JPH0710833A - プロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式〔１〕で表されるプロスタグランジン
類縁体。 【化１】 下記式〔２〕で表されるプロスタグランジン類縁体の脂
肪乳剤。 【化２】 （式中、Ｒはアセチル基またはブチリル基を示す） 当該脂肪乳剤を含有してなる血小板凝集抑制剤、血流増
加剤および血圧降下剤。下記式〔３〕で表されプロスタ
グランジン類縁体の脂肪乳剤を含有してなる脂肪乳剤。 【化３】 【効果】 プロスタグランジン類縁体および脂肪乳剤
は、安定性（熱、保存等）に優れ、優れた血小板凝集抑
制剤、血流増加剤および血圧降下剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、安定性、且つ活性の持
続性に優れたプロスタグランジン類縁体、その脂肪乳剤
および当該脂肪乳剤の用途に関するものである。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】プロスタグ
ランジン（以下、ＰＧという）類は、多価不飽和酸由来
の生理活性物質である。１９６０年にＰＧＥ₁ 、ＰＧＥ
₂ 、ＰＧＥ₃ 、ＰＧＦ₁ α、ＰＧＦ ₂ αおよびＰＧＦ₃
αの６種の構造が決定されてから、ＰＧ類縁体の発見が
相次ぎ、またその生理作用も次々と明らかにされてき
た。

【０００３】ＰＧ類としては、例えばメチル９−アセト
キシ−１１α、１５Ｓ−ジヒドロキシプロスタ−８，１
３Ｅ−ジエン−１−オエート、メチル９，１１α，１５
Ｓ−トリアセトキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１
−オエート、メチル９，１５Ｒ−ジアセトキシ−１１α
−ヒドロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエ
ート、メチル９，１５Ｓ−ジアセトキシ−１１α−ヒド
ロキシプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オエートな
ど（特公昭６０−３３８２７号公報) を挙げることがで
きる。

【０００４】Sim, A.K., et al, Arzneim-Forsch/Drug
Res., 1206-1209, 1986 によれば、ＰＧ類は局所ホルモ
ンの典型的なものであり、必要に応じて局所で作られ、
当該局所で作用する局所ホルモンであることから、その
オータコイドとしての特性や化学的性質を考慮に入れた
薬剤放出系(drug delivery system)が必要であることが
提案されている。すなわち、従来のように全身へ投与す
るという方法では局所作用は弱く、全身性副作用が強く
あらわれてしまうことから、リピド・ミクロスフェア(l
ipid microsphere、以下、ＬＭという）をＰＧ類の薬剤
放出系における担体（carrier)として使用することが検
討されている。しかし、ここでは当該製剤をＬＭと称し
ているが、実際にはＰＧ類含有脂質の乳化粒子であると
考えられ、このＬＭ分散物は脂肪乳剤とも称されてい
る。

【０００５】また、ＰＧＥ₁ を直径０．２μｍ程度のＬ
Ｍに封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ （ターゲット療法剤で
ある）とすることにより、生体内でのＰＧＥ₁ の安定性
が増し、ＰＧＥ₁ をそのまま投与するよりも強い血管拡
張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが知られてい
る。

【０００６】さらに、脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ が生体内に投
与された場合には、ＰＧＥ₁ のかなりの量がＬＭから遊
離することが明らかとなり、その遊離量を抑えるための
検討が報告されている（五十嵐理慧その他、炎症、８，
〔３〕，２４３−２４６（１９８８））。なお、ＰＧＥ
₁ が脂肪乳剤から遊離した場合、容易に不活性化される
ので、当該遊離はＰＧＥ₁ の安定性に重要な影響を与え
るものである。

【０００７】しかして、この文献にはＰＧＥ₁ の各エス
テルのＬＭ製剤としての安定性を測定したことが報告さ
れている。すなわち、等張塩（BSA-saline) 中で当該脂
肪乳剤をインキュベートすることにより、ＬＭ製剤から
どの程度のＰＧＥ₁ エステルが遊離するかを検討してい
る。そして、この検討の結果から血中でのＬＭ製剤の安
定性を予測しようと試みている。

