緩衝液
中で約８時間観察し、有効物質の解放を測定した。錠剤
はこの時点で部分的に緩慢に浸食することにより表面か
ら崩壊し、１時間当り有効物質投与量15〜20％の速度で
有効物質を連続的に放出した。

例 ５ ポリマー乾燥物質含有量15％の、例４のエマルジヨンポ
リマー（割合85:15）からなるラテツクス混合物400gを
強制ミキサー内で、ジプロフイリン400g及び燐酸水素カ
ルシウム129.8gからなる混合物（Emcompress）に装入し
た。湿つた物質をメツシユ幅1.5mmの篩に通して圧縮
し、生じた顆類を40℃で熱風乾燥棚内で一夜乾燥して残
湿分を２％以下にし、更にもう一度メツシユ幅1.5mmの
篩に通して篩に分けた。引続き滑石6.6g及びステアリン
酸マグネシウム3.6gを加えた後、常用の製造条件下に錠
剤にプレスした。プレス加工品の直径は12mmであり、破
壊強さ（Pharmatest PTB 301型）は150Nであり、全重
量は600mg（投与単位量当りジプロフイリン400mgに相
当）であつた。

USP-パドル装置でこれらの錠剤は緩慢に膨張し、４時間
以内に崩壊した。この時間中有効物質は１時間当り有効
物質投与量の25〜30％の速度で有効物質を放出した。

例 ６ 例１のエマルジヨンポリマー（割合9:1）からなるラテ
ツクス混合物（乾燥物質含有量30％）67gを、精製した
水190gと混合し、強制ミキサー中で微細なテオフイリン
粉末（粒径110μｍ以下）300gと混合し、例５に相応し
て後処理した。

乾燥した顆粒に巨大結晶セルロース（Avicel PH102）24
g、滑石4g及びステアリン酸マグネシウム2gを混入し
た。

この顆粒材を重量350mg、破壊強さ110〜150N及び直径10
mmの錠剤にプレスした。

方法２によるUSP-溶解試験装置（パドル装置）で、これ
らの錠剤は人工胃液中で２時間後、使用した投与量の約
30％を放出し、一方pH6.8の人工腸液（BP1980）に移し
た後では更に３時間後に全テオフイリン量の90％より多
くの量が溶解した。

例 ７ 等量のメタクリル酸及びアクリル酸エチルからなるエマ
ルジヨンポリマー並びにメタクリル酸メチルエステル１
重量部及びアクリル酸エチルエステル２重量部からなる
エマルジヨンポリマーの混合比60:40のラテツクス混合
物（30％乾燥物質）176.3gに、ポリエチレングリコール
6000の20％水溶液35g及び浄化水140gを均一に混合し、
これにトラニルシプロミンサルフエート3.2gを溶かし
た。

このバツチを0.1mm-篩を介して1085cm²の平坦な面に広
げ、室温で空気乾燥棚内で乾燥した。約500μｍの厚さ
のフイルムを生じ、これは1cm²当り有効物質3mgを含
む。

34℃でpH5.5の緩衝液（１当りNaH₂PO₄・H₂O 8.82g及
びNa₂HPO₄ 0.39g）を用いての放出実験で、有効物質は
このフイルムから次のように遅延して放出された： 12時間後:0.7mg/cm² 24時間後:1.0mg/cm² 40時間後:1.4mg/cm²。

この種の医薬調剤は特に皮膚への使用に適している。

例 ８ 溶接による有効物質粉末の封入 例３に記載した分散液混合物からフイルムを製造した。
このフイルムは400μｍの厚さを有し、これを幅160mmの
帯状体に切断した。このフイルムを深絞り機で次のよう
にして加工した：平坦な箔から約６バールの圧縮空気に
より80〜100℃の温度でだ円形の凹部を形成し、これに
例３に記載した乳糖‐メチレンブルー混合物約200mgを
充填した。この上に同じ形状の平坦な箔を載せ、充填さ
れた凹部を約100℃の温度で縁部を圧縮してこれと溶接
し、打ち抜いた。溶接したカプセルは、これを例３に記
載した方法によりテストした際次の解放特性を示した：
人工胃液中では２時間以上にわたつて液体の浸入は認め
られず、また最高10分後のカプセル内容物の放出並びに
最高40分後のカプセル壁の崩壊も認められなかつた。

例 ９ 錠剤の被覆 例１で製造したラツテクス混合物をそこに記載した滑石
‐懸濁液と混合した。直径12mm及び有効物質含有量各50
0mgのアセチルサリチル酸錠剤10gに糖衣処理缶内で回転
速度30回転／分で上記懸濁液を熱風（40〜50℃）を送り
ながら連続して噴霧した。その際直径1mm及び噴繰圧1.2
バールの圧縮空気噴霧ガンを使用した。噴霧時間は全体
で3.5時間であつた。錠剤を室温で空気中において一夜
乾燥させた。被覆層は５〜20μｍの厚さを有していた。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ａ）pH5〜８の水溶性、カルボキシル基含
   有ポリマー、及び Ｂ）水に不溶性でフイルム形成可能の高延性のポリマ
   ー、 の分散されたラテツクス粒子を含む薬剤用包被材の水性
   分散液において、ラテツクス粒子Ａ及びＢ全量の重量比
   が60:40以上及び95:5以下であることを特徴とする薬剤
   用包被材の水性分散液。
2. 【請求項２】ポリマーＡ及びＢがビニルモノマーのエマ
   ルジヨンポリマーである、特許請求の範囲第１項記載の
   水性分散液。
3. 【請求項３】カルボキシル基含有ポリマーがアクリル酸
   及び／又はメタクリル酸単位を10〜70重量％含有する、
   特許請求の範囲第２項記載の水性分散液。
4. 【請求項４】ポリマーＡ及びＢがアクリル酸及び／又は
   メタクリル酸のアルキルエステルの重合化された単位を
   含む、特許請求の範囲第２項又は第３項記載の水性分散
   液。
5. 【請求項５】フイルム形成可能なポリマーの急激な凍結
   温度が10〜60℃である、特許請求の範囲第１項から第４
   項までのいずれか１項に記載の水性分散液。
6. 【請求項６】ポリマーＡ及びＢの含有量が10〜40重量％
   である、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれ
   か１項に記載の水性分散液。