【０００８】一方、ＰＧＥ₁ の徐放性（持続性）を高め
るためのＬＭ製剤の製造に当たっては、ＰＧＥ₁ を含有
する脂質を水等の分散媒に微細に分散させる必要があ
る。その場合、ＰＧＥ₁ 、油脂等の脂質、およびその他
の材料を加熱溶解する処理、それを８０〜９０℃程度の
高温下に水中にホモジナイズする処理などの加熱処理を
必要とするが、このような加熱処理における高温下にお
いては、ＰＧＥ₁ は急速に分解する。また、従来のＰＧ
Ｅ₁ の脂肪乳剤は保存安定性が悪く、そのため商品流通
経路においても、ＰＧＥ₁ の分解が急速である。このよ
うにＰＧＥ₁ およびその脂肪乳剤は、非常に不安定であ
るという問題点がある。

【０００９】また、ＰＧ類は非常に優れた薬理作用を有
するものであるが、その薬剤自体、さらには製剤の安定
性に優れ、しかも優れた活性を発揮しえる（特に、局所
集中性に優れた）ＰＧ類を有効成分とする新たな医薬用
途の開発が待望されているのが実情である。

【００１０】本発明の目的は、安定なＰＧＥ₁ 類縁体、
特に高温下においてさえも安定性の良好なＰＧＥ₁ 類縁
体を提供することである。本発明の他の目的は安定なＰ
ＧＥ₁ 類縁体の脂肪乳剤、特に高温下においてさえも安
定性の良好なＰＧＥ₁ 類縁体の脂肪乳剤を提供すること
である。本発明のさらに他の目的は、保存安定性が向上
した脂肪乳剤を提供することである。本発明のさらに他
の目的は、持続性のＰＧ活性を有するＰＧＥ₁ 類縁体の
脂肪乳剤を提供することである。

【００１１】本発明のさらに他の目的は、ＰＧＥ₁ 類縁
体を含有してなる安定性且つ持続性を有し、薬理活性の
優れた血小板凝集抑制剤を提供することである。本発明
のさらに他の目的は、ＰＧＥ₁ 類縁体を含有してなる安
定性且つ持続性を有し、薬理活性の優れた血流増加剤を
提供することである。本発明のさらに他の目的は、ＰＧ
Ｅ₁ 類縁体を含有してなる安定性且つ持続性を有し、薬
理活性の優れた血圧降下剤を提供することである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の第一番目の発明
は、下記式〔１〕で表されるプロスタグランジン類縁体
に関する。

【００１３】

【化４】

【００１４】本発明の第二番目の発明は、式〔２〕で表
されるプロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤に関する。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、Ｒはアセチル基またはブチリル基
を示す）

【００１７】式〔１〕および式〔２〕で表されるＰＧ類
縁体は、その９位、１１位、１２位および１５位に不斉
炭素原子を有するための各種の立体異性体が存在する
が、本発明はそのいずれのＰＧ類縁体であっても、さら
にそれらの混合物であっても差し支えない。

【００１８】本発明の第三番目の発明は、上記第二番目
の発明に係わる脂肪乳剤を含有してなる血小板凝集抑制
剤に関する。

【００１９】本発明の第四番目の発明は、上記第二番目
の発明に係わる脂肪乳剤を含有してなる血流増加剤に関
する。

【００２０】本発明の第五番目の発明は、上記第二番目
の発明に係わる脂肪乳剤を含有してなる血圧降下剤に関
する。

【００２１】本発明の第六番目の発明は、式〔３〕で表
されるプロスタグランジン類縁体の脂肪乳剤を含有して
なる血圧降下剤に関する。

【００２２】

【化６】

【００２３】式〔１〕、〔２〕および〔３〕で表される
ＰＧ類縁体は、公知の方法で製造することができる。例
えば、置換された１−ヨードアルカンをアルキルリチウ
ムと反応させて置換された１−リチオアルケンとして
後、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体と反
応させ、オルガノリチオクプラートとする。次に、この
オルガノリチオクプラートを置換された２−シクロペン
テン−１−オンに、１，４共役付加させ、次いで反応混
合物にカルボン酸無水物、カルボン酸混成無水物あるい
はカルボン酸ハライドをクエンチングすることにより製
造される。この方法の詳細については、たとえば前記特
公昭６０−３３８２７号公報や文献Ｓｉｈ，ｅｔ ａ
ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，８５７，
８６５（１９７５），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
１１０，３５８８（１９８８）等に記載されている。

【００２４】本明細書の記載における脂肪乳剤とは、Ｐ
Ｇ類縁体を含有した脂質等の脂質乳化剤（水中油型乳
剤）をいう。

【００２５】本発明において、脂肪乳剤を製造するため
の脂質としてはグリセリドあるいはそれとリン脂質が好
ましい。グリセリドとしては特に大豆油が好ましい。脂
肪乳剤中のグリセリドの量は５〜５０％（Ｗ／Ｖ）が適
当であり、リン脂質を併用する場合にはグリセリド１０
０重量部に対しリン脂質１〜５０重量部、特に５〜３０
重量部の使用が好ましい。この他、必要に応じて更に乳
化補助剤（例えば、０．３％（ｗ／ｖ）までの量の炭素
数６〜２２、好ましくは１２〜２０の脂肪酸またはその
生理的に受け入れられる塩など）、安定化剤（例えば、
０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．１％（ｗ／ｖ）以
下のコレステロール類、または５％（ｗ／ｖ）、好まし
くは１％（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸な
ど）、高分子物質（例えば、ＰＧＥ₁ 類縁体１重量部に
対して０．１〜５重量部、好ましくは０．５〜１重量部
のアルブミン、デキストラン、ビニル重合体、非イオン
性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキシエチル澱粉な
ど）、等張化剤（例えば、グリセリン、ブドウ糖など）
などを添加することもできる。本発明に関して、ＰＧ類
縁体の脂肪乳剤中のＰＧ類縁体の含有量は、乳剤の形
態、用途等によって適宜変更できるが、一般的には当該
乳剤中に極微量、例えば１００〜０．２μｇ／ｍｌ、好
ましくは１０〜１μｇ／ｍｌ含有させることで充分であ
る。

【００２６】ここにおいて、グリセリドとして好ましく
用いられる大豆油は、高純度の精製大豆油であり、好ま
しくは精製大豆油をたとえば水蒸気留法により更に生成
して得た高純度の精製大豆油（純度：トリグリセリド、
ジグリセリドおよびモノグリセリドとして９９．９％以
上含有）である。

【００２７】リン脂質は卵黄レシチン、大豆レシチンな
どの精製リン脂質であり、常法の有機溶媒による分画法
によって調製することができる。すなわち、例えば粗卵
黄リン脂質を冷ｎ−ヘキサン−アセトンに溶解し、攪拌
下、徐々にアセトンを添加し、不溶物を濾別回収し、こ
の操作を更にもう１回繰り返した後溶媒を留去すること
によって精製リン脂質を得ることができる。これは主と
してホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミンからなり、これ以外のリン脂質としてホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴ
ミエリンなども含有する。

【００２８】乳化補助剤としての炭素数６〜２２の脂肪
酸は、医薬品に添加可能なものであれば使用できる。こ
の脂肪酸は直鎖状、分岐状のいずれでもよいが、直鎖状
のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン
酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが好まし
い。これらの塩は、生理的に受け入れられる塩であれば
よく、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム
塩など）、アルカリ土類金属（カルシウム塩など）など
が例示される。

【００２９】安定化剤としてのコレステロールやホスフ
ァチジン酸は医薬用として使用可能なものであればよ
い。高分子物質として用いられるアルブミン、ビニル重
合体、非イオン性界面活性剤としては次のものが好まし
い。すなわち、アルブミンとしては、抗原性の問題から
ヒト由来のものを用いる。ビニル重合体としてはポリビ
ニルピロリドンなどを挙げることができる。

【００３０】また、非イオン性界面活性剤としてはポリ
アルキレングリコール（例えば、平均分子量１０００〜
１００００、好ましくは４０００〜６０００のポリエチ
レングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体（例
えば、平均分子量１０００〜２０００、好ましくは６０
００〜１００００のポリオキシエチレン−ポリオキシプ
ロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレ
ン誘導体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−
（４０）−エーテル、同−（２０）−エーテル、同−
（１００）−エーテルなど）、ヒマシ油ポリオキシアル
キレン誘導体（例えば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−
（２０）−エーテル、同−（４０）−エーテル、同−
（１００）−エーテルなど）を用いることができる。

【００３１】本発明の脂肪乳剤は、例えば次の方法によ
って製造される。すなわち、所定量の大豆油、リン脂
質、ＰＧ類縁体およびその他前記の添加剤などを混合、
加熱して溶液となし、通常のホモジナイザー（例えば、
加圧噴射型ホモジナイザー、超音波ホモジナイザーな
ど）を用いて、約８０〜９０℃の温度下に均質化処理す
ることにより油中水型分散液を作り、次いでこれに必要
量の水を加え、再び前記ホモジナイザーで均質化を行っ
て水中油型乳剤に変換することにより本発明の脂肪乳剤
を製造することができる。製造上の都合によっては、脂
肪乳剤の生成後に安定化剤、等張剤などの添加剤を加え
てもよい。

【００３２】本発明のＰＧ類縁体、ひいてはその脂肪乳
剤、特に式〔２〕で表されるプロスタグランジン類縁
体、その脂肪乳剤は、血小板凝集抑制作用、血流増加作
用（特に末梢および脳について）、血圧降下作用等を有
し、血小板凝集抑制剤、血流増加剤、血圧降下剤などと
して有用である。より具体的には、慢性動脈閉塞症（バ
ージャー病、閉塞性動脈硬化症）、四肢、皮膚潰瘍、末
梢血行障害、振動病、動脈管依存性先天性心疾患等の治
療の他に、抗血小板凝集剤として特に血栓治療剤、脳梗
塞、心筋梗塞等の治療剤しても有用である。また、上記
の作用から血管拡張剤として、高血圧症、虚血性心疾患
（狭心症など）、脳および末梢の循環器障害（一過性脳
虚血発作など）の治療剤としても有用である。また、式
〔３〕で表されるプロスタグランジン類縁体は血圧降下
作用を血圧降下剤として有用である。

【００３３】本発明の脂肪乳剤は、勿論ＰＧの有する薬
理活性を有するものであり、経口または非経口で投与す
ることができる。その投与は、例えば静脈投与する場合
には、その投与はＰＧ類縁体として成人１日あたり１〜
１０００μｇ、０．０２〜２０００ｎｇ／ｋｇ／分の割
合で１日１回静脈内に持続注入することにより行われ
る。

【００３４】

【実施例】以下に本発明の脂肪乳化剤の実施例とＰＧ類
縁体合成例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。

【００３５】実施例１ブチル ９−ブチロキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキ
シプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成

【００３６】

【化７】

【００３７】（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン（４．９５
ｇ，１３．４４mmol) のエーテル（１００ml）溶液を−
７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ｆ＝１．５ヘキ
サン溶液１８．１ml、２７．１mmol）を滴下した。同温
度で２時間攪拌した後、トリブチルホスフィン−ヨウ化
銅（Ｉ）錯体（４．６３ｇ、１２．３１mmol）、トリブ
チルホスフィン（２．９２ml、１２．１６mmol）のエー
テル（４０ml）溶液を滴下した。−７８℃で５０分攪拌
後、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カ
ルボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ン（４．７５ml、１１．３mmol）のエーテル（１６０m
l）溶液を滴下した。−７８℃で２０分間、更に−２３
〜−１８℃で３５分間攪拌した後、無水酪酸（３．０m
l、３０mmol）を０℃で滴下し、０℃〜室温で１５時間
攪拌した。飽和硫酸アンモニウム水溶液（２００ml）を
加え、有機層と分離した後、水層をエーテル（１００m
l）で２回抽出し、合せた有機層を飽和食塩水（１２０m
l）で洗浄した。無水マグネシウムで乾燥後、濾過し、
溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
４：１）で精製し、付加体を得た。製造した付加体
（５．５０mg、８．２５mmol）をアセトニトリル（１０
０ml）に溶解し、０℃で４０％フッ化水素酸水溶液（１
０ml）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液を２
０％炭酸カリウム水溶液（１５０ml）と塩化メチレン
（１５０ml）の混液に注いだ。硫酸マグネシウムで乾燥
後濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲ
ルクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝２：
１) で精製し、標識化合物を収率７３．６％で得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ) : δ 0.86 (9
H, m), 1.2-2.42 (29H, m), 2.8-2.95(1H, m), 3.0-3.1
(1H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 5.4-5.7 (2H, m).

【００３９】上記により製造した標記ＰＧ類縁体５００
μｇに精製大豆油１０ｇおよび精製卵黄レシチン１．２
ｇを加え、９０℃でホモジナイザーを用い、９０℃で加
熱溶解させた。これに日本薬局方グリセリン２．５ｇお
よび注射用蒸留水９０mlを加え、９０μでホモジナイザ
ーを用い粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモ
ナイザーを用いて乳化させ最終濃度５μｇ／mlの脂肪乳
剤を調製した。

【００４０】実施例２ブチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキ
シプロスタ−８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成

【００４１】

【化８】

【００４２】（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−１−オクテン（４．９５
ｇ，１３．４４mmol) のエーテル（１００ml）溶液を−
７８℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ｆ＝１．５ヘキ
サン溶液１８．１ml、２７．１mmol）を滴下した。同温
度で２時間攪拌した後、トリブチルホスフィン−ヨウ化
銅（Ｉ）錯体（４．６３ｇ、１２．３１mmol）、トリブ
チルホスフィン（２．９２ml、１２．１６mmol）のエー
テル（４０ml）溶液を滴下した。−７８℃で５０分攪拌
後、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−カ
ルボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オ
ン（４．７５ml、１１．３mmol）のエーテル（１６０m
l）溶液を滴下した。−７８℃で２０分間、更に−２３
〜−１８℃で３５分間攪拌した後、無水酪酸（３．０m
l、３０mmol）を０℃で滴下し、０℃〜室温で１５時間
攪拌した。飽和硫酸アンモニウム水溶液（２００ml）を
加え、有機層と分離した後、水層をエーテル（１００m
l）で２回抽出し、合せた有機層を飽和食塩水（１２０m
l）で洗浄した。無水マグネシウムで乾燥後、濾過し、
溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜
４：１）で精製し、付加体を得た。製造した付加体
（５．５０mg、８．２５mmol）をアセトニトリル（１０
０ml）に溶解し、０℃で４０％フッ化水素酸水溶液（１
０ml）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液を２
０％炭酸カリウム水溶液（１５０ml）と塩化メチレン
（１５０ml）の混液に注いだ。硫酸マグネシウムで乾燥
後濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲ
ルクロマトグラフィー（塩化メチレン：アセトン＝２：
１) で精製し、表掲化合物を得た（３４０mg，収率５３
％）。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ) : δ0.85 (3H,
t, J=7Hz), 0.95 (3H, t, J=7Hz),1.2-2.9 (29H, m+s
( δ 2.15, 3H, s)), 3.0-3.05 (1H, m), 4.1 (2H, t,
J=7Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 5.45 (1H, dd, J=7Hz), 5.6
(1H, dd, J=7.1Hz)。

【００４４】上記により製造した標記ＰＧ類縁体５００
μｇに精製大豆油１０ｇおよび精製卵黄レシチン１．２
ｇを加え、９０℃でホモジナイザーを用い、９０℃で加
熱溶解させた。これに日本薬局方グリセリン２．５ｇ及
び注射用蒸留水９０mlを加え、９０μでホモジナイザー
を用い粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモナ
イザーを用いて乳化させ最終濃度５μｇ／mlの脂肪乳剤
を調製した。

【００４５】実施例３ブチル ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキ
シ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−８，１３Ｅ−ジ
エン−１−オアート（式〔３〕）の合成 （１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノネン（５．３
８g 、１３．５６mmol）のエーテル（１００ml) 溶液を
−78℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウム（ｆ＝１．５ヘキ
サン溶液１８．１ml、２７．１mmol）を滴下した。同温
度で２時間攪拌した後、トリブチルホスフィン−ヨウ化
銅（Ｉ）錯体（４．６３ｇ、１２．３１mmol）、トリブ
チルホスフィン（２．９２ml、１２．１６mmol）のエー
テル（４０ml）溶液を滴下した。−７８℃で５０分攪拌
後、4R−ｔ−ブチルジチメルシロキシ−２−（６−カル
ボブトキシヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン
（４．７５ml、１１．３mmol）のエーテル（１６０ml）
溶液を滴下した。−７８℃で２０分間、更に−２３〜−
１８℃で３５分間攪拌した後、無水酢酸（３．０ml、３
０mmol）を０℃で滴下し、０℃〜室温で１５時間攪拌し
た。飽和硫酸アンモニウム水溶液（２００ml）を加え、
有機層と分離した後、水層をエーテル（１００ml）で２
回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１２０ml）で
洗浄した。無水マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を
減圧留去した。残渣を０℃でシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：１〜４：１）で精製
し、付加体を得た。製造した付加体（５．５０mg、８．
２５mmol）をアセトニトリル（１００ml）に溶解し、０
℃で４０％フッ化水素酸水溶液（１０ml）を加え、同温
度で３０分間攪拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水
溶液（１５０ml）と塩化メチレン（１５０ml）の混液に
注いだ。硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、溶媒を減圧
留去した。残渣を０℃でシリカゲルクロマトグラフィー
（塩化メチレン：アセトン＝２：１）で精製し、表掲化
合物を得た（３．２７g 、収率８３％）。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１₃ ）：δ0.8 -1.0
(9H, m), 1.2-2.9(30H, m+s(δ2.15，3H)), 3.1(1H,
m), 4.05(2H, t, J=7Hz), 4.1-4.2(2H, m), 5.48(1H, d
d, J=7.1Hz), 5.6(1H,dd,J=7Hz)。 上記により製造した式〔３〕で示されるＰＧ類縁体５０
０μｇに精製大豆油１０ｇに精製卵黄レシチン１．２ｇ
を加え、９０℃でホモジナイザーを用い、９０℃で加熱
溶解させた。これに日本薬局方グリセリン２．５ｇ及び
注射用蒸留水９０mlを加え、９０μでホモジナイザーを
用い粗乳化した。これをマントン−ガウリン型ホモナイ
ザーを用いて乳化させ最終濃度５μｇ／mlの脂肪乳剤を
調製した。

【００４７】

【発明の作用・効果】

試験例１ 上記各実施例により製造した各ＰＧ類縁体脂肪乳剤と上
記と同様にして製造したＰＧＥ₁ 脂肪乳剤の安定性を比
較し、その結果を表１に示した。その試験方法は次の通
りである。なお、安定性試験における残存率の測定は、
高速液体クロマトグラフィーによる分離定量法を用い、
試験開始時の量に対する測定量を残存率とした。

【００４８】（安定性試験方法）各実施例で製造した脂
肪乳剤を、８０℃の温度下に１６時間保存し、１６時間
後の残存率（％）を測定した。なお、比較のためにＰＧ
Ｅ₁ について同様の処理を行って脂肪乳剤を調製し、同
様に試験した。その結果は表１に示した通りである。

【００４９】

【表１】

【００５０】上記結果からも明らかなように、本発明の
ＰＧ類縁体の脂肪乳剤ひいては当該ＰＧ類縁体は、ＰＧ
Ｅ₁ 脂肪乳剤に比較して優れた安定化効果を有する。

【００５１】試験例２ 血小板凝集抑制効果を次のようにして測定し、その結果
を表２に合わせて記載した。その試験方法は次の通りで
ある。

【００５２】クエン酸ナトリウム（３．８％）を用いて
採血（血液９容量部、クエン酸ナトリウム１容量部）し
たヒト末梢血を１０００rpm １０分遠心し、プレートレ
ットリッチ プラズマ（platelet rich plasma) を分取
し、残りを３０００rpm ２０分間遠心し、プレートプア
ープラズマ（plate poor plasma)を採取した。プレート
レットリッチプラズマ２２５μｌに実施例にて製造した
各検体５０μｌを入れ、１分後２０μＭ ＡＤＰ溶液２
５μｌで血小板凝集を惹起させ、検体の代わりに生理食
塩水を入れたときの凝集率を１００％とし、凝集抑制率
（％）を算定した。その結果は表２に示した通りであ
る。

【００５３】

【表２】

【００５４】本発明のＰＧ類縁体の脂肪乳剤ひいては当
該ＰＧ類縁体は、いずれも優れた血小板凝集抑制を示し
た。

【００５５】試験例３（血流増加作用、血圧降下作用） 試験方法 １）糖尿病ラットの作成 糖尿病ラットは、ストレプトゾトシン（以下ＳＴＺ、ク
エン酸バッファー（ｐＨ４．５に溶解）を６０mg／３ml
／kg １回静脈内に投与して作成した。

【００５６】２）頸動脈血圧および足部皮膚血流の測定
法 動物をウレタン１．２ｇ／kg i.p. 麻酔し背位に固定し
た。頸部を切開して総頸動脈内にポリエチレンカテーテ
ルを挿入し、圧トランスデューサーを介して血圧をモニ
ターした。さらに右後肢足趾皮下に皮膚用プローブを装
着し、アドバンス社製のADVANCE LASER FLOWMETER (MOD
EL : ALF2100) を用いて皮膚血流量を測定した。血流量
の安定した状態で尾静脈から被検薬剤を投与し、血流量
および血圧の変化を観察した。血流については、強さ
（投与前値に対する最大増加率）および持続時間（１０
％以上増加している時間）を求めた。また、血圧につい
ては平均血圧の最大降圧率を求めた。

【００５７】３）被検薬剤の調製法および投与方法 被検薬剤は用時Vehicle で希釈した。なお、薬剤の投与
液量は０．５ml／１kgとし、尾静脈内よりポウラス投与
した。なお、例数は全て５匹とした。

【００５８】

【表３】

【００５９】本発明の脂肪乳剤は、血流増加作用を示
し、しかもその作用は持続することが判明した。

【００６０】

【表４】

【００６１】本発明の脂肪乳剤はともに、血圧降下作用
を有することが判明した。

【００６２】試験例４（脳血流増加作用） 成犬（体重９〜１６kg、１群４匹）に各種試験薬剤を投
与量０．３μｇ／kg体重で静脈内投与した後に経時的に
脳血流量を測定し、血流量増加率を算出した。脳血流量
は左椎骨動脈に電磁流量計プローブを装着して測定し、
ポリグラフ上に連続記録した。例数は各群とも全て４匹
とした。結果を表５に示す。

【００６３】

【表５】

【００６４】本発明の脂肪乳剤はともに、脳血流増加作
用を有することが判明した。

【００６５】試験例５（血圧降下作用） 試験動物として体重７〜１２kgのイヌを用いた。１群３
匹とした。動物をペントバルビタールナトリウムの静脈
内投与により麻酔し背位に固定した。収縮期および拡張
期動脈圧は右大腿動脈に挿入したポリエチレンカテーテ
ルより圧トランスデューサー（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ−５
０；Ｇｏｕｌｄ社）を介入して測定し、ポリグラフ上に
連続記録した。実施例３で調製した脂肪乳剤を右皮静脈
内に点滴ポンプを用いて持続投与した。投与速度は０．
１ml／kg体重／分、点滴時間は３０分とした。そして、
血圧降下の程度を調べた。結果を表６に示した。

【００６６】

【表６】

【００６７】実施例３の脂肪乳剤は、血圧降下作用を有
することが判明した。

【００６８】試験例６（毒性） 本発明の脂肪乳剤をマウス（体重２０〜２５ｇ）尾静脈
より投与したところ、実施例１、２および３の脂肪乳剤
とも各々投与量（ＰＧ類縁体として）１０mg／kg体重で
死亡する例は観察されなかった。

【００６９】本発明のＰＧ類縁体の脂肪乳剤は、上記効
果のほか、徐放性、病巣選択性、速効性、副作用発生の
減少などの効果が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 000137764 株式会社ミドリ十字 大阪府大阪市中央区今橋１丁目３番３号 (72)発明者 水島 裕 東京都世田谷区梅丘１丁目１番11号 (72)発明者 五十嵐 理慧 神奈川県川崎市多摩区南生田３丁目３番12 号 (72)発明者 猪股 俊秀 東京都中央区日本橋本町二丁目１番５号 生化学工業株式会社内 (72)発明者 安田 新 神奈川県横浜市神奈川区神大寺三丁目18番 18号 (72)発明者 荒木 榑陽 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 今川 昂 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 内田 武 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字内中央研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式〔１〕で表されるプロスタグラン
   ジン類縁体。 【化１】
2. 【請求項２】 下記式〔２〕で表されるプロスタグラン
   ジン類縁体の脂肪乳剤。 【化２】 （式中、Ｒはアセチル基またはブチリル基を示す）
3. 【請求項３】 請求項２に記載の脂肪乳剤を含有してな
   ることを特徴とする血小板凝集抑制剤。
4. 【請求項４】 請求項２に記載の脂肪乳剤を含有してな
   ることを特徴とする血流増加剤。
5. 【請求項５】 請求項２に記載の脂肪乳剤を含有してな
   ることを特徴とする血圧降下剤。
6. 【請求項６】 下記式〔３〕で表されるプロスタグラン
   ジン類緑体（ブチル−９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ
   −ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスタ−
   ８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートのこと）の脂肪乳剤
   を含有してなることを特徴とする血圧降下剤。 【化３】